Учебно-методическое пособие для факультета последипломного образования Краснодар 2013 г. (075. 8) Ббк 55. 83 Л 58

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

МИНИСТЕРСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Кафедра дерматовенерологии

ББК 55.83

Л 58

Составители:

к.м.н., Тлиш М. М.,

профессор кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, д.м.н., Катханова О.А.,

ассистент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России к.м.н., Кузнецова Т.Г.

ассистент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России. к.м.н., Наатыж Ж.Ю.

ассистент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России. Поповская Е.Б.

Рецензенты:

1. зав. кафедрой факультетской терапии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России д.м.н., профессор Елисеева Л.Н.

2. доцент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии ФПК и ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России к.м.н. Бодня В.М.

«ЛИМФОМЫ КОЖИ»: учебно-методическое пособие.

Краснодар, , 2013.- 62 стр.

протокол № 5

Дата от 15.01.2014года


СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие…………………………………………………………………...4

Введение………………………………………………………………………..5

Исторические сведения……………………………………………………….7

Этиология………………………………………………………………………8

Патогенез……………………………………………………………………...10

Классификация………………………………………………………………..12

Клинические проявления…………………………………………………….16

Т-клеточные лимфомы……………………………………………………….19

В-клеточные лимфомы……………………………………………………….35

Диагностика.…………………………………………………………………..37

Лечение………………………………………………………………………..43

Псевдолимфома………………………………………………………………52

Лимфоцитарная инфильтрация Иесснера Канофа…………………………53

Болезнь Кимуры………………………………………....................................54

Актинический ретикулоид…………………………………………………...55

Тестовый контроль……………………………………………………………58

Эталоны ответов………………………………………………………………60

Литература…………………………………………………………………….61

-о клинико - диагностических особенностях поражений при лимфомах кожи.

-в проведении профилактических мероприятий

- в правильной консультации пациентов
Клинические интерны и ординаторы, врачи, специалисты учреждений здравоохранения и медицинских организаций должны обладать основами компетентности знаний по лимфомам кожи после изучения данной патологии.
Данное пособие включает краткую теоретическую часть в виде описания современных сведения о лимфомах кожи, о правильности консультирования больных с диагнозом лимфома кожи, тестовый контроль знаний по лимфомам кожи и список литературы.

Учебно - методическое пособие, предназначено для клинических интернов и ординаторов, врачей, курсантов ФПК и ППС. Она может быть в качестве учебного материала студентами медицинских ВУЗов

Клиническая картина при лимфомах разнообразна, характер распространения опухоли непредсказуем. Кроме того, у многих больных первичная опухоль имеет экстранодальную локализацию, а у других заболевание начинается с симптомов лейкоза. Примерно у 10-15% больных НХЛ впервые проявляется экстранодальным очагом опухолевого роста, например в коже или мягких тканях.

Лимфомы кожи (ЛК) составляют многочисленную группу заболеваний, попадающих в поле зрения и дерматологов, и онкогематологов. Лимфомы кожи относятся к наиболее тяжелым онкологематологическим заболеваниям кожи, развитие которых обусловлено моноклональной пролиферацией в коже аффинных лимфоцитов. Лимфомы кожи морфологически сопоставимы с лимфомами других локализаций, например, желудочно-кишечного тракта или лимфоузлов.

Злокачественные лимфопролиферативные процессы в коже могут возникать у больных лейкозами и лимфомами при наличии системного поражения кроветворной и/или лимфоидной ткани. В таких случаях вовлечение кожи в патологический процесс происходит в развернутой стадии заболевания и носит вторичный характер.

Эпидемиологические и статистические данные о злокачественных лимфомах кожи в России отсутствуют, однако практика свидетельствует об увеличении числа таких больных. Увеличение числа впервые регистрируемых ЛК происходит параллельно с ростом системных лимфопролиферативных заболеваний.

Сравнительный анализ заболеваемости ЛК в различных странах затруднен в связи с тем, что не все авторы представляют данные в виде интенсивных показателей заболеваемости (впервые зарегистрированной на 100 тыс. населения). Известно, что в США в последние годы этот показатель в различных штатах страны колеблется от 0,4 до 0,7 , причем наиболее высокая заболеваемость отмечается среди афроамериканского населения. В Швеции он составляет 0,3, в Германии показатель колеблется от 0,5 до 1, в Израиле он составляет для мужчин – 0,7, для женщин – 0,35.

В Московской области в среднем интенсивный показатель заболеваемости составляет – 0,24. В Краснодарском крае самостоятельный регистр ЛК не существует, а лимфопролиферативные заболевания протекающие с поражением кожи входят в общий регистр лимфом.

Анализ структуры заболеваемости ЛК показывает, что мужчины болеют значительно чаще, чем женщины, в среднем соотношение 2:1.ЛК возникают преимущественно у лиц пожилого и старческого возраста (от 50 до 80 лет), что соотвествует тенденции развития опухолевых заболеваний. Больные с Т-лимфомами кожи составляют около 65% от общего числа, В-лимфомами – не более 20%.

