Роль гипергомоцистеинемии в развитии осложнений второй половины беременности 14. 00. 01 акушерство и гинекология

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Доктор медицинских наук, профессор Людмила Анатольевна Озолиня

Доктор медицинских наук, профессор Валентина Федоровна Коколина Российский Государственный Медицинский Университет

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Автореферат разослан «22» апреля 2008 г.

Диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор А.З. Хашукоева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Наиболее часто встречающимися осложнениями второй половины беременности являются гестоз и плацентарная недостаточность. Преждевременные роды и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) также являются грозными осложнениями беременности и часто приводят к неблагоприятным последствиям для матери и плода.

Гестоз относится к наиболее сложной проблеме акушерства. За последние годы частота гестоза увеличилась и колеблется от 7 до 22%. В структуре причин материнской смертности в РФ гестоз стабильно занимает 3-е место и составляет от 11,8 до 14,8%. Он остается основной причиной заболеваемости новорожденных (640-780‰) и ранней неонатальной смертности (18-30%) [В.И. Кулаков и соавт., 2006].

В современной литературе есть данные о том, что кроме уже известных этиопатогенетических звеньев развития гестоза, большое значение имеют тромбофилическе нарушения, обусловленные наличием у женщин генетических нарушений в системе свертывания крови, в частности гипергомоцистеинемии. В патогенезе гестоза доказана роль повреждения эндотелия и дисфукции эндотелиальных клеток, что является одним из механизмов действия гомоцистеина [Макацария А.Д. и соавт., 2005; Шевченко О. П. и соавт.,2002].

Частота преждевременных родов составляет 7-10% от всех родов. Причинами перинатальной смертности в 50-70% случаев служат осложнения, обусловленные преждевременными родами. Среди осложнений, способствующих преждевременным родам, выделяют экстрагенитальные заболевания у беременных, приводящие к внутриутробному страданию плода. Можно предположить, что тромбофилия и, в частности, гипергомоцистеинемия, могут играть при этом свою роль.

Плацентарная недостаточность, клиническим проявлением которой является синдром задержки роста плода (СЗРП) и/или гипоксия плода, одинаково часто встречается при акушерской и экстрагенитальной патологии у беременных и составляет 22,4-30,6%. Перинатальная смертность при этой патологии достигает 40%, перинатальная заболеваемость -738-802‰. Встречаемость СЗРП варьирует в популяции от 10 до 23% доношенных новорожденных в развитых и развивающихся странах соответственно[В.И. Кулаков и соавт., 2006].

Среди причин, приводящих к развитию данного осложнения, важно отметить патологию гемостаза, связанную с гиперкоагуляцией и, как следствие ее, нарушение питания плода.

Частота преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП) варьирует от 0,4 до 1,4%. Материнская смертность составляет 1,6-15,6%, перинатальная смертность- 20-35,0‰. ПОНРП можно отнести к острым сосудистым нарушениям в акушерской практике, поскольку нередко находкой при этом являются инфаркты плаценты, тромбозы сосудов плаценты, плацентарного ложа, спиральных артерий. Среди факторов, предрасполагающих к ПОНРП, выделяют генетические дефекты, приводящие к тромбозу (в том числе мутация MTHFR и гипергомоцистеинемия), а также патологические изменения сосудистой стенки [Макацария А.Д. и соавт., 2005].

Учитывая актуальность темы, целью исследования явилось: Определение уровня гомоцистеина у пациенток с осложнениями второй половины беременности для оптимизации проводимых методов лечения.

Для выполнения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. 
   Провести исследование показателей гемостаза у беременных с осложнениями второй половины беременности.
   
2. 
   Определить уровень гомоцистеина в плазме крови во второй половине беременности у пациенток с физиологической и осложненной беременностью и выявить связь между уровнем гомоцистеина и течением имеющихся осложнений беременности.
   
3. 
   Обследовать беременных с осложнениями второй половины беременности на наличие антител к фосфолипидам.
   
4. 
   Обследовать беременных с осложнениями второй половины беременности на наличие генетических дефектов гемостаза.
   
5. 
   Оптимизировать методы фармакологической коррекции гипергомоцистеинемии.
   

1. 
   Беременные, с такими осложнениями как гестоз, преждевременные роды, СЗРП, ПОНРП, имеющие отягощенный акушерский и/или сосудистый анамнез, должны быть обследованы на наличие у них нарушений в системе гемостаза и врожденной или приобретенной тромбофилии, в том числе гипергомоцистеинемии.
   
2. 
   Наиболее частыми причинами тромбофилии являются гипергомоцистеинемия, циркуляция антител к фосфолипидам, генетические аномалии гемостаза.
   
3. 
   Уровень гомоцистеина в плазме крови может быть критерием оценки тяжести течения осложнений беременности
   
4. 
   Патогенетически обоснованное лечение тромбофилии и гипергомоцистеинемии уменьшает тяжесть течения основных осложнений беременности и снижает перинатальную заболеваемость и смертность.
   

