Глава I. Этиология и патогенез эпилепсии

Издавна врачи проявляют чрезвычайно большой интерес к эпилепсии - неустанно изучают причины, патофизиологические механизмы формирования различных судорог. Медики всего мира пытаются выяснить и осмыслить сущность эпилептического припадка, когда, по выражению древних ученых, «душа покидает тело и человеческое тело оставляется на произвол судьбы». Действительно, каждый человек, наблюдая большой эпилептический припадок у больного, приходит в ужас от состояния этого индивидуума и у него возникает страх в душе. Выражение лица, судорожное движение рук, ног и всего туловища во время тонических, затем клонических подергиваний вызывает необъяснимое чувство и большой интерес к этой патологии.

Из многочисленных названий («священная», «дьявольская», «падучая болезнь», «лунная болезнь») наиболее приемлемым оказался термин «эпилепсия» (греч. – схватываю). Впервые он появился в рукописях Абу Али Ибн Сино в Багдаде (XI в. нашей эры). С тех пор этот термин принят почти всюду. Он отражает состояние побежденного, схваченного или пораженного человека, и наводит на мысль о том, что какая–то внешняя сила овладевает им и наносит ему удар. В представлении древних людей такой силой был бог или демон.

Долгое время эпилепсию считали наследственной болезнью. По мере развития науки и внедрения новых методов исследований накапливалось все больше данных, подтверждающих доминирующее значение экзогенных вредностей в генезе этого заболевания. Особенно резкой критике сторонники наследственного происхождения эпилепсии были подвергнуты в 1935 г. на международном съезде невропатологов мира в Лондоне (Англия). «Всякая эпилепсия - результат экзогенных влияний, всякая эпилепсия – симптоматична» - таково заключение съезда.

Вопрос о роли наследственной отягощенности в возникновении эпилепсии долгое время был дискутабельным. Сегодня большинство ученых считают, что причина болезни - в совокупности неблагоприятных условий, среди которых, несомненно, имеют значение наследственная отягощенность, интранатальные, пери- и постнатальные вредности (различные травмы, общие и местные инфекции матери и плода, ребенка), но и не менее важно влияние образа жизни и внешней среды. Кроме того, большую роль при этом играют перенесенные инфекционные заболевания больного с первичным или вторичным повреждением мозга и его оболочек. Непосредственное или опосредованное повреждение различных структур головного мозга во внутриутробном периоде и после рождения способствует возникновению органической основы формирования болезни.

Отсюда - заключение последних лет, согласно которому для развития эпилепсии необходимо наличие стойкого очага эпилептической активности, связанного с органическим поражением головного мозга. В то же время, эпилептизация нейронов в очагах органического поражения мозга и степень эпилептического влияния этих очагов на мозговые структуры зависят от преморбидных особенностей организма, в частности, от эпилептического предрасположения. Последнее определяется как конституциальное или приобретенное состояние, предрасполагающее человека к различным формам эпилептических припадков при поражении головного мозга.

В течение многих лет эпилепсия считалась болезнью психической сферы, так как в клинике межприступного периода преобладали нарушения личности и психической несостоятельности. Только с 60-х годов прошлого столетия эпилепсия кардинально перешла в раздел невропатологии. Стремление к более углубленному изучению способствовало тому, что при исследовании эпилепсии исключались больные, у которых основной или единственной симптоматикой была психиатрическая или, в крайнем случае, нейропсихологическая. Немаловажным выражением этой точки зрения является одно из последних определений Международной противоэпилептической лиги (2001, США), согласно которому эпилепсия - это «хроническое неврологическое состояние, характеризующееся повторяющимися эпилептическими припадками». Между тем, в последние десятилетия накопилось достаточно фактов о том, что эпилептическая разрядная активность в функционально значимых областях мозга приводит к перманентным внеприпадочным расстройствам мозговых функций у больных. Обобщив эти данные, Международная противоэпилептическая лига ввела в проект новой классификации эпилептических синдромов обширную рубрику «эпилептических энцефалопатий». В нее были включены эпилепсии и эпилептические синдромы, «при которых эпилептиформные нарушения приводят к прогрессирующей мозговой дисфункции» [Donat J.F., 1999; Engel J., 2001; Зенкова Л.Р., 2007]. Эпилептической энцефалопатией в настоящее время определяют состояние, при котором перманентные неврологические нарушения полностью или частично могут быть отнесены на счет эпилептической активности [Dulac O., 2001; Engel J., 2001].