В последние годы созданы научные объединения специалистов различных стран, занимающихся проблемой ЛК, в частности, Международное сообщество по изучению кожных лимфом (ISCL) и рабочие группы ученых различных стран, которые функционируют при Европейской организации исследований и терапии рака (CLPG/ EORTC), что позволяет унифицировать исследования в области классификаций, диагностики и терапии лимфопролиферативных заболеваний кожи.

ИСТОРИЧЕСКИЕ СВЕДЕНИЯ
Термин "злокачественные лимфомы", был предложен австрийским хирургом Теодором Бильротом, в настоящее время применяется для обозначения злокачественных опухолей лимфоидной ткани. В 1806 г Алибер, описал больного, высыпания у которого он обозначил как грибовидный микоз.В 1862 г Базен установил в течении грибовидного микоза эритематозную, бляшечную и опухолевую стадии, обосновав его классическую форму В 1885 г Видаль и Брок выделили обезглавленную форму. В 1892 г Аллопо и Бенье - эритродермическую. В 1938г Сезари(Sеzагу) и Бувре (Bouvrain) описали 2 больных эритродермией и лимфаденопатией с наличием в крови необычного вида клеток, которые они отнесли к моноцитарному ряду. В 1953 г Wilson и Fielding предложили обозначать этот симптомокомплекс как синдром Сезари.В середине 20-го века широко применялся термин «ретикулезы кожи», под которым понимали опухолевые поражения кожного покрова, обусловленные ретикулярными клетками. Теперь установлено, что эти поражения обусловлены В-лимфоцитами.

ЭТИОЛОГИЯ
Этиология злокачественных лимфом кожи не установлена. В качестве возможного фактора развития злокачественных лимфом кожи рассматриваются ретровирусы, вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTVL-1), цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барра, вирус простого герпеса 8 типа; химические вещества, используемые в промышленности, строительстве, сельском хозяйстве; повышенная радиация и инсоляция; прием некоторых ЛС. Эти факторы повышают риск появления мутантного клона лимфоцитов и усиливают их миграцию в кожу. При постоянной антигенной стимуляции и нарушениях в системе иммунной защиты создаются условия, при которых возникший злокачественный клон лимфоцитов может выжить и увеличиться. В пользу этого свидетельствуют положительные результаты выделения Т-лимфотропного вируса человека 1 -го типа (HTLV-I) у больных грибовидным микозом и синдромом Сезари, а также выявление у таких больных антител к этому вирусу.

На роль наследственных факторов указывает обнаружение при отдельных нозологических формах злокачественных лимфом кожи определенных антигенов гистосовместимости системы HLA класса I. Антигены гистосовместимости В-5 и В-35 часто встречаются у больных с злокачественными лимфомами кожи высокой степени злокачественности, а антигены А-10 — у больных с злокачественными лимфомами кожи менее агрессивного течения. Антигены гистосовместимости В8 определяются преимущественно у больных эритродермической формой грибовидного микоза.

Опухолевые лимфоциты могут образовываться в любом лимфоидном органе (вилочковой железе, костном мозге, селезенке, лимфатических узлах, лимфоидных скоплениях по ходу желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей) и диссеминировать в кожу (вторичные злокачественные лимфомы кожи). При первичных злокачественных лимфомах кожи имеет место первичное поражение дермы на начальных этапах патологического процесса.

Большая роль в возникновении злокачественных лимфом кожи отводится коже как органу, активно участвующему в генерации локальных и общих иммунных ответов с вовлечением всей иммунной системы. Значительную часть лимфопролиферативных заболеваний рассматривают как опухоли собственно иммунной системы кожи.

Многие исследователи придерживаются концепции инфекционной природы злокачественных лимфом кожи. Развитие грибовидного микоза, одной из наиболее распространенных форм ЛК, связывают с ретровирусами HTLV-1 подтипа С, которые обнаруживают у больных грибовидным микозом в свежих и длительно культивированных лимфоцитах периферической крови, в лимфоузлах, а также в пораженной коже – в кератиноцитах и клетках Лангерганса. Обсуждается также роль бактериальных токсинов (суперантигенов) в инициации ЛК, усиливая активацию иммунокомпетентных клеток и развитие реакций иммунного воспаления кожи.

Как правило, конкретная причина возникновения большинства случаев ЛК остается неизвестной. Однако, существуют ряд предрасполагающих факторов, которые могут увеличить риск развития этих заболеваний.

- наследственность;

- инфекции;

- вредности промышленного производства (химического, строительного, сельского хозяйства);

- лекарственные средства (антигистаминные, гипотензивные, антидепрессанты, противосудорожные, блокаторы кальциевых каналов, длительное применение наружных средств, содержащих деготь, ланолин в чистом виде);

- физические факторы (ионизирующая радиация; инсоляция; ультрафиолетовое облучение)

- предрасполагающим фоном для развития ЛК могут служить хронические дерматозы (атопический дерматит, псориаз и др.);

При воздействии разнообразных мутагенных агентов возникновение опухоли, в конечном счете, детерминировано генетически. Значение наследственных факторов в развитии лимфом подтверждается повышением частоты заболеваемости среди лиц с наследственными болезнями.