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Основная группа была разделена на четыре подгруппы: 1-я погруппа – 90 пациенток, беременность которых была осложнена гестозом; 2-я подгруппа - 20 пациенток с преждевременными родами; 3-я подгруппа – 30 пациенток, беременность которых сопровождалась синдромом задержки роста плода (СЗРП); 4-я подгруппа - 30 пациенток с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты (ПОНРП). Средний возраст пациенток основной группы составил - 25,5±4,0 года, контрольной группы - 25,5±5,1 года.

В контрольную группу были включены здоровые женщины с неотягощенным акушерским анамнезом, неосложненным течением данной беременности, отсутствием тяжелой экстрагенитальной патологии.

Пациентки 1-й подгруппы имели гестоз различной степени тяжести в сроки от 28 до 40 недель беременности. Степень тяжести гестоза оценивали по бальной шкале, предложенной А.С. Слепых и М.А. Репиной (1977). Из 90 обследованных беременных с гестозом у 50(55,6%) выявлена легкая степень, у 30(33,3%)- средняя степень тяжести, у 10(11,1%)-тяжелая степень гестоза. Критерием отбора пациенток для включения в исследование явилось наличие отеков, гипертензии и протеинурии в течение данной беременности.

Пациентки 2-й подгруппы имели преждевременные роды в сроке 35-37 недель. Критерием отбора в данную группу был так же отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (самопроизвольные аборты, преждевременные роды в анамнезе).

Беременные, включенные в 3-ю подгруппу имели синдром задержки роста плода(СЗРП) в данную беременность, диагностированный начиная с 28 и более недель беременности. Критерием отбора в группу явились данные специальных акушерских, инструментальных и лабораторных методов исследований, на основании которых у беременных был диагностирован синдром задержки роста плода: 1 степени –у 15 пациенток, 2 степени –у 10, 3 степени-у 5 беременных.

В 4-ю группу вошли пациентки, настоящая беременность которых осложнилась ПОНРП. Критериями для отбора в группу были так же отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (самопроизвольные аборты, преждевременные роды, гестоз) и сосудистая патология у родственников или у самой пациентки.

Анализ результатов исследования проведен с помощью специально разработанных карт клинического обследования, куда входили данные анамнеза, клинические, инструментальные и гемостазиологические исследования, проводимые в динамике.

При изучении сопутствующих и ранее перенесенных экстрагенитальных заболеваний, было выявлено, что артериальная гипертензия достоверно чаще встречалась в подгруппах с гестозом и ПОНРП, в сравнении с контрольной (р<0,01). Варикозная болезнь нижних конечностей достоверно чаще встречалась во всех четырех подгруппах, по сравнению с контрольной группой, но наибольшей частота была в подгруппах с гестозом и ПОНРП, соответственно 22,2% и 30% (р<0,01).

При изучении акушерско-гинекологического анамнеза было выявлено, что процент самопроизвольных абортов во всех подгруппах был достоверно выше в сравнении с контрольной группой(p<0,01), но особенно высоким он был в подгруппах с преждевременными родами и ПОНРП соответственно 45% и 26,7%.

Обращает на себя внимание, что в подгруппе с ПОНРП в 30% случаев предыдущая беременность закончилась преждевременными родами. Повторные преждевременные роды наблюдались у 15% пациенток, настоящая беременность которых также закончилась преждевременными родами.

При настоящей беременности наиболее частым осложнением у пациенток основной группы была: угроза прерывания беременности. Особенно часто это осложнение наблюдалось во 2-й и 4-й подгруппах, соответственно у 85,0% и 83,3% пациенток (p<0,01), по сравнению с контрольной группой.

СЗРП также встречался во всех подгруппах, но здесь обращает на себя внимание высокая частота этого осложнения (кроме 3-й подгруппы) в подгруппах с преждевременными родами и ПОНРП, соответственно 20,0% и 16,7% (p<0,01).

Кроме того, пациентки обследованных подгрупп имели и другие осложнения беременности: анемию, многоводие, маловодие(p<0,01).

Всем пациенткам основной и контрольной групп проводились: общее объективное обследование, специальное акушерское обследование, а также:

1. 
   Время кровотечения по Дьюку, время свертывания по Бреннеру.
   
2. 
   Подсчет количества тромбоцитов в крови
   
3. 
   Исследование агрегации тромбоцитов
   
4. 
   Определение концентрации фибриногена весовым методом по Рутберг Р.А.(1961).
   
5. 
   Определение протромбинового индекса по A.Quick
   
6. 
   Определение тромбинового времени
   
7. 
   Определение активированного времени рекальцификации (АВР)
   
8. 
   Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ)
   
9. 
   Тромбоэластография крови
   
10. 
    Определение фибринолитической активности плазмы
    
11. 
    Определение активности антитромбина ΙΙΙ методом хромогенных субстратов
    
12. 
    Определение концентрации продуктов деградации фибрина и фибриногена.
    