Много публикаций посвящено патофизиологии эпилепсии. Причем большая роль отводится генетической несостоятельности мозговых структур, в частности нейрональной системы и нейроглии, а также проводящих путей, т.е. белой части головного мозга [Петрухин А.С., 1999; Кузьминова М.В., 2000, Beaumont A., Whittle J.R., 2000]. Большая частота судорожного синдрома соответствует воспалительным заболеваниям головного мозга и его оболочек, так как главная причина их возникновения - местная и общая инфекция и черепно-мозговые травмы. Патогенез формирования судорожного синдрома при этих процессах вызывает большой интерес среди ученых, занимающихся проблемой эпилепсии, так как имеются иммунологические, сосудистые и биохимические нарушения, способствующие и усиливающие спаечно-рубцовый процесс. Однако возникает вопрос: что представляет собой сам эпилептический очаг, где он расположен и какими основными свойствами обладает?

Эпилептический очаг располагается, в основном, вблизи центров пирамидной, экстрапирамидной и сенсорной систем - предцентральной, постцентральной извилин головного мозга, подкорковых ядер, мозолистого тела, а также верхней височной извилины [Гусев Е.И., 2000; Карлов В.А., 2000]. Как известно, для функционирования структуры, отличной от здоровой части головного мозга, необходимы специфические условия, И такие условия эпилептический очаг «создает» для себя сам.

По данным нейрофизиологических исследований [Дамбинова С.А., 1989; Ерениев С.И.,1990], в эпилептическом очаге различают несколько популяций клеток: играть по своим “правилам» головной мозг “заставляют» клетки I типа (клетки–пейсмекеры). Они генерируют пароксизмальный разряд, образующийся за счет ионов кальция. В норме нейроны передают потенциал действия между собой через ионы натрия [Garret R.H., Grisham C.M., 1995; Klaassen T, 1999; Зенков Л.Р., 1999-2000; Крылова В.Ю., 2000]. “Охранниками» клеток I типа являются клетки II типа - частично эпилептизированные, которые сами не могут образовывать пейсмекерный ритм и всецело зависят от клеток I типа. Клетки II типа выполняют различные функции:

1. 
   защитную - создают условия для нормальной работы клеток I типа – “отвлекают» иммунную систему от эпилептического очага. В начале процесса вокруг эпилептического очага, а позднее и в крови больных обнаружены аутоантигены к мозговой ткани и оболочкам [Зенков Л.Р., 1997; Громов С.А., Смирнов Д.П., 1998; Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин, В.В. Захаров, А.А. Скоромец, В.А. Сорокоумов, 1998]. Тем самым иммунная система организма стремится ликвидировать не сам эпилептический очаг, а борется с циркулирующими в крови и «осевшими» на здоровую часть мозговых оболочек комплексами аутоантигены-аутоантитела [Громов С.А., Смирнов Д.П., Хоршев С.К., 1998];
   
2. 
   создают особые условия для существования клеток I типа – гипоксию. Так, в зоне очага резко повышается содержание продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) на фоне снижения антиоксидантной системы защиты. Выраженным вазоспастическим свойством обладает малоновый диальдегид - конечный продукт перекисного окисления липидов [Карлов В.А., 1999-2000; Никушкин Е.В.].
   

Таким образом, эпилептический очаг всегда развивается в условиях гипоксии [В.З. Горкин, Д.И. Райгородская, А.Е. Медведев, И.Б. Федотова, 1991; Крылова В.Ю., 1991; Асадуллаев М.М., Сысуев О.М., Муратов Ф.Х., 1998]. Но возникает ли она в головном мозге, который обладает собственной системой ауторегуляции? Весьма просто: эпилептический очаг действует сразу в нескольких направлениях, влияя и на артериальное, и на капиллярное, и на венозное звенья церебрального кровотока. И это действие осуществляется за счет продуктов перекисного окисления липидов [Ахмеров Н.У., 1996; Асадуллаев М.М., Сысуев О.М., Рахимбаева Г.С., 1999].

