Абдулмуслимович изменения микроэлементов плазмы крови при ишемическом полушарном инсульте 14. 00. 13 нервные болезни

УЛЛУБИЕВ Магомеднаби

Абдулмуслимович
ИЗМЕНЕНИЯ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ ПЛАЗМЫ КРОВИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ПОЛУШАРНОМ ИНСУЛЬТЕ
14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2007

Гусев Евгений Иванович

доктор медицинских наук, профессор Алексей Алексеевич Савин

Московский медико-стоматологический университет
доктор медицинских наук, профессор Ольга Ивановна Маслова

Научный центр здоровья детей

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится «10» марта 2008г. в 14:00 час на заседании

диссертационного совета Д 208.072.01 при Российском государственном университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «24» января 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Джанашия Платон

доктор медицинских наук, профессор Харитонович

Согласно международным эпидемиологическим исследованиям, в мире от инсульта ежегодно умирает 4,7 млн. человек. В большинстве стран инсульт занимает 2-3е место в структуре общей смертности населения, в России второе, уступая лишь кардиоваскулярной патологии. На 1999 г. ранняя тридцатидневная смертность от инсульта составила 35%, в течение года умирает примерно 50% больных, т. е каждый второй заболевший. (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001)

Инсульт является основной причиной инвалидизации населения. Примерно 55% доживших до конца 3- го года после перенесенного инсульта в той или иной мере неудовлетворенны качеством своей жизни (Asplund K., 1998). По данным ВОЗ, средняя стоимость прямых и непрямы расходов на одного больного с инсультом составляет 55 000 – 73 000 $ в год, т.е. общие затраты нашего государства, связанные с проблемой инсульта, должны составлять от 16,5 до 22 млрд. $ в год (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Среди всех видов инсульта преобладает ишемическое поражение мозга. По данным международных мультицентровых исследований, соотношение ишемических и геморрагических инсультов составляет в среднем 5,0 – 5,5: 1, т.е. 80% к 20 %.

При развитии ишемического инсульта, грубое расстройство кровотока часто носит кратковременный характер, в то время как формирование патологического дефекта мозгового вещества растягивается на продолжительный период. При этом значительно варьирует величина повреждений при сходных клинических ситуациях (Гусев Е.И., 1998; Лобжанидзе П.В., 1993; Mchedlishvili G., 1986; Zanette E., 1995; Barder PA., 1998). Ввиду вышеизложенного, крайне актуальной остается проблема определения патогенетических процессов, объясняющих формирование диффузных морфологических изменений мозгового вещества при инсульте (Медведев А.В., 1993).

Начало XXI века ознаменовано не только накоплением фундаментальных знаний в области нейроиммунологии и нейрофизиологии, но и началом применения этих знаний на практике согласно концепции метаболической защиты мозга. Концепция метаболической защиты мозга была сформулирована в 1992г академиком Е.И. Гусевым. Фундаментальные науки (биохимия, фармакология, физиология, генетика и т.д.) в начале XX века дали начало нейрохимии, нейрофармакологии, нейрофизиологии, нейрогенетике.

В последние годы разрабатывается проблема определения роли и значения отдельных химических элементов, присутствующих в тканях и биологических жидкостях человека, как в норме, так и при различных патологических состояниях, в частности, при заболеваниях и поражениях нервной системы. По количественному содержанию в тканях и органах принято, с точки зрения биохимии, различать химические элементы на «макро» и «микро». И если роль и значение макроэлементов во многом известно и изучено, то микроэлементы являют вышеуказанному прямую противоположность.

Значение микроэлементов для нервной системы чрезвычайно многообразно. Отклонения в содержании макро – и микроэлементов, дисбаланс металлолигандного гомеостаза, вызванные как пищевыми и экологическими факторами, так и соматическими заболеваниями, изменяют состояние нервной системы и формируют неблагоприятный фон как для развития болезней и поражений нервной системы, так и для процесса восстановления. Вышеуказанные изменения могут существенно влиять на наше понимание патологических процессов в центральной нервной системе. Экспериментальные исследования В.С. Райцеса (1981), клинические работы M. Anthony (1995), и R.A. Goyer (1995), показали, что при изменениях баланса макро – и микроэлементов назначения (дополнительные курсы витаминов, лекарств) могут быть недостаточно эффективными, т.к. деформированный минеральный обмен не только вносит свой вклад в патогенез нервных заболеваний, но и изменяет фармакокинетический и фармакодинамический ответ на воздействие вазоактивных препаратов, ноотропов, нейропротекторов, витаминов и других лекарственных средств. Макро – и микроэлементы – неотъемлемые и биологически активные ингредиенты нервной ткани играют ключевую роль в сложных биохимических процессах, являющихся химической основой деятельности ЦНС (Кудрин А.В., Громова О.А., 2006).

