«Клинико-патогенетическое обоснование микробиоценоз сберегающей терапии острых кишечных инфекций у детей» 14. 00. 09 педиатрия

Апробация диссертации.

Материалы работы были доложены:

• на научно-практической конференции кафедры детских инфекций с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ Росздрава 21 марта 2006 года;

• на IV Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» 14-16 декабря 2005 года г. Москва;

• на Всероссийской научно-практической конференции «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» 10-12 октября 2006 года г. Санкт-Петербург;

• научно-практической конференции ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского «Дисбактериоз и кишечные инфекции у детей» 26 мая 2006 года г.Москва;

• 
  объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедр: инфекционных болезней у детей, дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ, инфекционных болезней у детей Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 10 мая 2007 года.
  

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения и указателя литературы, включающего 158 отечественных и 35 иностранных источников. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 6 выписок из истории болезни, 31 таблицу, 22 рисунка.

Работа проводилась в период с января 2003 по июнь 2006 года на базе клиники кафедры инфекционных болезней у детей (зав. кафедрой – академик РАМН, профессор Учайкин В.Ф.) III инфекционном отделении ДГКБ № 9 имени Г.Н. Сперанского г. Москвы (главный врач – засл. врач России, к.м.н. Продеус П.П.).

Для решения поставленных задач было обследовано 210 детей в возрасте от 3 мес. до 14 лет с легкими – 40 (19%) и среднетяжелыми – 170 (81%) формами ОКИ инвазивного – 88 (41,9%) и смешанного инвазивно-осмотического – 122 (58,1%) типа диареи. По топике поражения ЖКТ кишечные инфекции у 21 (10%) больного протекали с клиническими проявлениями энтерита и у 86 (41%) - гастроэнтерита. У 103 (49%) детей в патологический процесс был вовлечен и толстый отдел кишечника.

На основании клинико-эпидемиологических данных и результатов микробиологических и серологических лабораторных исследований этиологический диагноз ОКИ был расшифрован у 96 (45,7%) больных. Из них, у 31 (15%) больного возбудителями ОКИ были патогенные микроорганизмы. У 65 больных (30,9%) этиологическим фактором ОКИ были представители УПМ, в том числе – у 19 (9%) Klebsiella pneumoniae или oxitoca, у 12 (6%) Proteus mirabilis или vulgaris, у 10 (5%) – Enterobacter и у 24 больных (11%) Klebsiella + ротавирус.

Больные поступали в стационар в 1-й (28%) или на 2-й (61%) день от начала заболевания и, как правило, в состоянии средней тяжести с умеренно или выраженными симптомами интоксикации и диарейным синдромом. Заболевание у всех начиналось остро с повышения температуры тела до 37,0-38,0^оС (30%) или до 38,1-39,0^оС (52%) и выше (18%) и у всех больных был жидкий стул от 3-5 (22%) до 6-10 (50%) и более (28%) раз в сутки с патологическими примесями (слизь, зелень, непереваренные комочки пищи, примесь или прожилки крови). Одновременно с повышением температуры тела у 112 больных (53,3%) имела место повторная рвота. Более чем в половине случаев (64%) имели место самостоятельные или при пальпации абдоминальные боли, явления метеоризма (58%).

Все больные при поступлении в стационар получали однотипную базисную терапию – диета, пероральная регидратация (регидрон), ферментные препараты (панкреатин или мезим форте), симптоматическая терапия при наличии показаний (жаропонижающие, противорвотные и др.). В зависимости от проводимой этиотропной терапии больные были разделены на группы:

Другие ЛС обладающие этиотропным действием (например, энтеросорбенты) этим больным не назначались.

Группы больных подбирались по случайному алфавитному принципу и были сопоставимы для статистической обработки результатов исследования по возрасту, тяжести заболевания, топике поражения желудочно-кишечного трактат (энтерит, гастроэнтерит и др.) и типу диареи.

Методы исследования.

Общеклинические, серологические, комплекс микробиологических исследований, в том числе на дисбактериоз кишечника, проводились в профильных лабораториях клинической больницы (зав. лабораторией - Галеева Е.В.). Диагноз ОКИ выставлялся на основании комплекса анамнестических (анамнеза заболевания и эпидемиологического анамнеза) и клинико-лабораторных данных (табл.1).

Таблица 1.