Но система перекисного окисления липидов существует и в норме [Дзяк Л.А., Голик В.А., Рожкова И.В, 1997; М.М. Асадуллаев, О.М. Сысуев, Г.С. Рахимбаева, Х.М. Маткулиев, И.А Бикулова, 1998], т.е. свободные радикалы образуются и в физиологических условиях. Основным их источником в организме человека служат фагоциты: гранулоциты и моноциты крови, тканевые макрофаги. Свободнорадикальные реакции необходимы для образования многих жизненно важных ферментов, а также для нормального функционирования иммунной системы и ее компонентов (нейтрофилов, макрофагов и других иммунокомпетентных клеток), т.е. для формирования адекватного иммунного ответа. Установлено, что при воспалении фагоциты и Т-лимфоциты (Т-киллеры) активно образуют такие свободнорадикальные соединения, как супероксидный радикал (О₂*) , гипохлорит (СLО^―) и окись азота (NO*), оказывающие выраженное бактерицидное и противоопухолевое действие. Свободные радикалы, кроме того, абсолютно необходимы для активизации многих транскрипционных факторов, участвующих в экспрессии генов, а также для трансдукции гормональных и клеточных сигналов.

Выработку и утилизацию продуктов перекисного окисления липидов постоянно контролируют ферменты системы антиоксидантной защиты: каталаза, супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза и др. Именно нарушение баланса между антиоксидантной системой и перекисным окислением липидов вызывает “оксидативный стресс». Предполагается, что интенсификация ПОЛ является следствием избыточного накопления в дыхательной цепи митохондрий - переносчиков электронов, препятствующих восстановлению растворенного в липидном матриксе мембраны молекулярного кислорода. Из-за этого в клетке возрастает содержание активных форм кислорода, способных взаимодействовать с полиненасыщенными жирно-кислотными остатками мембранных фосфолипидов, в результате чего запускаются реакции свободнорадикального перекисного окисления.

Но такой выраженности оксидативного “взрыва», который происходит в головном мозге, не наблюдается ни в одной другой системе человеческого организма. Возникает вопрос: почему головной мозг не может справиться с “оксидативным взрывом» своими силами? Это обусловлено несколькими причинами. Во-первых, мозг человека, составляющий всего 2% от общей массы тела, утилизирует до 20% потребляемого кислорода. Интенсивность потребления кислорода нейронами в десятки, а то и в сотни раз выше, чем другими клетками тканей. А ведь именно кислород так необходим для образования первичных радикалов, запускающих перекисное окисление липидов. Во-вторых, в головном мозге плохо развита антиоксидантная система защиты [С.И. Ерениев, Р.И. Генне, В.В. Семченко, С.С. Степанов, 1990]. Кроме того, в ткани мозга содержится большое количество аскорбата (в 100 раз больше, чем в крови), который при определенных концентрациях из антиоксиданта превращается в прооксидант и активизирует процессы перекисного окисления липидов. И, самое главное, головной мозг содержит огромное количество липидов (более 56% сухого вещества), ненасыщенные связи которых становятся субстратом для оксидативного взрыва [Карлов В.А., 1999-2000].

В то же время объекты воздействия продуктов перекисного окисления липидов в организме весьма разнообразны. Установлено [Бурцев В.М., Трошин В.Д., Трошин О.В., 1998; Карлов В.А., 1999], что продукты ПОЛ обладают мутагенным действием и способны разрывать нити ДНК за счет блокирования сульфгидрильных групп с образованием аутоантигенов в крови и, тем самым, поддерживать аутоиммунный процесс. ДНК-разрушающий эффект связывают с воздействием гидроперекисей. Кроме того, продукты ПОЛ вызывают деполяризацию гиалуроновой кислоты и инфильтрацию нейтрофилов в месте воспаления, что служит причиной длительного поддержания воспалительных процессов. Отсюда становится понятным - почему в крови у больных с судорожным синдромом, особенно развившимся на фоне хронических воспалительных заболеваний мозга и его оболочек, выявляют циркулирующие аутоантитела к мозгу и его оболочкам. Причём уровень антител в крови зависит от тяжести заболевания, т.е. от частоты эпилептических припадков [Верещагин Н.В., 1993].