Все живые организмы на 99% состоят из 12 наиболее распространенных элементов, расположенных в начале периодической системы Д.И. Менделеева. Это «структурные» элементы, присутствие которых в живой материи связано в первую очередь с их значительным содержанием в биосфере. Во всех организмах находится небольшое количество (менее 0,3%) более тяжелых элементов, которые условно подразделяются на микро – и ультромикроэлементы: 81 химический элемент обнаружен в организме человека. При этом 15 из них (железо, йод, медь, цинк, кобальт, хром, молибден, никель, ванадий, селен, марганец, мышьяк, фтор, кремний, литий) признаны ВОЗ эссенциальными, т.е. жизненно необходимыми. Четыре других (кадмий, свинец, олово, рубидий) являются «серьёзными кандидатами на эссенциальность» (Agget, 1985; Frieden, 1984; Mertz, 1982). Распределения МЭ в органах и жидкостях человека неравномерно. Сурьма, барий, бериллий, висмут, таллий, имеющие репутацию токсических, содержатся в органах и тканях организма в малых количествах. Ряд МЭ по неизвестной пока причине присутствует в отдельных органах в относительно больших количествах. В частности, необъяснимо высоко содержание золота в головном мозге и в почках (2,54 мкмоль/ кг сухой массы). Содержание таллия, обладающего токсическим свойством, во всех органах находиться почти на одном уровне (1,96 мкмоль/кг), а в головном мозге достигает 2,44 мкмоль/кг.

Работ посвященных изучению спектра микроэлементов при ишемическом инсульте в доступной нам литературе не обнаружено.

1. 
   Изучить спектр микроэлементов плазмы крови больных острым нарушением мозгового кровообращения в каротидной системе в динамике.
   

2. 
   У больных с благоприятным течением инсульта и хорошим восстановлением нарушенных функций, а также в группе больных с плохой реституцией изучить содержание микроэлементов и их прогностическое значение.
   
3. 
   У больных с неблагоприятным течением инсульта и летальным исходом заболевания оценить роль эссенциальных и токсических микроэлементов.
   
4. 
   Определить возрастные особенности спектра микроэлементов плазмы крови у больных с инсультом.
   

• 
  У больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу впервые получены данные о микроэлементном спектре плазмы.
  
• 
  Описан микроэлементный состав плазмы крови больных с дисциркуляторной энцефалопатии I стадии.
  
• 
  Впервые показано существование различных вариантов возрастного изменения концентраций микроэлементов плазмы крови больных с ишемическим полушарным инсультом.
  
• 
  Представлены данные о концентрации большинства эссенциальных, условно-эссенциальных, токсических и условно-токсических микроэлементов, а также микроэлементов с неопределенной метаболической функцией в плазме крови у больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу.
  
• 
  Впервые продемонстрировано неблагоприятное значение низкой концентрации золота в прогнозе развития летального исхода острого полушарного инсульта.
  
• 
  Подтверждено ключевое значение микроэлементов в прогнозе ишемического полушарного инсульта и связи кинетики их изменений с вероятностью формирования грубого неврологического дефицита.
  

Показано достоверное изменение микроэлементов плазмы крови при ишемическом полушарном инсульте в динамике. В острейшем периоде инсульта определены благоприятные и неблагоприятные для прогноза и восстановления паттерны микроэлементов.

1. 
   В остром периоде ишемического полушарного инсульта микроэлементный состав плазмы крови больных отличается от значений у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией (контрольной группы).
   
2. 
   Течение ишемического инсульта сопровождается изменением концентрации таких эссенциальных МЭ, как хром, медь, цинк, литий, селен, кобальт, марганец. Условно-эссенциальных МЭ - олова, мышьяка, никеля, кремния, бора. Токсических МЭ – алюминия, свинца, талия, бария, ниобия. Потенциально-токсических МЭ – титана, серебра, брома, золота..
   
3. 
   Увеличение эссенциальных МЭ хрома, меди, цинка, лития, условно – эссенциальных МЭ - мышьяка, никеля, кремния, бора, олова, токсических МЭ – алюминия, талия, свинца, бария, условно-токсических МЭ – титана, серебра и снижение эссенциальных МЭ – кобальта, селена, марганца, условно токсических – брома, золота, токсического – ниобия в динамике характеризует высокую вероятность формирования грубых нарушений двигательных функций.
   