1. 
   Определение волчаночного антикоагулянта по методу Austen в модификации Л.З.Прудниковой и Т.В.Сайковской (1988);
   
2. 
   Исследование сыворотки крови на наличие антител к кардиолипину методом, описанным Gharavi A.E. et al. с небольшой модификацией Насонова Е.Л. и соавт.(1987).
   

При наличии антител к фосфолипидам, помимо коррегирующей гемостаз терапии, назначали небольшие дозы метипреда (4-12мг/сут) до конца беременности и 2-3 недели послеродового периода. Далее назначали дезагреганты в течение 6 недель после родов.

Нами проведено исследование состояния системы гемостаза у 170 беременных с осложнениями второй половины беременности (основная группа) и 30 беременных с физиологически протекающей беременностью (контрольная группа).

В 1 –й подгруппе пациенток с гестозом уровень маркеров тромбофилии был повышен в 1,6 раза по сравнению с контрольной группой, также наблюдалось достоверное повышение агрегационной способности тромбоцитов(p<0,05). В то же время, изменений по данным общеоценочных тестов(АВР, АЧТВ, фибриноген) выявлено не было(p>0,05). Однако, увеличение индекса тромбодинамического потенциала, говорящего о структурной гиперкоагуляции, было достоверным (p<0,05), по сравнению с беременными контрольной группы.

Значительных изменений в плазменном звене свертывающей системы крови у пациенток с преждевременными родами (2-я подгруппа), в сравнении с контрольной группой, выявлено не было (p>0,05). При оценке тромбоэластограммы отмечалась незначительная гиперкоагуляция (увеличен ИТП), в тромбоцитарном звене - повышение агрегации тромбоцитов(p<0,05).

В 3-й подгруппе с СЗРП в плазменном звене отмечалось достоверное снижение показателей активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) (на 21,4%) (p<0,01), по сравнению с контрольной группой, а так же хронометрическая и структурная гиперкоагуляция в плазменном звене. Концентрация высокомолекулярных фрагментов(x-y) составила 10-2010^-3 г/л и более (в среднем почти в 4 раза выше, по сравнению с контрольной группой, p<0,01), а концентрация низкомолекулярных фрагментов (Д-Е) выше в 1,5 раза.

В 4-й подгруппе пациенток с ПОНРП в плазменном звене гемостаза наблюдалось снижение АЧТВ (p>0,05), в сравнении с контрольной группой.

При оценке параметров тромбоэластограммы была выявлена гиперкоагуляция (повышение ИТП и ma) (p<0,01). Это подтверждается тенденцией к повышению агрегационной способности тромбоцитов. О состоянии тромбофилии говорит так же повышение концентрации продуктов деградации фибрина (x-y) и (Д-Е) в 1,6 раза (p<0,05), по сравнению с контрольной группой.

При исследовании антитромбинового потенциала крови у беременных 2-й, 3-й, 4-й подгрупп, отмечалось умеренное снижение активности АТ-III до 70%-80% (норма - 85-110%) (p>0,05), по сравнению с контрольной группой, что может явиться причиной повышенного тромбообразования в сосудах любой локализации, в том числе и в плаценте.

Все пациентки были обследованы на наличие у них генетической и приобретенной патологии гемостаза: мутации Leiden, мутации в гене протромбина (PtG20210А), мутации в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТHFR) и антифосфолипидного синдрома (АФС). Структура выявленной патологии представлена в таблице 1.

Как видно из таблицы в контрольной группе, а так же во 2-й подгруппе с преждевременными родами наиболее часто встречались мутации MTHFR и FV Leiden. Во 2-й подгруппе частота мутации MTHFR составила 50% (p<0,05).

Суммарно, у 78(86,7%) пациенток с гестозом (1-я подгруппа) была выявлена тромбофилия, из них в 48,8% случаев причиной тромбофилии была мутация MTHFR(p<0,05). Мутация FV Leiden составила 16,8% случаев от общего числа пациенток, а мутация PtG20210А-4,4%(p<0,05). При анализе структуры тромбофилии в этой группе, характерной особенностью явилось наличие комбинированных форм тромбофилии, 6,7% .

Таблица 1

Тромбофилии	Контрольная группа (n=30)	1-я подгруп па (n=90)	2-я подгруп па (n=20)	3-я подгруп па (n=30)	4-я подгруп па (n=30)
MTHFR Гетеро Гомозигот ные	2(6,7%) -	29(32%)* 28(31%)*	8(40%)* 2(10%)*	12(40%)* 1(3,3%)	9(30%)* 8(26,7%)*
FVLeiden Гомо Гетерозиготные	- 1(3,3%)	5(5,6%)* 10(11,2%)*	- 1(5%)	1(3,3%)* 2(6,7%)*	1(3,3%)* 3(10%)*
PtG20210А Гетерозиготные	-	4(4,4%)	-	2(6,7%)	1(3,3%)
Генетичес кие тромбофи лии (всего)	3(10%)	70(77,8%)*	11(55%)*	18(60% )*	18(60%)*
АФС (всего)	-	15(16,7%)*	-	3(10%)	5(16,7%)*

* - достоверность различий основной группы по сравнению с контрольной (p<0,05).