Другой точкой приложения продуктов ПОЛ являются сосуды, обеспечивающие эпилептический очаг кровью. Было выявлено, что гидроксильные радикалы способны увеличивать синтез коллагеновых волокон - основного компонента для спаек, образующихся в головном мозге. По данным морфологических исследований [Зенков Л.Р., 1996], вокруг крупных и средних церебральных сосудов возникают диффузные периваскулярные круглоклеточные инфильтраты. По мере прогрессирования заболевания наблюдаются периадвентициальные разрастания соединительной ткани в виде кольцевидных периваскулярных муфт, нередко поствоспалительный склероз, гиалиноз стенок артерий и облитерация их просвета. Эти воспалительные муфты как «тиски» сжимают артерии, не давая им возможность увеличить приток крови. Вследствие этого развиваются тяжелые ишемические изменения коры головного мозга.

Аналогично продукты перекисного окисления липидов нарушают структуры артериол, капилляров и венул головного мозга. Но чтобы понять механизм этого действия, необходимо понять, что представляют собой эти структуры и какие вещества они образуют в процессе жизнедеятельности организма.

Концевые артерии и артериолы относят к так называемым резистивным сосудам, имеющим мышечный слой клеток. Сокращение мышечных волокон изменяет диаметр и общую площадь поперечного сечения сосудов. Если учесть, что гидродинамическое сокращение в значительной степени зависит от площади поперечного сечения сосуда, то именно сокращение гладких мышц артериол является основным механизмом регуляции объемного кровотока в сосудах головного мозга.

В прекапиллярах гладкомышечные волокна располагаются в виде прекапиллярных сфинктеров. Капиллярная сеть не имеет сократительных элементов [А.В. Астапенко, И.П. Антонов, В.Б. Шалькевич, Г.И. Овсянкина, 1999] и состоит из одного слоя эндотелиальных клеток. Таким образом, объем кровотока через прекапилляры и капилляры, в основном, зависит от степени сокращения мышечных волокон артериол.

Как известно [Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., Мельничук П.В., 1995], эндотелий сосудов представляет собой прозрачный одноклеточный слой, образующий внутреннюю поверхность всех кровеносных сосудов и являющийся пограничным слоем клеток между кровью и мышечной оболочкой сосуда. Эндотелий - важнейшая структура поддержания равновесия между тонусом сосуда, его физической целостностью и реологическими свойствами текущей крови, т.е. он обеспечивает гемоваскулярный гомеостаз. Если свойства крови меняются (возрастает ее вязкость, увеличивается число микроагрегатов и возникает опасность нарушения транскапиллярной функции), то в дело вступают биохимические системы, регулирующие реологию крови и изменения мышечного тонуса сосудов.

Эндотелий - это активный эндокринный “орган». В нем образуется ряд факторов релаксации: эндотелиальный фактор релаксации - NO₂ (оксид азота), эндотелиальный фактор гиперполяризации, простациклин, натрийуретический пептид (С–типа), адреномедулин и некоторые другие. Кроме того, эндотелий сосудов образует вазоконстрикторные агенты: эндотелины, простаноиды и др.

Оксид азота присутствует во всех типах эндотелия. В покое клетки постоянно секретируют определенное его количество, поддерживая артериальный тонус сосудов. Увеличение количества NO₂ наблюдается при динамическом напряжении мышечных элементов сосуда, при снижении содержания О₂ и в ответ на выброс в кровь ацетилхолина, гистамина, норадреналина и брадикинина, которые стимулируют мембранные рецепторы эндотелиальных клеток. Стимуляция этих рецепторов увеличивает содержание внутриклеточного кальция и активизирует NO-синтазу. Под ее влиянием из нитро-L-аргинина в клетках эндотелия вырабатывается NO₂, который проникает в гладкомышечные клетки сосудов, активизирует гуанилатциклазу и продукцию циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ). Увеличение продукции цГМФ снижает содержание кальция внутри миоцитов, вызывает дефосфорилирование легких цепей миозина и, соответственно, расслабление мышечных волокон, и снижение тонуса церебральных сосудов. Кроме того, NO₂ самостоятельно или через образование цГМФ влияет на тонус гладкомышечных волокон через калиевые каналы.