Объем проведенных лабораторных исследований.

Тяжесть заболевания определялась по общепринятым клиническим критериям, с учетом наличия и выраженности симптомов интоксикации (вялость, головная боль, сниженный аппетит, лихорадка и др.) и функциональных нарушений ЖКТ (метеоризм, абдоминальные боли, диарейный синдром и др.). Степень дегидратации оценивалась на основании рекомендаций «Методические указания по проведению оральной регидратации у детей с ОКИ». Приложение к Приказу МЗ СССР № 998 от 28.07.86 г.

Оценка состояния микробиоценоза и степени дисбактериоза кишечника у 85 больных проводилось 2-х кратно (до начала и по окончании курса этиотропной терапии) по стандартной микробиологической методике в соответствии с требованиями приложения к Приказу Минздрава России от «9» июня 2003 г. № 231 (ОСТ 91500.11.004-2003). Протокол ведения больных «Дисбактериоз кишечника». Степень дисбактериоза кишечника оценивалась на основании показателей log (КОЕ/гр) бифидобактерий, лактобактерий, энтерококков и общего количества кишечной палочки в испражнениях, а также с учетом высева представителей УПМ (клебсиелл, протеев и др.), в том числе в ассоциациях.

Физикальное обследование больных проводилось ежедневно и заключалось в термометрии (утро, вечер), осмотре больного, фиксации наличия жалоб, частоты рвоты и жидкого стула. Оценивалось наличие и выраженность симптомов интоксикации (вялость, головная боль, слабость, гиподинамия, бледность кожного покрова и др.), а также степени эксикоза (сухость слизистых оболочек полости рта, кожного покрова, снижение тургора тканей, диуреза и др.). Ежедневно учитывались частота и характер стула, наличие патологических примесей, а также функциональных нарушений со стороны ЖКТ (абдоминальных болей, характер и их локализация, наличие и выраженность явлений метеоризма и т.д.). На основании клинических проявлений заболевания устанавливалась топика поражения ЖКТ (топический диагноз) и тип диареи (инвазивный, осмотический, смешанный) согласно этиопатогенетической классификации ОКИ - «Острые кишечные инфекции (диагностика, классификация, лечение)» Учайкин В.Ф., Новокшонов А.А., Мазанкова Л.Н. и др. Пособие для врачей. М., 2003.

Обработка результатов исследования проводилась с ис­пользованием статистических таблиц для экспресс-обработки экспериментальных и клинических материалов. Вычисля­ли следующие величины: среднюю арифметическую (М), ошибку репрезентативности (m±). Достоверность различий (P) результатов исследования оценивали по критерию Стьюдента. Различие расценивали как достоверное при P < 0,05.

Собственные исследования.
На первом этапе наших исследований у 85 больных мы изучали состояние микробиоценоза кишечника в начале заболевания.

Установлено, что у большинства больных имел место дисбактериоз кишечника: I-й (20 %), II-й (51,8 %) и III-й ( 28,2 %) степени. Практически у всех больных (90,5 %) показатель log КОЕ/гр бифидобактерий был снижен, причем в 41 % случаев вплоть до 10³ КОЕ/гр. Снижение log лактобактерий имело место более, чем в половине случаев (у 54,5 %), причем основную группу составили больные со сниженным log до 10⁵ КОЕ/гр. Количественное содержание энтерококков , также было сниженным более чем в половине (55 %) случаев. Из них у 33 % больных на 1-2 порядка и в 22 % случаев вплоть до log 10^3-2 КОЕ/гр. Содержание общего количества кишечной палочки почти в половине случаев (48 %) было повышенным. Помимо повышенного содержания кишечной палочки у 27 % больных имело место снижение log и, лишь в 25 % случаев общее содержание кишечных палочек оставалось в пределах нормальных значений.

Одновременно с нарушениями количественного состава нормофлоры кишечника у 39 (45,9 %) из 85 обследованных больных высевались представители УПМ (клебсиеллы, протеи, стафилококк и др.) в концентрациях вплоть до 10⁵ – 10⁹ КОЕ/гр. Условно-патогенные микроорганизмы высевались как в виде моноинфекции (у 25,9 %), так и в ассоциациях (у 20 %).