Пациентки с СЗРП(3-я подгруппа) имели тромбофилию в 60% случаев, из них 43,3% были связаны с мутацией MTHFR(p<0,05), 10%- с мутацией FV Leiden; 6,7%- с мутацией PtG20210А(p>0,05).

В 4-й подгруппе с ПОНРП тромбофилия суммарно составила 76,7% случаев (p<0,05). Мутация MTHFR была выявлена в 56,7% случаев, из них 43,3%-в чистом виде, а 13,3% - в сочетании с АФС. Обращает на себя внимание высокий процент мутации FV Leiden (13,3%) (p<0,05).

Следующим этапом нашего исследования было определение уровня гомоцистеина в плазме крови у пациенток обследованных групп.

В 1-й подгруппе пациенток, беременность которых осложнилась гестозом, мутация в гене MTHFR, как причина развития гипергомоцистеинемии, была выявлена в 63% случаев, из них: гетерозиготная форма – в 32% слачаев, а гомозиготная - в 31%. Уровень гомоцистеина при гомозиготной форме мутации был достоверно выше, чем при гетерозиготной и составил соответственно 18,73-25,75 мкг/л и 12,24-16,82 мкг/л(p<0,05). Взаимосвязь между уровнем гомоцистеина и степенью тяжести гестоза отражена на рисунке 1.

Как видно из приведенных данных концентрация гомоцистеина в плазме крови достоверно увеличивалась по мере утяжеления течения гестоза(p<0,05).

Гомозиготная форма мутации MTHFR достоверно чаще встречалась при гестозе средней и тяжелой степени, в сравнении с легкой, соответственно 26,7% и 14% (p<0,05).

Гестоз развился на фоне сосудистых заболеваний - в 32,2% случаев, на фоне заболеваний почек - в 14,5%. Частота сочетанных форм гестоза составила 46,7%.

У пациенток 2-й подгруппы с преждевременными родами уровень гомоцистеина составил 19,4±3,4 мкг/л, что было достоверно выше, по сравнению с контрольной группой - 9,4±2,1 мкг/л (p<0,05). Мутация в гене MTHFR была выявлена в 50% случаев из них 40%-в гетерозиготном состоянии, 10% - в гомозиготном. Примечательно, что уровень гомоцистеина коррелировал со сроком преждевременных родов: чем раньше происходили роды, тем выше был уровень гомоцистеина(p<0,05).

У 43,3% пациенток 3-й подгруппы с СЗРП уровень гомоцистеина в плазме крови был повышен. Во всех трех подгруппах уровень гомоцистеина был достоверно выше, по сравнению со здоровыми беременными, у которых этот показатель составил 9,4±2,1 мкг/л (p<0,01), что отображено на рисунке 2.

Рис.2

Беременные с СЗРП 1-й, 2-й, 3-й степени имели следующие концентрации гомоцистеина в плазме крови: 20,5±5,0; 22,0±5,5; 24,0±5,4 мкг/л соответственно. Различия между ними были не достоверны(p>0,05).

При анализе возможных причин СЗРП установлено, что у 40% беременных выявлена внутриутробная инфекция, у 16,7% - гестоз, у 3,3% - Rh-изосенсибилизация, у 13,3% – тромбофилия (10% -АФС, 3,3%- FV Leiden в гомозиготном состоянии).

У 56,7% пациенток, беременность которых осложнилась ПОНРП (4-я подгруппа) концентрация гомоцистеина была достоверно выше, чем у здоровых беременных (p<0,05) и составил 15,3±2,3 мкг/л.

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты возникла на фоне гестоза - в 30% случаев, артериальной гипертензии - в 20%, заболеваний почек – в 20%, угрозы преждевременных родов – в 10%, миомы матки – в 6,7%. В 13,3% случаев установить причину ПОНРП не удалось.

Таким образом, беременность у пациенток обследованных подгрупп протекала с различными осложнениями. При обследовании этих пациенток были выявлены нарушения в системе гемостаза, проявляющиеся гиперагрегацией тромбоцитов, гиперкоагуляцией в плазменном звене гемостаза, а также появлением маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови. Одной из причин нарушений была генетическая и приобретенная патология гемостаза, в том числе мутация MTHFR и гипергомоцистеинемия, которая была выявлена в контрольной группе, 1-й, 2-й, 3-й, 4-й подгруппах соответственно в 6,7%, 63%, 50%, 43,3%, 56,7% случаев. Это позволяет нам рассматривать ГГЦ как один из важнейших факторов развития таких осложнений беременности как, гестоз, преждевременные роды, СЗРП, ПОНРП.

При наличии у пациенток мутации в гене MTHFR и гипергомоцистеинемии, к традиционной терапии осложнений беременности добавляли фолиевую кислоту и витамины группы В, по показаниям – фраксипарин (по приведенной выше схеме).