Увеличенный синтез NO₂ приводит к релаксации гладкомышечных клеток, увеличению просвета сосуда и объема церебрального кровотока. Сосудорасширяющее действие NO₂ на гладкомышечные клетки осуществляется и за счет миоэндотелиальных контактов базального выпячивания цитоплазмы эндотелиоцита с выростами гладкого миоцита. Число таких контактов увеличивается (особенно в артериолах) с уменьшением диаметра сосуда. Это убедительно доказывает значение артериол в регуляции микроциркуляторного русла и влияние эндотелия на состояние мышечного тонуса церебральных сосудов. Но NO₂ образуется не только эндотелиальными клетками, его включения обнаружены в мышечных клетках сосудистой стенки, макрофагах, нейтрофилах, тромбоцитах и нейронах головного мозга [Лебедев А.А., Бурдаков В.В., 1990; Гуревич В.С., Михайлова И.А., 1993; Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Рыкова Е.А., 1997].

Из других метаболитов эндотелия, оказывающих сосудорасширяющее действие при гипоксии, следует отметить простациклин, аденозин, эндотелиальный фактор гиперполяризации и брадикинин. Простациклин активизирует аденилатциклазу, в результате чего увеличивается образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который вызывает релаксацию сосудов и препятствует активизации тромбоцитов. Для него характерно синергическое взаимодействие с NO₂. Прямая релаксация гладкомышечных клеток происходит при блокировании действия NO₂, т.е. при подавлении функции одной системы другая компенсирует ее недостаточность, сохраняя необходимый сосудистый тонус. Эндотелиальный фактор гиперполяризации вызывает открытие кальцийзависимых калиевых каналов в гладких мышцах сосудов, т.е. расслабляет сосудистую стенку.

Но эндотелий может вызывать и сужение сосудов за счет выработки вазоконстрикторов - эндопероксидов, тромбоксана А₂ и простогландина Н₂, которые еще и стимулируют агрегацию тромбоцитов. Одними из наиболее мощных вазоконстрикторных веществ являются эндотелиальные пептиды – эндотелины (ЕТ). Выделено три их вида: ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3 и обнаружено два типа ЕТ-рецепторов - ЕТА и ЕТВ. ЕТА-рецепторы высокоспецифичны для ЕТ-1 и частично для ЕТ-2. Они преобладают в гладкомышечных сосудистых клетках и при воздействии на них вызывают выраженную вазоконстрикцию. Механизм возбуждения ЕТА–рецепторов в гладкомышечных клетках связан с активизацией фермента инозитолтрифосфата и высвобождением внутриклеточных ионов кальция (Са²+).

Эндотелины обнаружены не только в эндотелии сосудистого тракта, но и в нейронах головного мозга. Предполагается [Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Рыкова Е.А., 1997], что в пределах головного мозга некоторые из них могут синтезироваться в нервном ганглии и транспортироваться к нервным окончаниям.

Отдельное место в регуляции сосудистого тонуса принадлежит нейрогуморальной ренин-ангиотензиновой системе, основным компонентом которой является ангиотензин II, образующийся из ангиотензина I под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Этот фермент присутствует в эндотелиальных клетках, что обеспечивает образование ангиотензина II на поверхности эндотелия. Рецепторы к ангиотензину II имеют клетки различных тканей, в том числе эндотелий сосудов, а также гладкие мышечные клетки сосудистой стенки - миоциты. Вазоконстрикцию ангиотензин II осуществляет через ЕТА–рецепторы, увеличивая уровень внутриклеточного кальция и снижая содержание цАМФ за счет блокады аденилатциклазы. АПФ карбоксипептидаза не только превращает ангиотензин I во II, но и инактивизирует брадикинин, который стимулирует эндотелий с освобождением NO₂ и простациклина.

Таким образом, функция эндотелия у здоровых людей складывается как баланс противоположно действующих начал: усиление-ослабление сосудистого тонуса, агрегация–дезагрегация клеток крови. В каждом конкретном случае результат определяется увеличением или снижением синтеза соответствующих химических субстанций, между которыми существуют строгая зависимость и равновесие.

Но что происходит с эндотелием сосудов под воздействием продуктов перекисного окисления липидов? Как известно, одним из высокоактивных радикалов системы ПОЛ является супероксидный радикал (*О₂^―). Он может вступать в реакцию с оксидом азота, образуя токсичное соединение пероксинитрита (OONO), который массивно разрушает эндотелиий сосудов. Кроме того, супероксидный радикал (*О₂^―) может восстанавливать трехвалентное железо (Fe³⁺) эритроцитов в двухвалентное (Fe²⁺), биохимическая активность которого на несколько порядков выше. Как только образуется Fe²⁺, запускается его цепная реакция с перекисью водорода, гипохлоритом и перекисями липидов. Итогом этих реакций являются высокоактивные вторичные радикалы, которые также приводят к разрушению эндотелия сосудов [Никушкин Е.В., Кучеряну В.Г., 1993].