4. 
   В острейшем периоде инсульта прогностически неблагоприятно падение и низкое содержание золота в плазме крови.
   

5. 
   Выявлены изменения концентраций микроэлементов у больных с инсультом в зависимости от возраста. При увеличении его от 60 до 75лет и от 75 до 90 отмечено достоверное снижение содержания бора, алюминия, кальция, хрома, марганца, железа, кобальта, меди, галлия, стронция, радия, серебра, цезия, бария, лантана, иридия, платины, палладия, свинца, йода, празеодима, гольмия, эрбия, тулия, вольфрама и параллельное увеличение лития, кремния, мышьяка, брома, золота, селена, ниобия, калия, магния.
   

Была создана унифицированная карта больного ишемическим инсультом, которая включала в себя паспортные данные, состояние больного до развития настоящего заболевания, анамнестические сведения, факторы риска сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, злоупотребление алкоголем, заболевания сердца, туберкулез, злокачественные новообразования).

Всем больным было проведено неврологическое обследование по общепринятой схеме. Оценивались чувствительные и двигательные нарушения, высшие психические функции, общемозговые и менингеальные симптомы и др.

В общей группе больных, включенных в исследование, были выделены пациенты с благоприятным и неблагоприятным исходом заболевания. В группу с благоприятным исходом были включены выжившие больные (90 человек). Группу с неблагоприятным исходом инсульта составили умершие больные (12 человек). В группе с благоприятным исходом инсульта ишемические очаги в правом полушарии отмечались у 44,4% больных, а в левом 55,6%. При неблагоприятном, летальном исходе поражение левого полушария отмечались в 83,3%, а правого в 16,7%. случаев. Пациенты с ишемией обоих полушарий, с геморрагическим инфарктом мозга, сочетанным инсультом в исследование не включались. У больных с летальным исходом достоверно чаще, отмечены нарушения сознания (p<0,05), оглушение - 4 человек, сопор - 6 человек, кома - 2 человек. Из других общемозговых симптомов достоверно чаще в группе умерших больных встречалась рвота (p<0,01). В этой же группе достоверно чаще (p<0,05) встречались оболочечные симптомы в виде сочетания скулового симптома Бехтерева, симптома Кернига и ригидности затылочных мышц. Другие общемозговые и оболочечные симптомы у больных с летальным и благоприятным исходом инсульта встречались одинаково часто. Из вторичных стволовых симптомов в группе умерших больных существенно чаще отмечался парез взора (p<0,001). Частота иных очаговых, а также общемозговых и менингеальных симптомов в группах больных инсультом не различалась.

Проведение данной работы стало возможным после внедрения в практику научных исследований определения спектра МЭ методом атомно-абсорционной спектрофотометрии. Эта методика, по сравнению с ранее существовавшими (до 2000г.), повысила чувствительность и точность анализа спектра МЭ на порядок. Не менее важным, является обязательное употребление специализированного набора для забора и анализа крови (иголки, шприцы, наконечники пипеток, пробирки для хранения плазмы), что позволило избежать контаминации образцов.

В исследование включались пациенты, проживавшие в Москве или Московской области не менее 10 лет без выездов за пределы указанных районов на срок более 6 месяцев за последние 10 лет, а также пациенты без производственных и бытовых интоксикаций, наследственных, онкологических и инфекционных заболеваний, больные с туберкулёзом.

В группу умерших пациентов включали скончавшихся в 1-3 сутки. Умершие в более поздние сроки в исследование не включались из-за наличия сопутствующих воспалительных заболеваний, что сделало бы трактовку результатов наших исследований затруднительной.
Анализ полученных показателей проводился на IBM-совместимом компьютере с помощью пакета программы «STATISTICA» 5.0 и «SPSS» 12.0 с обработкой материала по группам с помощью методов вариационной статистики, включающих вычисление медианы (25;75 процентилей) для переменных с интервальной шкалой измерения. Дискретные переменные представлялись в виде частот (процентов). Анализ статистически значимых зависимостей проводили с помощью непараметрического U-критерия по Mann-Whitney (для интервальных переменных), критерия χ2 и точного критерия Фишера (для дискретных переменных). Визуальное представление зависимости переменных с интервальной шкалой измерений проводилось с использованием программной опции Scatterplot и построением регрессионной кривой со сглаживанием. Статистически значимыми являлись результаты с величиной ошибки p<0,05, при уровне ошибки p<0,10 говорили о тенденциях проявления различий.

Результаты исследования.

Общая характеристика больных с острым ишемическим полушарным инсультом представлена в таблице 1.

Клиническая характеристика больных с ишемическим полушарным инсультом

НД - недостоверно

Микроэлементный состав плазмы крови у исследованных больных в 1-3 сутки заболевания.