Таким образом, в наших исследованиях установлено, что уже в начале заболевания, еще до назначения антибактериальной этиотропной терапии у всех больных имели место нарушения качественного и количественного состава микрофлоры кишечника, а причиной дисбактериоза при ОКИ являлась не антибактериальная терапия, как считают многие исследователи, а внедрение и колонизация кишечника как патогенными, так и условно-патогенными возбудителями ОКИ.

Изучение состояния микробиоценоза кишечника в динамике заболевания, его взаимосвязь с клиническими проявлениями и течением ОКИ у детей, а также с проводимой этиотропной терапией явилось основным направлением дальнейших наших исследований.

Нами было проведено сравнительное изучение клинической, санирующей эффективности и воздействия на микробиоценоз кишечника широко используемых в клинической практике фуразолидона и гентамицина и новой лекарственной формы нифуроксазида - «Энтерофурил суспензия».

Под нашим наблюдением находилось 80 больных легкими (25 %) и среднетяжелыми (75 %) формами ОКИ в возрасте от 6 мес. до 10 лет «инвазивного» (62,5 %) и «инвазивно-осмотического» (37,5 %) типа диареи. В зависимости от проводимой этиотропной терапии больные были разделены на три группы – 1-я группа (30 больных) в качестве средства этиотропной терапии получала фуразолидон, 2-я группа (20 больных) – гентамицин и 3-я группа (30 больных) – энтерофурил суспензию.

При оценке клинической эффективности антибактериальных препаратов при среднетяжелых формах ОКИ в сравниваемых группах больных (по 20 в каждой) установлено, что наиболее эффективным также было использование в качестве этиотропной терапии энтерофурила. По окончании 5-и дневного курса лечения энтерофурилом клиническое выздоровление с нормализацией стула имело место практически у всех (95%) больных, в группе больных, получавших этиотропную терапию гентамицином, только у 65 %, а при лечении фуразолидоном – лишь в 45 % случаев (рис. 1).

При использовании в качестве этиотропной терапии фуразолидона или гентамицина рег os достоверных различий в средней продолжительности диарейного (5,80 ± 0,24 и 6,15 ± 0,24 дня), болевого синдромов (3,30 ± 0,18 и 3,20 ± 0,21 дня) и явлений метеоризма (3,43 ± 0,34 и 2,94 ± 0,15 дня) мы не выявили. В то время как в группе больных, получавших энтерофурил, в отличие от лечения фуразолидоном, имело место достоверное сокращение средней продолжительности практически всех симптомов ОКИ (продолжительность диарейного 4,1±0,18 дня, явлений метеоризма 2,71±0,14 дня, симптомов интоксикации 3,15 ± 0,09 дня и лихорадки 2,15 ± 0,06 дня).

При оценке состояния микробиоценоза кишечника в динамике заболевания установлено, что при лечении ОКИ фуразолидоном (или гентамицином) дисбиотические изменения в микрофлоре кишечника прогрессируют. Происходит дальнейшее увеличение количества высевов представителей УПМ (с 8 до 18) и достоверное (p<0,05) снижение показателей log концентрации бифидобактерий ( с 4,70±0,3 до 3,4±0,4) и лактобактерий (с 5,01±0,4 до 4,4±0,38) (табл.2), т.е. увеличивается количество больных с дисбактериозом II-й и III-й степеней. Таким образом, широко используемые фуразолидон и гентамицин не являются причиной, а лишь способствуют прогрессированию дисбактериоза кишечника.

При использовании в комплексной терапии среднетяжелых форм ОКИ энтерофурила имела место обратная зависимость динамики показателей log нормофлоры кишечника. Происходит уменьшение количества высевов представителей УПМ (с 22 до 7), причем в более низких концентрациях, и достоверное (p<0,05) увеличение показателей log концентрации бифидобактерий (с 4,26±0,3 до 6,26±0,46) и лактобактерий (с 5,33±0,38 до 6,33±0,3), энтерококков (с 5,33±0,48 до 7,4±0,3 ) (табл.2), т.е. уменьшается количество больных с дисбактериозом II и III степеней.

Таблица 2.

Средние значения log (КОЕ/гр) нормофлоры кишечника в динамике

в зависимости от проводимой этиотропной терапии.

При использовании в комплексной терапии среднетяжелых форм ОКИ энтерофурила на 5-й день отмечается полная санация от шигелл и сальмонелл, а количество больных с высевом УПМ сократилось с 12 до 4.