Несмотря на высокую активность регенеративных процессов в сосудистой стенке, полного ее восстановления не происходит. Продукты ПОЛ избирательно ингибируют способность сосудистых стенок синтезировать простациклин. Достаточный уровень простациклина определяет агрегационные и адгезивные свойства тромбоцитов, и совместно с комплексом гепарин-нтитромбин III он препятствует процессам свертывания крови. При недостатке эндогенного гепарина или антитромбина III в области поврежденного эндотелия процессы свертывания крови усиливаются. Образующийся субстрат является основой для возникновения патологического иммунного ответа, одним из проявлений которого является образование иммунных комплексов. Часть из них фиксируется в местах повреждения, а другая - циркулирует в общей системе кровообращения [Гариб Ф.Ю., Шамсиев А.М., 1995]. Следовательно, локальное нарушение состояния эндотелия сосудов головного мозга и резкое повышение агрегационной способности крови в зоне поврежденного эндотелия приводит к нарушению питания ткани головного мозга и развитию в нем дистрофических процессов.

С другой стороны, под воздействием продуктов ПОЛ происходит поступление ионов кальция (Са²+) в гладкомышечные клетки церебральных сосудов (вплоть до артериол), что повышает их тонус, затрудняет приток крови, вызывает артериовенозную дисциркуляцию. Эти процессы усиливают гипоксические нарушения в головном мозге.

Функции сосудов нарушаются не только на биохимическом уровне, но и со стороны ликворной гипертензии. Была прослежена [Вейн А.М., 1994, Асадуллаев М.М., Рахимбаева Г.С., 1999] взаимосвязь между частотой эпилептических припадков и выраженностью внутричерепной гипертензии, и выявлена прямая корреляция: чем чаще возникают припадки, тем выраженней внутричерепная гипертензия. Это связано с влиянием частоты припадков на степень спаечного процесса в оболочках головного мозга. При воспалительных оболочечных процессах это приводит к ещё большему нарушению ликворо- и гемоциркуляции. Повышенное внутричерепное давление сдавливает сосуды головного мозга, в первую очередь, венул. Задержка оттока крови по венозной системе головного мозга вызывает венозный стаз и повышение давления - сначала в венулах, затем (через капилляры) в артериолах и мелких артериях. Вследствие этого увеличивается сосудистое сопротивление и снижается кровоток.

Описанный процесс запускает метаболитические и миогенные механизмы регуляции тонуса артериол головного мозга. На ранних этапах развития воспалительного процесса и при небольшом повышении внутричерепного давления в ответ на увеличивающееся сосудистое сопротивление, повышение давления и снижение кровотока, эндотелиальные клетки артериол и мелких сосудов головного мозга больше, чем обычно, секретируют факторы вазодилатации, которые расслабляют сосудистую стенку, расширяют просвет сосуда и нормализуют церебральный кровоток. Следовательно, формируется механизм равновесия между факторами вазоконстрикции и вазодилатации, что компенсирует церебральный кровоток.

Однако при прогрессировании хронических церебральных лептоменингитов и отсутствии компенсации внутричерепного давления постепенно нарушается механизм ауторегуляции церебральных сосудов. Это происходит из-за дисфункции эндотелиальных клеток сосудов, возникаемой вследствие воздействия на них продуктов перекисного окисления липидов [М.М. Асадуллаев, О.М. Сысуев, Г.С. Рахимбаева, Х.М. Маткулиев, И.А Бикулова, 1998]. Кроме того, у больных с высокой частотой эпилептических припадков обнаружена повышенная чувствительность эндотелиальных сосудистых клеток к фактору вазоконстрикции ЕТ-1.

Таким образом, эпилептический очаг у больных воспалительными заболеваниями мозга и его оболочек окончательно «покоряет» церебральный кровоток и ликвидирует его самостоятельность. Цель для эпилептического очага достигнута – созданы подходящие условия (прогрессирующая гипоксия головного мозга) для развития и захвата “пока ещё» здоровых нейронов головного мозга.