Распределение МЭ с учетом существующей классификации их биологической значимости показало, что из эссенциальных МЭ в группе умерших больных были увеличены уровни железа, лития, хрома и йода (табл. 3). Из условно-эссенциальных МЭ были увеличены никель, мышьяк, кремний, бор. Среди токсических и потенциально-токсических МЭ увеличение концентрации наблюдалось у бария, титана серебра, теллура и палладия. В этой же группе МЭ отмечалось достоверное снижение золота. Среди МЭ с неопределенной биологической ролью увеличение концентрации, связанное с летальным развитием инсульта, было отмечено у гольмия, галлия, ниобия, рубидия, стронция. Концентрации макроэлементов (калия, кальция, магния) у умерших больных не изменялись.

Анализ концентрации МЭ плазмы крови в различные сроки инсульта показал, что их изменение у больных с хорошим восстановлением неврологического дефекта и плохой реституцией существенно различался. Необходимо отметить, что однонаправленные изменения концентрации МЭ в группах сравнения могли различаться по их интенсивности (рис. 1).

.

Рисунок 1. Изменение концентрации серебра в плазме крови больных с хорошим восстановлением неврологического дефицита и больных с плохой реституцией

В большинстве случаев величина указанных изменений со временем была максимальна в группе больных с грубым неврологическим дефицитом.

На рисунке №2 изображена кинетика изменений микроэлементов в группе больных с грубым неврологическим дефектом при выписке.


Уровень МЭ в острую фазу инсульта в значительной мере определялся возрастом больного. Было показано, что концентрация большинства МЭ с возрастом заметно снижалось. Для большинства МЭ указанное снижение носило экспоненциальный характер (рис. 2, слева). В тоже время для цинка было характерно снижение концентрации только у больных старческого возраста (старше 75 лет) (рис. 2, справа).

Рисунок 2. Спектр переменных, характеризующихся возрастным снижением концентрации у больных с инсультом

Вместе с тем, удалось показать, что для части МЭ было характерно увеличение их концентрации с возрастом. Причем наиболее заметное увеличение так же было отмечено в самых старших возрастных группах (рис 3, слева). Для четырех МЭ (титан, никель, рубидий, сурьма) изменение концентрации носило U-образный характер с максимальным уровнем МЭ в возрасте до 60 и старше 85 лет.

Распределение МЭ с учетом классификации их биологической значимости показало, что возрастное снижение концентрации МЭ не зависело от их принадлежности к какой либо из групп (табл. 6). Как было показано выше, уровень большинства МЭ с возрастом заметно снижался.
Рисунок 3. Спектр переменных характеризующихся возрастным увеличением и U-образным изменением концентрации у больных с инсультом


Обсуждение полученных результатов.

Увеличение практически всех МЭ в плазме крови умерших пациентов, мы связываем с наличием у больных не только имеющихся ишемических очагов, но и с нарушением проницаемости ГЭБ при отеке и набухании головного мозга. В группе больных с летальным исходом было отмечено резкое снижение содержания золота в первые сутки заболевания. Содержание золота у выживших больных, в первые сутки заболевания, было ниже, чем в контрольной группе, но достоверно выше, чем у умерших. В динамике в группе выживших пациентов содержание золота продолжало снижаться.

В группе выживших пациентов изменения МЭ было различным. У пациентов с хорошим восстановлением и минимальным неврологическим дефектом при выписке на протяжении заболевания увеличивались содержания таких эссенциальных МЭ как цинк, селен, кобальт и литий. Содержание меди и марганца было низким. Это позволяет говорить о компенсаторной роли подъема концентраций основного пула микроэлементов. У этих же больных отмечались повышения содержания токсических микроэлементов - свинца, бария и серебра концентрации же брома и золота снижались.

В группе с плохой реституцией увеличение эссенциальных и токсических МЭ было более значимым и разнонаправленным. Из эссенциальных, наряду с увеличением хрома, меди, цинка и лития уменьшалось содержание селена, кобальта и марганца. В этой группе, так же как и в группе с хорошим восстановлением, увеличивалось содержание свинца, серебра и бария. Кроме того, зарегистрирован подъем концентраций других токсических МЭ – алюминия, теллура и титана. Уменьшение содержания брома и золота было более выраженным.

Выявленные разнонаправленные изменения эссенциальных микроэлементов в группах выживших больных могут служить прогностическим фактором: нарастание концентраций селена и кобальта в динамике свидетельствует о благоприятном течении инсульта и прямо коррелирует с хорошим восстановлением неврологического дефекта (регресс гемипареза и т.д.). Уменьшение в динамике концентраций селена и кобальта у выживших пациентов прямо связано с сохранением существенного неврологического дефекта; об этом же свидетельствует увеличение концентраций алюминия, теллура и титана.