Из общего количества беременных с гестозом (90 пациенток), у 25(27,9%) был диагностирован СЗРП. На фоне проведенного лечения у 14(15,6%) пациенток удалось нивелировать признаки СЗРП через 2 недели от начала лечения, у 5(5,6%) – улучшить состояние плода и уменьшить степень задержки роста до 1-й степени. Еще у 3(3,3%) пациенток со средней степенью тяжести гестоза и СЗРП 2 - й степени маточно-плацентарный кровоток по данным допплерометрии нормализовался, и степень задержки роста плода уменьшилась до 1 – й степени после второго курса терапии, по данным УЗИ. Однако, 3(3,3%) пациенток с тяжелым гестозом и СЗРП 3–й степени были родоразрешены путем операции кесарева сечения в 38-39 недель в связи с ухудшением функционального состояния плода.

Заслуживает внимания динамика симптомов гестоза на фоне проводимого лечения. Так, среди беременных с легким течением гестоза уменьшение отеков наблюдалось у 20(40%) беременных, снижение давления - у 15(30%), снижение количество белка в моче - у 11(22,2%). Среди беременных со средней степенью тяжести гестоза уменьшение отеков наблюдалось у 12(40%), снижение давления у 18(60%), снижение количества белка в моче - у 19(63,3%) беременных.

На фоне лечения у 27(90%) беременных со средней степенью тяжести гестоза уровень гомоцистеина через 2 недели снизился до 14,1 ±1,5 мкг/л, а еще через 2 недели - приблизился к границам нормы и составил 9,4±2,1 мкг/л. У 10% пациенток уровень гомоцистеина повысился до 34,1±2,2 мкг/л, что было связано с невыполнением беременными курса лечения и привело к нарастанию тяжести гестоза.

У беременных с тяжелой степенью гестоза уровень гомоцистеина составил в среднем 23,0±2,0 мкг/л, но, в связи с тяжестью состояния, времени для проведения длительного курса лечения не было, и 5 (5,6%) пациенток с тяжелым гестозом были родоразрешены путем операции кесарева сечения на сроке 35-37 недель в связи с ухудшением функционального состояния плода.

Перинатальные исходы после проведенной терапии были следующими: у 90 беременных родилось 90 живых детей, из них 5(5,6%) – с признаками незрелости, с оценкой по шкале Апгар 6-8 баллов. Их средняя масса тела составила 3354,0±25,6 г. Доношенные дети с гипотрофией 1-й степени – 2(2,2%), 2 - й степени – 6(6,6%), 3-й степени – 3(3,3%) новорожденных. Их средняя масса тела составила соответственно 2500,0±18,2г, 2110,0±21,0г, 1900,0±38,0 г, средняя оценка по шкале Апгар – 8 -8 баллов. Важно отметить, что кровопотеря, превышающая допустимую, констатирована у 14(15,6%) пациенток с гестозом и была вызвана операцией кесарева сечения. В послеродовом и послеоперационном периоде пациентки с гипергомоцистеинемией, тромбофилией, имевшие в анализах признаки гиперкоагуляции, продолжали получать коррегирующую терапию по выше приведенной схеме.

В контрольной группе роды прошли через естественные родовые пути, родилось 30 здоровых детей. Средняя масса тела - 3320±43г, оценка по шкале Апгар 8-9 баллов. В двух случаях имела место стимуляция родовой деятельности на фоне первичной слабости родовой деятельности.

Во 2-й подгруппе пациенток мы так же проанализировали особенности течения родов и послеродового периода. На сроке 35 нед.произошло - 15% родов, на сроке 36 нед. - 35%, на сроке 37 нед. – 50%.

Наиболее частым осложнением родов в этой подгруппе были: преждевременное излитие вод – в 35%, раннее излитие вод – в 35% случаев. У 20 пациенток родилось 20 живых недоношенных детей, причем 85% из них были женского пола. Средняя оценка по шкале Апгар составила 7-8 баллов. Средняя масса тела - 2016,7±25,0 г. У пациенток этой подгруппы 20% детей родилось в состоянии тяжелой асфиксии и мекониальной аспирации с оценкой по шкале Апгар 5-7 баллов, 30% - в состоянии легкой асфиксии с оценкой по шкале Апгар 7-8 баллов, 50% новорожденных были в удовлетворительном состоянии, с оценкой по шкале Апгар 8-8 баллов.

При гистологическом исследовании плаценты в 50% случаев были обнаружены участки ишемии и инфарктов, обусловленные тромбозами части сосудов плаценты. В послеродовом периоде всем родильницам было проведено исследование системы гемостаза.

В связи с выявлением мутации MTHFR у 50% пациенток и изменений в системе гемостаза им была назначена дезагрегентная терапия (курантил или трентал, аспирин), полиненасыщенные жирные кислоты омега-3, витамин Е, в сочетании с фолиевой кислотой и витаминами группы В.