Таким образом, фуразолидон и гентамицин обладают не только низкой санирующей эффективностью в отношении патогенов, но даже способствуют росту представителей УПМ из-за их резистентности к вышеназванным препаратам и тем самым затягивают острый период заболевания за счет продолжающихся функциональных нарушений ЖКТ. В то время как энтерофурил обладает широким спектром действия в отношении не только патогенной, но и условно-патогенной флоры и тем самым создает благоприятные условия для роста представителей нормофлоры кишечника за счет устранения конкуренции, то есть является препаратом биоценоз-сберегающей этиотропной терапии.

Хотя надо отметить, что даже при использовании в терапии ОКИ энтерофурила, отмечается лишь тенденция к улучшению состояния микробиоценоза, в ряде случаев имеет место и неполная санирующая эффективность в отношении некоторых представителей УПМ.

Возникает необходимость поиска средств альтернативной антибиотикам биоценоз-сберегающей терапии, лишенных вышеупомянутых недостатков. В последние годы клиницисты большое внимание стали уделять поиску и изучению эффективности ЛС неспецифической этиотропной терапии ОКИ, таких как энтеросорбенты (смекта, фильтрум и др.), иммуномодуляторы (КИП, циклоферон, гепон, ликопид и др.) и пробиотики (бифидумбактерин, пробифор, бифиформ и др.). Мы поставили целью изучить клиническую, санирующую эффективность новых отечественных пробиотиков «Полибактерин» и «Споробактерин».

Пробиотик «Полибактерин» содержит лиофильно высушенную массу 7-и штаммов живых бифидо - и лактобактерий, относящихся к естественной микрофлоре желудочно-кишечного тракта здорового человека (B.bifidum ЛВА-3, B.longum В379М, B.adolescentis ГО-13, B.brev 79-119, L. acidophilus NK, L. plantarum 8РА-3 и L. fermentum 90-Т-4)

Под нашим наблюдением находилось 50 больных среднетяжелыми формами ОКИ в возрасте от 6 месяцев до 14 лет «осмотического» (57 %), «инвазивного» (20 %) или «инвазивно-осмотического» (у 23 %) типа диареи.. В зависимости от проводимой этиотропной терапии, больные были разделены на две группы: 1-я группа (основная) - 30 больных в качестве единственного средства этиотропной терапии получали «Полибактерин» по 2 таблетки 3 раза в день (независимо от возраста) 5-7-и дневным курсом, 2-я группа (группа сравнения) – 20 больных получали фуразолидон (или гентамицин per os) 5-7 и дневным курсом.

Анализ динамики исчезновения симптомов ОКИ показал, что независимо от этиологии и типа диареи в группе больных, получавших в комплексной терапии полибактерин, симптомы интоксикации, в том числе – вялость, сниженный аппетит и лихорадка исчезали быстрее, чем в группе сравнения. Однако существенные различия были в динамике нормализации частоты и характера стула, как основного показателя клинического выздоровления. Так уже на 3-й день лечения ОКИ у детей полибактерином, более чем в половине случаев (у 63,3%), наступило клиническое выздоровление с полной нормализацией частоты и характера стула. В то время как в группе сравнения клиническое выздоровление с нормализацией стула в эти сроки имело место лишь в 20 % случаев. На 4-й день лечения полибактерином у 80 %, а на 5-й – у всех больных нормализовалась частота и характер стула, а при «инвазивном» и «смешанном» типе диареи – исчезли и патологические примеси в стуле (слизь, зелень и др.). При использовании же в комплексной терапии ОКИ у детей антибактериальных препаратов клиническое выздоровление на 5-й день лечения с нормализацией стула имело место только в 60 % случаев.

При лечении ОКИ полибактерином, в отличие от антибактериальных препаратов, имеет место достоверное ( Р<0,05-0,001) сокращение средней продолжительности практически всех симптомов ОКИ: интоксикации (с 4,15±0,18 до 3,25±0,09 дня), лихорадки (с 2,8±0,12 до 2,2±0,09 дня) и функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно абдоминальных болей (с 3,1±0,22 до 2,27±0,2 дня) и диарейного синдрома (с 4,98±0,24 до 3,10±0,13) (Р<0,001). Соответственно сокращается и средняя продолжительность острого периода заболевания по сравнению с лечением антибактериальными препаратами.