Но церебральный кровоток, обладающий мощной системой ауторегуляции, стремится бороться с гипоксией головного мозга, поддерживающей перекисное окисление липидов. Как известно, если нельзя увеличить приток крови в головной мозг, то можно постараться качественно изменить саму кровь. Для этого запускается работа костного мозга. Он усиленным темпом начинает синтезировать эритроциты. Появляется эритроцитоз в крови. Но и здесь эпилептический очаг “не оплошал». Позволив войти в головной мозг эритроцитам, перегруженным ионами железа, он начинает их депонировать в виде монетных столбиков - развивается сладж-синдром [В.З. Горкин, Д.И. Райгородская, А.Е. Медведев, И.Б. Федотова, 1991; Малахов В.А., Кочуева Е.В., 1997].

Как известно, в норме продолжительность жизни эритроцитов составляет 120 дней. При их попадании в самый центр оксидативного «взрыва», продукты перекисного окисления липидов просто “сжигают» их мембрану: происходит их лизис и выход содержимого в очаг воспаления. В процессе перекисного окисления липидов начинают активно участвовать ионы железа, обладающие мощнейшим каталитическим центром. Результатом этого участия является образование вторичных радикалов [Никушкин Е.В., Кучеряну В.Г., 1993; Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 1997; Максутова А., 1998]. И вновь наблюдается победа эпиоочага. Поэтому гистологически в его зоне находят целые “залежи» ионов железа в виде гемосидерина, а также повышение содержания железа в сыворотке крови [С.И. Ерениев, Р.И. Генне, В.В. Семченко, С.С. Степанов, 1990].

Интенсификация ПОЛ вновь усиливает гипоксию, которая, в свою очередь, вызывает рост эпилептического очага. Клинически это проявляется учащением эпиприпадков. Происходит массивная гибель нейронов головного мозга. Хотелось бы отметить, что погибают преимущественно лишь участки, ответственные за антиэпилептическую систему защиту. Во время гибели нейронов наблюдается развитие асептического некроза, который вновь приводит к взрыву оксидативного стресса. Продукты ПОЛ превращают нейроны II порядка в нейроны I порядка – пейсмекеры (водители ритма), а III порядка (здоровые нейроны) “становятся» на место нейронов II порядка. Наблюдается увеличение размера эпилептического очага и, самое главное, его мощности.

При увеличении длительности воспалительного процесса и учащении эпилептических припадков увеличивается не только сам очаг, но и цементируются пути, по которым передается пароксизмальный разряд - создается “особая» проводящая система, в которой в качестве медиаторов используются возбуждающие аминокислоты (ВМАК) [Петрухин А.С., 1999]. Наиболее мощное их представительство находится в коре головного мозга и гиппокампальной извилине. Взаимодействие ВМАК со специфическими рецепторами головного мозга деполяризует их и увеличивает проницаемость мембран нейронов для ионов кальция и натрия. Избыточное накопление в нейронах свободных ионов кальция активизирует определенные ферментные системы и запускает каскад неуправляемых биохимических реакций. Этот цитотоксический эффект ионов Са²⁺ способствует генерации патологической активности и ее распространению [Коровин А.М., Савельева-Васильева Е.А., Чухловина М.Л., 1991].

В.К. Поздеев (1998) доказал, что продолжительность заболевания способствует лучшему установлению и закреплению путей распространения эпилептической активности и повышает активность эпилептического очага.

Учитывая, что пароксизмальный разряд, генерируемый эпилептическим очагом, в сотни или даже в тысячи раз превосходит разряд, создаваемый в норме головным мозгом, становится понятным изменение формы и, видимо, качественного состава синапсов. Ведь именно в них электрическая энергия переходит в химическую (через обмен медиаторов в синаптической щели), а затем вновь в электрическую. Если бы такая перестройка в синапсах не происходила, то они просто “сгорели» бы во время передачи такого мощного разряда. Экспериментально установлено [Зенков Л.Р., 1998; А.В. Астапенко, И.П. Антонов, В.Б. Шалькевич, 1999], что учащение эпилептических припадков уменьшает плотность межнейронных контактов на 53,9%. При этом нарушается синаптоархитектоника молекулярного слоя коры головного мозга. Если в норме молекулярный слой коры представлен симметричными и асимметричными контактами в соотношении 1:4,6, то при учащении припадков почти полностью редуцируется содержание симметричных контактов и гипертрофируются сохранившиеся асимметричные. При этом усложняется форма синапсов, которые вначале становятся дисковидными, а затем принимают вид кольца или подковы [Зенков Л.Р., 1998].