В группе ЛК удельный вес заболеваний, в основе которых лежит Т-лимфоцитарная пролиферация, значительно превосходит удельный вес В-лимфом, и это отражает реальное соотношение Т- и В-лимфоцитов в нормальной коже.

Пролиферация лимфоцитов в коже непосредственно связана с участием эпидермиса и его активной функциональной ролью. В настоящее время принято считать, что иммунопатологический процесс при ЛК начинается со стимуляции эпидермальных клеток различными факторами, их иммунологической активации. Это подтвержается морфологическими изменениями эпидермиса на ранних стадиях развития большинства нозологических форм большинства ЛК в виде акантоза, обусловленного усилением пролиферативной активности эпидермальных клеток, а также экзоцитозом лимфоцитов в эпидермис.

Как и при других онкологических заболеваниях, в патогенезе ЛК огромное значение имеет накопление генетических дефектов, касающихся генов, регулирующих рост, дифференцировку, активацию и апоптоз лимфоцитов. Цитогенетические и молекулярно-генетические исследования выявляют разнообразные и многочисленные хромосомные аберрации и дефекты генов лимфоцитов у больных различными клиническими формами ЛК. Установлены транслокации, ассоциированные с некоторыми лимфопролиферативными опухолям кожи. При В-клеточных ЛК хромосомные аномалии описывают значительно чаще, чем при Т-клеточных, но они не всегда носят специфический характер.

Также считается, что основа патологического звена в развитии первичных лимфом кожи — система иммунопатологических реакций, при развитии которых происходит иммунный конфликт между пролиферирующими лимфоцитами и иммунокомпетентными клетками, осуществляющими иммунный надзор, следствием которых является про­лиферация клеток лимфоидного ряда, различаю­щихся по своим иммунофенотипическим и генотипическим характеристикам, появление клеток с аберрантным фенотипом, и их кумуляция в коже, что находит отражение в разнообразии клинических и морфологических вариантов заболевания.

Особую роль в развитии злокачественных лимфопролиферативных процессов в коже отводят дисбалансу в системе цитокинов. Повышенная экспрессия цитокинов на ранних этапах опухолевого процесса приводит к постоянному привлечению иммунокомпетентных клеток реактивного характера, поддержанию воспалительной реакции в коже и дополнительному повреждению тканей. Среди цитокинов, стимулирующих рост злокачественных лимфом, можно назвать ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, а также ИЛ-7 и ИЛ-15. К факторам противоопухолевой защиты относят ФНО, ИЛ-1, ИНФγ, ИЛ-10, ИЛ-12.

- активный синтез факторов, стимулирующих опухолевый рост;

- толерантность или потеря чувствительности опухолевых клеток к факторам, ингибирующим рост опухоли;

-интенсивная продукция факторов, усиливающих ангиогенез и формирование соединительнотканной опухолевой стромы.

С учетом морфологического субстрата злокачественных лимфопролиферативных процессов и реализующих их механизмов ЛК можно рассматривать как опухоли иммунной системы кожи, в которой при длительном иммунном напряжении возникают нарушения иммунорегуляторыных процессов. По сути дела, происходит иммунный конфликт между пролиферирующими лимфоцитами и иммуноконпетентными клетками, осуществляющими иммунный надзор.

По мере прогрессирования ЛК напряженное и активное функционирование системы противоопухолевого надзора (цитотоксические лимфоциты, естественные киллеры, макрофаги, дендритические клетки) сменяется развитием дисрегуляторных и декомпенсированных процессов, что и приводит больных к летальному исходу.

• на первичные (Т-клеточную, В-клеточную, неклассифицированные);

• вторичные.

Целесообразность выделения T- и B-клеточных лимфом обусловлена как особенностью клинической картины, так и принципиальным различием прогноза заболеваний. Если сравнивать грубо, то T-клеточные лимфомы по клинике и прогнозу отличаются более тяжелым течением, чем кожные B-клеточные лимфомы. Клинические проявления также имеют отличия: T-клеточные лимфомы склонны к генерализованному поражению кожного покрова, в то время как B-клеточные лимфомы часто манифестируют одиночными элементами.

В таблице 1 приведена классификация лимфом кожи ВОЗ [Heenan et al. 1996].
Таблица 1: Классификация ВОЗ [Heenan et al. 1996]

T-клеточные лимфомы кожи Грибовидный микоз Синдром Сезари Педжетоидный ретикулез (типа Woringer-Kollop) T-клеточная лимфома взрослых/Лейкемия

B-клеточные лимфомы кожи Плазмоцитома кожи Плеоморфные варианты лимфом кожи Иммунобластная T-клеточная лимфома Большеклеточная анапластическая лимфома Поражение кожи при лейкемии