Для оценки клинической эффективности проводимой терапии в зависимости от типа диареи, больные были разделены на две группы: 1-я группа - 22 больных ОКИ бактериальной этиологии инвазивного и инвазивно-осмотического типа диареи и 2-я группа – 28 больных ОКИ вирусной этиологии осмотического типа диареи.

При использовании в лечении среднетяжелых форм ОКИ инвазивного, в том числе и инвазивно-осмотического типа диареи, в качестве единственного средства этиотропной терапии пробиотика «Полибактерин», в отличие от лечения фуразолидоном, достоверно сокращается средняя продолжительность симптомов интоксикации и функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. С высокой степенью достоверности (Р<0,001) сокращается и средняя продолжительность острого периода заболевания (с 6,3±0,22 до 3,6±0,12 дня).

При лечении ОКИ осмотического типа диареи фуразолидоном (или гентамицином per os), также как и при кишечных инфекциях бактериальной этиологии, существенно удлиняется средняя продолжительность диарейного синдрома и, соответственно острого периода заболевания. Если в группе больных ОКИ осмотического типа, получавших полибактерин, средняя продолжительность диареи составила в среднем 2,7±0,12 дня, то при лечении антибактериальными препаратами 4,1±0,18 дня (Р <0,001).

При оценке состояния микробиоценоза кишечника в динамике заболевания установлено, что при лечении ОКИ полибактерином происходит уменьшение количества высевов представителей УПМ (с 20 до 2), причем в более низких концентрациях, и достоверное (p<0,05-0,001) увеличение показателей log концентрации бифидобактерий ( с 5,15±0,37 до 8,12±0,25) и лактобактерий (с 6,01±0,12 до 6,65±0,12), энтерококков (с 5,33±0,24 до 6,25±0,24) т.е. уменьшается количество больных с дисбактериозом II-й (с 55 до 10 %) и III-й (с 10 до 0 %) степеней и увеличивается количество больных с I-й степенью (с 35 до 75 %), а у 3-х (15 %) из 20 детей наступила нормализация количественного и качественного состава микрофлоры кишечника.

При оценке санирующей эффективности в отношении патогенных (шигеллы, сальмонеллы) и условно-патогенных микроорганизмов установлено, что по окончанию 5-и дневного курса лечения полибактерином наступила полная санация кишечника от шигелл и сальмонелл, золотистого стафилококка, гемолитических форм эшерихий и протея и, существенное сокращение повторного высева клебсиелл и грибов рода Кандида. Санация от представителей УПМ имела место в 90, а от грибов рода Кандида в 62,5%.

Таким образом, пробиотик «Полибактерин», в отличие от широко используемых в клинической практике антибактериальных препаратов «стартовой» этиотропной терапии ОКИ у детей (фуразолидона или гентамицина), является высоко эффективным средством альтернативной биоценоз-сберегающей этиотропной терапии на современном этапе: на 5 день лечения 100% больных выздоровели (рис.2).


%больных с клиническим выздоровлением
Рис. 2 Клиническая эффективность полибактерина

при среднетяжелых формах ОКИ независимо от типа диареи.

В настоящее время большинством клиницистов рекомендуется дифференцированное применение пробиотиков при различных заболеваниях и патологических состояниях, сопровождающихся дисбактериозом кишечника, исходя из того, какие компоненты входят в состав препаратов, и их воздействия на различные функции организма, что позволяет существенно повысить эффективность коррекции дисбактериоза или лечебных мероприятий. При инфекционных заболеваниях бактериальной этиологии, а также для элиминации представителей УПМ при дисбактериозах кишечника высоко эффективными могут быть антибиотикопродуцирующие пробиотики, и среди них заслуживает внимания спорообразующий пробиотик «Споробактерин».

Пробиотик «Споробактерин» жидкий содержит живые бак­терии сенной палочки (Bacillus subtilis штамм 534), которые выделяют во внешнюю среду антибиотик белковой природы. Кроме того, они продуцируют набор ферментов, расщепляющих белки, жиры, углеводы, клетчатку, чем способствуют улучшению переваривания и усвоения пищи (Кудашев С.Г., 2000). Синтезируют ряд аминокислот, в том числе незаменимых (лейцин, изолейцин, цистин, аспарагиновая кислота и др.), а также оказывают иммуномодулирующее (усиливают выработку антител, повышают активность фагоцитоза и др.) и умеренное антиаллергическое действие. В штамме отсутствует R-плазмида детерминирующая множественную резистентность к антибиотикам, что в принципе исключает селекцию антибиотикоустойчивых форм.