После проведенного лечения индекс тромбодинамического потенциала ИТП снизился, удалось нормализовать функциональное состояние тромбоцитов. На фоне проводимого лечения: на 5-6 день послеродового периода концентрации гомоцистеина в плазме крови снизилась и составила 11,1±2,4мкг/л,в то время как до лечения - 19,4±3,4мкг/л.

В 3 - й подгруппе пациенток, беременность которых осложнилась СЗРП, в процессе применения комплексной терапии в плазменном звене гемостаза ни в одном наблюдении не было отмечено выраженной гипокоагуляции, агрегация тромбоцитов снизилась на 24,9%(p<0,01), существенно улучшились структурные свойства фибринового сгустка при оценке ТЭГ; существенно снизилась концентрация низкомолекулярных и высокомолекулярных фрагментов ПДФ: уровень Х-У снизился на 27,3%(p<0,05), а уровень Д-Е уменьшился на 70,0%(p<0,01).

После проведенного лечения тяжесть СЗРП была следующая: 1-й степени у 16 (53,3%) беременных, 2-й степени – у 5(16,7%) и 3-й степени – у 3(10%) пациенток. То есть, сократилось число беременных с СЗРП третьей степени на 25,0%, второй степени – на 50%. Увеличилось число пациенток без СЗРП на 33,3% а также число беременных с СЗРП первой степени – на 40% что свидетельствует об эффективности проводимой нами терапии СЗРП.

У 1(3,3%) беременной, несмотря на проводимую терапию, отмечалось ухудшение функционального состояния плода, вплоть до антенатальной гибели на сроке 32 нед.

На фоне лечения происходило снижение уровня гомоцистеина в плазме крови. Наиболее выраженным было снижение у пациенток с 1-й степенью СЗРП: к моменту родов средний уровень гомоцистеина у них составил 12,22,1 мкг/л (р0,01), в сравнении с показателями до лечения - 20,55,0 мкг/л. У пациенток со 2-й и 3-й степенью СЗРП динамика была выражена меньше: 16,01,2 и 20,02,2 мкг/л соответственно после лечения, против 22,05,5 и 24,05,4 мкг/л соответственно до лечения (р>0,05).

После проведенного лечения у пациенток этой подгруппы родилось 29 живых детей; у 1(3,3%) пациентки произошла антенатальная гибель плода на сроке 32 недели, несмотря на проводимую терапию; 21(70%) детей родились в удовлетворительном состоянии, с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов, средняя масса тела составила 2954,8±25,6г; с гипотрофией 1-й степени родились – 16(53,3%), с гипотрофией 2-й степени – 5(16,7%), с гипотрофией 3 –й степени – 3(10%) новорожденных. Их средняя масса тела составила соответственно 2550,0±20,2г, 2140,0±31г, 1910,0±52 г; средний рост - 45,1±2,1см. Здоровых – 5(16,7%) новорожденных.

Кесарево сечение было выполнено 5(16,7%) беременным, из них 3(10%) – в плановом порядке, 2(6,7%) – в экстренном порядке в связи с ухудшением функционального состояния плода. Отмечены следующие осложнения: преждевременное излитие вод – в 50 %, раннее излитие вод – в 23,3% случаев, слабость родовой деятельности – 20%.

При макроскопическом исследовании плацент в большинстве случаев отмечались множественные петрификаты, а при гистологическом исследовании – участки ишемии и инфарктов, обусловленные тромбозами части сосудов плаценты.

Все пациентки 4-й подгруппы были родоразрешены путем операции кесарева сечения в экстренном порядке на фоне проведения адекватной ИТТ интраоперационно и в послеоперационном периоде, на сроке 31-32 нед.- 6(20%) , 33-34 нед.- 18(60%), 35-36 нед.- 6(20%) .

Средняя кровопотеря во время операции составила 650,0±28,0 мл. В 2(6,7%) случаях кровопотеря превысила 1500 мл, в связи с чем, была произведена экстирпация матки. В гемостазиограмме у этих пациенток были обнаружены признаки гипокоагуляции (удлинение АЧТВ, АВР, снижение количества тромбоцитов). Это было расценено как коагулопатия потребления в рамках ДВС – синдрома. В связи с этим, для восполнения факторов свертывания и естественных антикоагулянтов (в частности антитромбина ІІІ) этим пациенткам в послеоперационном периоде была перелита свежезамороженная плазма в дозе 10-15 мл/кг массы тела.

Пациентки с выявленной гипергомоцистеинемией получали фолиевую кислоту, витамины группы В.

У родильниц, получавших терапию в послеродовом периоде, отмечалась четкая тенденция к нормализации показателей системы гемостаза. Так, в плазменном звене свертывающей системы крови, на фоне проводимой терапии, значительно улучшились показатели АВР, АЧТВ, ПТИ. Однако, по данным тромбоэластограммы, незначительная гиперкоагуляция еще сохранялась (константа коагуляции “r+k” была уменьшена, а также индекс тромбодинамического потенциала ИТП - увеличен). О сохранившейся, несмотря на лечение, активации внутрисосудистого свертывания крови свидетельствовала также повышенная концентрация продуктов деградации фибрина и фибриногена. Вместе с тем, концентрация высоко- и низкомолекулярных продуктов деградации фибрина и фибриногена к 6-7 дню после родов достоверно снижалась: (х-у) - в 2,2 раза; (Д-Е) - в 3,5 раза ( p<0,01).