Еще одним фрагментом проведенного исследования явился анализ уровня МЭ у больных разных возрастных групп. Результаты исследования ясно свидетельствуют о том, что уровень концентрации МЭ у больных с ишемическим инсультом разных возрастных групп заметно отличаются. Причем выявлено три варианта указанных различий. В числе первых необходимо упомянуть о МЭ, чья концентрация с возрастом заметно падает. Это наиболее значительная группа, представленная бором, алюминием, кальцием, хромом, марганцем, железом, кобальтом, медью, серебром, платиной, свинцом, палладием, йодом и рядом других МЭ, в том числе и редкоземельных металлов. Снижение концентрации указанных МЭ носило экспоненциальный характер. Снижение концентрации было характерно и для цинка. Но характер изменений данного МЭ несколько отличался, в виде максимального снижения у лиц старше 80 лет. В то же время, напрямую соотносить возрастное снижение МЭ, выявленное в нашем исследовании, с процессами старения не совсем верно. Учитывая специфику анализируемого состояния, а также возрастзависмый характер увеличения частоты неблагоприятных последствий инсульта можно предположить, что низкие концентрации отдельных МЭ могут являться как прогностическим признаком летального развития заболевания, так и предиктором развития грубых неврологических изменений.

1. 
   У всех больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу в каротидной системе в динамике выявлены достоверные изменения части спектра микроэлементов.
   
2. 
   В группе выживших пациентов к исходу наблюдения вне зависимости от выраженности неврологического дефекта отмечено увеличение содержания лития, свинца, бария и серебра.
   
3. 
   При благоприятном течении инсульта хорошее восстановление неврологического дефекта прямо коррелировало с повышением содержания селена, кобальта и цинка.
   
4. 
   Плохое восстановление неврологического дефекта у выживших пациентов сопровождалось повышением концентраций меди, олова, мышьяка, алюминия, бора и кремния в плазме крови.
   
5. 
   В группе больных с летальным исходом сочетание резкого повышения пула микроэлементов с низким содержанием золота может служить неблагоприятным прогностическим признаком.
   
6. 
   У больных с инсультом в зависимости от возраста выявлено три варианта изменения концентрации микроэлементов: общее снижение, повышение и U-образное изменение.
   
7. 
   Выявлена прямая зависимость степени неврологического дефекта и высокого содержания токсических МЭ алюминия и талия, условно-токсического титана.
   
8. 
   В группе больных с плохой реституцией низкое содержание селена, цинка, кобальта и магния в острейшем периоде инсульта делает обоснованным изучение их применения с лечебной целью.
   

Прогностически неблагоприятным и свидетельствующим о тяжести состояния являются низкие значения содержания золота в острейшем периоде инсульта

Низкие концентрации эссенциальных микроэлементов - в плазме крови больных в остром периоде полушарного ишемического инсульта делают обоснованным их применение с лечебной целью.

У больных с плохой реституцией высокие концентрации токсических и условно токсических микроэлементов делаю целесообразным их снижение с помощью медикаментозных и немедикаментозных методов. Применение микроэлементов – антагонистов и санаторно-курортное лечение.

1. Уллубиев М.А. Маликова А.Г., Никонов А.А.

Изменения микроэлементов при ишемическом инсульте.

// Журнал неврологии и психиатрии, 20, 2007, приложение к журналу «инсульт», с. 37-42

2. Уллубиев М.А., Гусев Е.И., Никонов А.А., Самохвалов Р.И., Жезлов М.А., Лапик Н.В.

Изменения концентрации меди, цинка и селена сыворотки крови в зависимости от возраста. // межвузовская научно-практическая конференция «здоровье и долголетие», Москва, 2006, с 88-89

3.Уллубиев М.А., Никонов А.А., Лапик Н.В., Маликова А.Г.

Изменения спектра микроэлементов при геморрагическом инсульте.

// Журнал неврологии и психиатрии, 22, 2008, приложение к журналу «инсульт», с 43-48

4.Уллубиев М.А., Г. Шазо, Гоголева И.В., Громова О.А., Никонов А.А.

Литий: возможности лечения ишемических и нейродегенеративных заболеваний мозга. //Журнал неврологии и психиатрии, №5, том 108, Москва 2008, с. 39-50

5.Уллубиев М.А., Эфендиева А.М., Никонов А.А., Мугутдинов Т.М., Тотушев М.У.