Под нашим наблюдением находилось 80 боль­ных ОКИ различной этиологии в возрасте от 1 года до 14 лет с легкими (25%) и среднетяжелыми (75%) формами заболевания «инвазивного» (56,3 %) и «инвазивно-осмотического» (43,7 %) типа диареи. Все больные получали однотипную базисную терапию (диета, оральная регидратация, ферменты и симптоматические средства при наличии показаний) и, в зависимости от проводимой этиотропной терапии, были разделены на 2-е группы. Основная группа - 50 больных в качестве средства этиотропной терапии получали пробиотик «Споробактерин» рег оs 5-7-и дневным курсом. Из них 30 больных получали препарат в общепринятых возрастных дозировках (от 1 года до 3-х лет по 0,5 мл, старше 3-х лет - по 1 мл) 2 раза в день и 20 детей – 3 раза в день в тех же дозах. Группой сравнения служили 30 больных, получавших в качестве средства этиотропной терапии фуразолидон (или гентамицин per os) 5-7-и дневным курсом.

При анализе динамики исчезновения клинических симптомов при среднетяжелых формах ОКИ установлено, что 2-х кратный прием споробактерина был более эффективным, чем лечение антибактериальными препаратами, но лишь в первые 2-3 дня (при использовании споробактерина и фуразолидона отсутствовали симптомы интоксикации на 3-й день в 75 % и 40 % случаях соответственно, на 4-й день уже в 80 и 80%; метеоризма на 2-й день – в 40 и 28,5 %, а на 3-й день уже в 60 и 57 %; диареи на 3-й день в 30 и 15 % случаев соответственно). Достоверных различий в средней продолжительности симптомов интоксикации (при лечении фуразолидоном 3,7±0,12 дня, споробактерином - 3,65±0,18 дня), лихорадки (2,25±0,12 и 1,9±0,18 дня соответственно), рвоты (1,27±0,9 и 1,75±0,12 дня) и абдоминальных болей (2,61±0,13 дня и 2,46 ±0,23 дня ) в сравниваемых группах больных не установлено (Р>0,05). Средняя продолжительность явлений метеоризма и диарейного синдрома при лечении споробактерином достоверно сокращалась (Р<0,05), хотя и незначительно. Если средняя продолжительность метеоризма при лечении антибактериальными препаратами составила 3,43±0,34 дня, а диарейного синдрома 5,80±0,24 дня, то при лечении споробактерином эти симптомы сократились до 2,81±0,23 и 4,11±0,20 дня соответственно.

Таким образом, рекомендуемый для коррекции дисбактериоза кишечника 2-х кратный прием споробактерина в комплексной терапии среднетяжелых форм ОКИ оказался недостаточно эффективным, что и послужило основанием для проведения второго этапа исследований, основной целью которого явилось изучение клинической эффективности пробиотика «Споробактерин» также при среднетяжелых формах у 20 больных ОКИ, но при 3-х кратном приеме в сутки в тех же разовых возрастных дозировках.

При увеличении кратности приема споробактерина до 3-х раз в сутки клиническая эффективность существенно повышается не только в отношении более быстрого купирования функциональных нарушений со стороны ЖКТ (учитывая ферментативную активность Bacillus subtilis штамм 534), но и, в отличие от 2-х кратного приема, симптомов интоксикации, в том числе и лихорадки. Уже на 2-й день лечения споробактерином у 20 %, а на 3-й – у 75 % больных полностью исчезли симптомы интоксикации, при лечении же фуразолидоном (или гентамицином) – лишь в 10 и 40 % случаев соответственно. Быстрее происходила и нормализация частоты и характера стула. Клиническое выздоровление с нормализацией частоты и характера стула на 3-й день лечения споробактерином 3 раза/сутки имело место у 50 %, на 5-й – у всех больных. В то время как при 2-х кратном приеме препарата - у 30 и 80 % больных, а при лечении антибактериальными препаратами клиническое выздоровление в эти сроки наступало - только в 15 и 45 % случаев соответственно. Установлено, что по сравнению с лечением антибактериальными препаратами, увеличение кратности приема споробактерина до 3-х раз/сут. способствует, достоверному сокращению средней продолжительности практически всех симптомов заболевания: интоксикации (с 3,7±0,12 до 3,05±0,12 дня), лихорадки (с 2,25±0,18 до 1,7±0,06 дня) и функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, метеоризма (с 3,43±0,34 до 2,16±0,23 дня) и диарейного синдрома (с 5,8±0,24 до 3,5±0,12) (Р<0,001).