При анализе возможных причин развития ПОНРП было выявлено, что в 20% случаев ПОНРП возникла на фоне гестоза, в 20% - на фоне артериальной гипертензии, в 20% - на фоне миомы матки, в 40% случаев явной причины установить не удалось, но, учитывая, что у 60% пациенток была диагностирована тромбофилия, можно предположить, что в этих 40% случаев ПОНРП возникла на фоне тромбофилии и гипергомоцистеинемии.

У пациенток этой подгруппы родилось 30 живых детей. Все они были незрелыми, 43,3% новорожденных имели тяжелую степень асфиксии с оценкой по Апгар 5-7 баллов, 36,7% - легкую степень асфиксии с оценкой по Апгар 7-8 баллов, 20% - родились в удовлетворительном состоянии с оценкой по Апгар 8-8 баллов. Средняя масса тела составила 1932,025,6 г, средний рост – 42,40,9 см. Новорожденные, родившиеся в состоянии легкой и тяжелой асфиксии (80% детей), требовали лечения в палате интенсивной терапии. В раннем неонатальном периоде у 60,0% новорожденных констатированы перинатальные осложнения: внутрижелудочковые кровоизлияния – в 30%; синдром дыхательных расстройств – в 100%; отечный синдром – у 20%; пневмония – у 10% новорожденных.

Подводя итог нашей работе, можно сделать вывод о том, что у беременных с такими осложнениями второй половины беременности, как гестоз, преждевременные роды, СЗРП, ПОНРП, имеются выраженные нарушения в системе гемостаза, связанные с генетическими и приобретенными тромбофилиями. Особое значение среди них имеет гипергомоцистеинемия, которую можно рассматривать как независимый фактор риска развития акушерских осложнений. Поэтому своевременное выявление гипергомоцистеинемии и ее коррекция, позволяет улучшить исходы беременности и снизить перинатальную заболеваемость и смертность, а так же является профилактикой материнской заболеваемости и смертности.

1. 
   Исследование системы гемостаза у пациенток с такими осложнениями беременности как гестоз, преждевременные роды, СЗРП, ПОНРП, показало, что у них имеются существенные изменения в системе гемостаза, проявляющиеся в гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции в плазменном звене гемостаза, а также появлении маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови.
   
2. 
   Уровень гомоцистеина в плазме крови у беременных с физиологически протекающей беременностью составляет 9,4±2,1 мкг/л. Уровень гомоцистеина в плазме крови у 63% пациенток с гестозом достоверно выше, чем в контрольной группе(p<0,05). Концентрация гомоцистеина в плазме крови достоверно увеличивается по мере утяжеления течения гестоза(p<0,05), так при легкой, средней, тяжелой степени тяжести гестоза концентрация гомоцистеина составила соответственно 9,8 ±3,5; 17,2±3,2; 23,0±2,0 мкг/л.
   

Концентрация гомоцистеина в плазме крови у 43,3% пациенток с СЗРП достоверно выше (p<0,05), чем в контрольной группе и составляет (1-я степень - 20,5±5,0; 2-я степень -22,0±5,5; 3-я степень - 24,0±5,4 мкг/л ).

У 56,7% пациенток с ПОНРП уровень гомоцистеина в плазме крови был достоверно выше(p<0,05), чем в контрольной группе и составил 15,3±2,3 мкг/л.

3. 
   Циркуляция антител к фосфолипидам (волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипинам) выявлена при осложнениях беременности в 10-16,7% случаев, в то время как при физиологически протекающей беременности антитела к фосфолипидам не были обнаружены.
   
4. 
   Генетические дефекты гемостаза были обнаружены у 86,7% пациенток с гестозом ( 63% -мутация MTHFR, 16,8% - мутация FV Leiden, 4,4% - мутация PtG20210А); у 55% пациенток с преждевременными родами (50% - мутация MTHFR, 5% - мутация FV Leiden ); у 60% пациенток с СЗРП (43,3% - мутация MTHFR, 10% - мутация FV Leiden, 6,7% - мутация PtG20210А); у 60% пациенток с ПОНРП (56,7% - мутация MTHFR, 13,3% - мутация FV Leiden, 3,3% - PtG20210А).
   
5. 
   Использование в терапии фолиевой кислоты, витаминов группы В, антиоксидантов, и, по показаниям, НМГ у пациенток с осложнениями второй половины беременности улучшило течение гестационного процесса, функциональное состояние плода, а также течение послеродового периода.
   