Побочных реакций или нарастания тяжести состояния больного при использовании споробактерина в качестве единственного средства этиотропной терапии, независимо от кратности приема препарата, мы не наблюдали.

Таким образом, при среднетяжелых формах ОКИ бактериальной и вирусно-бактериальной этиологии для получения более быстрого клинического эффекта следует считать целесообразным увеличение кратности приема пробиотика «Споробактерин» до 3-х раз/сут. - детям 1-3 года по 0,5 мл, старше 3-х лет – по 1 мл на прием. Оптимальный курс лечения 5 дней.

При оценке состояния микробиоценоза кишечника в динамике заболевания установлено, что при лечении ОКИ споробактерином имеет место тенденция к нормализации количественного и качественного состава микрофлоры кишечника: происходит уменьшение количества высевов представителей УПМ (с 21 до 9), причем в более низких концентрациях, и достоверное (p<0,05) увеличение показателей log концентрации бифидобактерий (с 4,25± 0,17 до 5,55±0,17) и энтерококков (с 5,55±0,37 до 6,45±0,31), т.е. уменьшается количество больных с дисбактериозом III-й (с 35 до 25 %) степеней.

При оценке санирующей эффективности в отношении патогенных (шигеллы, сальмонеллы) и условно-патогенных микроорганизмов установлено, что по окончанию 5-и дневного курса лечения споробактерином наступила полная санация кишечника от шигелл и 2-х из 3-х больнх от сальмонелл, а количество больных с высевом УПМ сократилось с 14 до 7.

Таким образом, впервые установлено, что пробиотик «Споробактерин» является высоко эффективным средством альтернативной биоценоз-сберегающей неспецифической этиотропной терапии ОКИ у детей: выздоровление на 5 день лечения у 80% больных при двухкратном приеме и у100% - при трехкратном (рис.3).

1. 
   В начальном периоде среднетяжелых форм ОКИ инвазивного и инвазивно-осмотического типа диареи у всех детей, еще до начала этиотропной антибактериальной терапии, имеет место дисбактериоз кишечника 1-й (20%), 2-й (51,8%) и даже 3-й (28,2%) степени.
   
2. 
   При этиотропной терапии среднетяжелых форм ОКИ фуразолидоном или гентамицином дисбиотические изменения микрофлоры кишечника в динамике заболевания прогрессируют за счет дальнейшего снижения log концентрации бифидобактерий, лактобактерий, энтерококков и роста представителей УПМ (клебсиелл, протея, стафилококка и др.) до высоких концентраций (10⁷-10⁹КОЕ/гр.).
   
3. 
   Основной причиной прогрессирования дисбиотических изменений в микрофлоре кишечника является низкая (или отсутствие) санирующая эффективность ЛС этиотропной терапии, в частности фуразолидона и гентамицина, как в отношении патогенных, так и представителей УПМ (клебсиелл, протеев и др.).
   
4. 
   Энтерофурил (нифуроксазид), в отличие от фуразолидона и гентамицина, обладает высокой санирующей эффективностью в отношении не только патогенных (шигелл, сальмонелл), но и УПМ (клебсиелл, протеев, стафилококка и др.), не оказывает отрицательного воздействия на нормофлору кишечника и что способствует достоверному сокращению продолжительности острого периода заболевания.
   
5. 
   Патогенетически обоснованным является применение средств альтернативной антибактериальным препаратам микробиоценоз-сберегающей неспецифической этиотропной терапии ОКИ инвазивного и инвазивно-осмотического типа диареи - пробиотиков «Полибактерин» и «Споробактерин».
   
6. 
   Пробиотики «Полибактерин» и «Споробактерин», в отличие от фуразолидона и гентамицина, оказывают выраженный санирующий эффект в отношении не только патогенных, но и УПМ, нормализующее воздействие на количественный и качественный состав микрофлоры кишечника и тем самым способствуют достоверному сокращению продолжительности острого периода заболевания.
   

1. Использование в качестве ЛС этиотропной терапии среднетяжелых форм ОКИ инвазивного и инвазивно-осмотического типа диареи у детей фуразолидона и гентамицина нецелесообразно из-за их низкой санирующей эффективности, отрицательного воздействия на микробиоценоз кишечника и тем самым задержки регресса основных симптомов заболевания, главным образом диарейного синдрома.

2. Антибактериальным препаратом выбора «стартовой» этиотропной терапии среднетяжелых форм ОКИ бактериальной этиологии у детей в настоящее время является энтерофурил (нифуроксазид).

3. Эффективными средствами «стартовой» микробиоценоз-сберегающей неспецифической этиотропной монотерапии ОКИ у детей независимо от типа диареи являются новые отечественные пробиотики «Полибактерин» и «Споробактерин».

1. 
   А.А. Новокшонов, Н.В. Соколова, О.Н. Тихонова, О.Ю. Портных, В.Ф. Учайкин Эффективность и перспективы использования пробиотика «Споробактерин» в ком­плексной терапии ОКИ бактериальной этиологии у детей. //Детские инфекции, 2004, № 4, С.41- 45.
   
2. 
   А.А. Новокшонов, В.Ф. Учайкин, О.Н. Тихонова, Н.В. Соколова, О.Ю. Портных Пробиотик «Споробактерин» - клиническая эффективность этиотропной терапии ОКИ бактериальной этиологии у детей. //Мат. Третьего конгресса педиатров-инфекционистов России. «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет». 8-10 дек. 2004, Москва, С. 165-166.
   

3. 
   А.А. Новокшонов, В.Ф. Учайкин, Н.В. Соколова, О.Н. Тихонова, О.Ю. Портных Биоценоз-сберегающая терапия инфекционных заболеваний кишечника у детей. //Фарматека, 2004, № 13 (90), С- 85-88.
   
4. 
   А.А. Новокшонов, О.Н. Тихонова, Н.В. Соколова, О.Ю. Портных, В.Ф. Учайкин Сравнительная эффективность этиотропной терапии ОКИ у детей 5-нитрофуранами. //Детские ин­фекции, 2005, том 4, №1, С. 49-53.
   
5. 
   А.А. Новокшонов, О.Н. Тихонова, Н.В. Соколова, В.Ф. Учайкин Энтерофурил суспензия - лекарственное средство выбора этиотропной терапии ки­шечных инфекций «инвазивного» типа у детей. //Мат. Всеросс. н/практ. конф. «Терапия инфекционных заболеваний у детей: со­временные представления и нерешенные вопросы»,С-Пб.11-13.10.2005,С. 93.
   
6. 
   А. А. Новокшонов, О.Н. Тихонова, Н.В. Соколова, Т.С. Ларина Клиническая эффективность антибиотикопродуцирующего жидкого пробиотика «Спо­робактерин» как средства альтернативной этиотропной терапии ОКИ у детей. //Мат. IV конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)». М., 14-16 декабря , 2005, С. 134.
   

7. 
   А.А. Новокшонов, О.Н. Тихонова, Н.В. Соколова Сравнительный анализ клинической эффективности лечения антибактериальными пре­паратами среднетяжелых форм ОКИ у детей. //Мат. IV Конгресса педиатров-инфекционистов России. «Актуальные вопросы инфекционной
   патологии у детей (диагностика и лечение)». М., 14-16 декабря 2005, С.135 .
   
8. 
   О.Н. Тихонова, А.А. Новокшонов, Н.В. Соколова, В.Ф. Учайкин, Т.В. Бережкова, Клиническая эффективность пробиотика «Полибактерин» в комплексной терапии кишечных инфекций бактериальной и вирусной этиологии у детей. //Детские инфекции, 2006, том 5, № 1, С. 48-51.
   
9. 
   О.Н.Тихонова, А.А.Новокшонов Микробиоценоз-сохраняющая этиотропная терапия ОКИ у детей - метод совершенст­вования реабилитационно-профилактических мероприятий. //Мат. Всеросс. н/практ. конференции «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей», С-Пб., 2006, С. 71.