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. 
   При ведении пациенток с такими осложнениями беременности как гестоз, преждевременные роды, СЗРП, ПОНРП, имеющих отягощенный акушерский и/или сосудистый анамнез, необходимо учитывать возможную роль скрытой тромбофилии в развитии этих осложнений. Поэтому таких пациенток нужно обследовать на наличие генетической и приобретенной тромбофилии, в том числе гипергомоцистеинемии, помимо исследования состояния свертывающей системы крови.
   
2. 
   Схема обследования этих пациенток должна включать:
   

1. 
   расширенную гемостазиограмму для обнаружения возможных изменений в системе гемостаза.
   
2. 
   обследование на наличие антифосфолипидного синдрома.
   
3. 
   Генетические исследования с целью выявления мутации FV Leiden, мутации в гене протромбина PtG20210А, мутации в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR.
   
4. 
   Пациенткам с выявленной мутацией MTHFR показано определение концентрации гомоцистеина в плазме крови.
   

3. 
   Всем беременным с выявленными аномалиями в свертывающей системе крови обязательно следует проводить курсы комплексной профилактической противотромботической терапии. Эта терапия включает в себя неспецифическую и специфическую профилактику тромбозов. Неспецифическая профилактика заключается в соблюдении диеты с ограничением жиров, легкоусвояемых углеводов, соли; применении средств, повышающих активность антиоксидантной системы (полиненасыщенные жирные кислоты омега-3, витамин Е 400 МЕ), обязательной физической нагрузке, использовании эластических колготок, чулок, исключении препаратов с тромбогенными свойствами.
   

4. 
   При обнаружении врожденной или приобретенной гипергомоцистеинемии в состав комплексной терапии следует включать фолиевую кислоту в дозе 3-4 мг/сут, витамины группы В: пиридоксина гидрохлорид В6 по 10-20 мг в сутки, витамин В12 по 200-400 мкг/сут внутримышечно через день 10 инъекций на курс. В дальнейшем при снижении уровня гомоцистеина следует переходить на поддерживающие дозы фолиевой кислоты и таблетированные формы витаминов группы В (пентавит, мультитабс- комплекс В) до конца беременности и 2 недели послеродового периода. Также в терапию должны быть включены полиненасыщенные жирные кислоты омега-3, витамин Е 400 МЕ/сут.
   

5. 
   Эффективность проводимой терапии нужно оценивать по снижению агрегации тромбоцитов, концентрации низко- и высокомолекулярных фрагментов ПДФ, а также по снижению уровня гомоцистеиа в плазме крови и динамике клинической картины через каждые 2 недели.
   
6. 
   В послеродовом периоде, по показаниям, проводят атикоагулянтную терапию под контролем показателей гемостазиограммы в течение 7-14 дней. Родильницам с гипергомоцистенемией продолжают терапию витаминами группы В, фолиевой кислотой под контролем уровня гомоцистеина в плазме крови.
   

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. 
   Л.А.Озолиня, В.С. Ефимов, А.А. Салех, А.З. Кашежева, Д.А. Чеховская /Шайкова/. Влияние гомоцистеина на беременность.// Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Юбилейный сборник, посвященный 200-летию ГКБ№1 им. Н.И. Пирогова и 80-летию совместной работы кафедры и больницы.-М.-2002.-с.38-41.
   

2. 
   Л.А. Озолиня, В.С. Ефимов, А.С. Абдулраб, Е.Н. Смирнова, Д.А. Чеховская/Шайкова/, А.З. Кашежева Гипергомоцистеинемия и акушерская патология.//Российский вестник акушера-гинеколога.-№4.-2003.-с.26-29.
   

3. 
   Л.А.Озолиня, В.С. Ефимов, А.З. Кашежева, А.А. Салех, Д.А. Чеховская/Шайкова/. Применение клексана для лечения тромбофилии у беременных с синдромом задержки роста плода.//Тезисы докладов на X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 7-11 апреля 2003.-М.-с.298.
   

4. 
   Л.А.Озолиня, Д.А. Шайкова, А.С. Абдулраб. Гипергомоцистеинемия и ее роль в развитии синдрома задержки роста плода.//Актуальные проблемы охраны материнства и детства.-Тула-2004.-с.145-146.
   

5. 
   Кашежева А.З., Озолиня Л.А, Шайкова Д.А., Абдулраб А.С., Ефимов В.С. Гипергомоцистеинемия как возможная причина развития синдрома задержки роста плода.//XІІ Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 18-22 апреля 2005.-М.-с.136-137.
   

6. 
   Озолиня Л. А., Шайкова Д. А., Кашежева А. З. Гипергомоцистеинемия и ее роль в развитии тромбофилии у беременных с синдромом задержки роста плода.// Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя » Казань. 20-22 марта.- 2007.- с.-111.
   

7. 
   Озолиня Л.А., Шайкова Д.А. Роль гипергомоцистеинемии в развитии тромбофилии и осложнений беременности. //2-й Беломорский симпозиум. Сборник докладов и тезисов «Актуальные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии». Архангельск.- 28-29 июня 2007.-с.100-101.