Но для генерирования пароксизмального разряда эпилептическому очагу необходим особый механизм, который отличался бы от существующего в нормальной мозговой ткани. И вновь этот механизм создается оксидативным стрессом. Патологическое усиление возбудимости нейронов обусловлено повреждением структуры нейрональных мембран продуктами ПОЛ, что приводит к дополнительному открытию ионных каналов и перераспределению электролитного баланса. Согласно данным Ю.А. Владимирова (1991), эпилептичность нейронов заключается в непостоянстве мембранного потенциала и в его ритмических колебаниях, вызывающих спонтанные разряды. Непостоянство потенциала обусловлено неспособностью нейронов поддерживать по обе стороны мембраны адекватный градиент ионной концентрации.

Следовательно, непостоянство мембранного потенциала зависит от неадекватного распределения электролитов: происходит чрезмерное внутриклеточное накопление ионов Na+ и Са++, что порождает спонтанную деполяризацию клетки в покое [Бадалян Л.О., 1990; Лебедев А.А., 1990; Коровин А.М., 1991; Крылова В.Ю., 1991; Никушкин Е.В., Кучеряну В.Г., 1993; Михайленко А.А., 1994; Мухин К.Ю., 1997; Бурцев В.М., 1998; Громов С.А., 1998; Максутова А., Фрешер В., 1998;].

Но почему эпилептический припадок развивается только у одного из трех перенесших тяжелую черепно-мозговую травму? Почему для развития припадка необходимо время после травмы или тяжелой интоксикации? Видимо, в течение этого «светлого» промежутка идет борьба между эпилептической и антиэпилептической системами. Слабость антиэпилептической и активизация проэпилептической систем проявляется на генном уровне. Ведь определенная специализация частей головного мозга эмбриона закладывается в процессе его развития. Но этот процесс возможен только при участии генов, так как именно в них сосредоточена вся информация о любой ткани и клетке организма. Иными словами, должны существовать гены с разнонаправленным действием: одни отвечают за работу эпилептических структур головного мозга, другие - за противоэпилептическое структуры. Видимо, развитие и формирование эпилептического очага в головном мозге возможно только при воздействии каких-то факторов: тяжелой травмы, интоксикации или сильнейшего стресса, а может быть, и наслоения нескольких факторов одновременно на про- и противоэпилептические гены.

Эпилептические очаги, образующиеся в головном мозге, резко отличаются друг от друга:

1. 
   локализацией в структуре головного мозга;
   
2. 
   мощностью и качеством образования пароксизмального разряда;
   
3. 
   специфическими продуктами «потребления», т.е. в образовании очага принимают участие преимущественно те или иные возбуждающие аминокислоты либо их различные соотношения; продукты нарушения триптофанового обмена (кинуренин, хинолиновая кислота); разная степень угнетения противосудорожной системы; разная степень отключения рецепторного аппарата тормозных аминокислот и их концентрации;
   
4. 
   разным влиянием на организм - выпадает та или иная функция иммунной, эндокринной, сердечно-сосудистой и выделительной (почки, печень) систем, а возможно и сочетание различных нарушений.
   

Таким образом, все эпилептические очаги генерируют свои по мощности, и качество пароксизмальных разрядов, каждого отличается именно теми “продуктами потребления», которые пошли на его образование.

Известно несколько групп эндогенных конвульсантов разного химического строения и механизма действия. Абсолютно возбуждающим действием обладают глутаминовая и аспарагиновая аминокислоты, а также ацетилхолин. Глутамат деполяризует нейроны, понижает мембранную резистентность и, посредством этого повышает мембранную возбудимость. Это действие осуществляется за счет повышения мембранной проницаемости для ионов К+ и Na+. Показано также, что глутамат вначале усиливает высвобождение ГАМК, а затем снижает ее уровень ниже базального. Кроме того, накопление глутамата в синаптической щели перевозбуждает глутаматные рецепторы постсинаптических мембран нейронов. Блокирование Na+―K+ АТФазы приводит к эпилептизации нейронов и созданию эпилептического очага.

В последнее время обнаружено, что ионы хлора и кальция усиливают связывание глутамата синаптическими мембранами, а ионы калия и натрия тормозят этот процесс.

Глутамат выраженно влияет и на агрегацию тромбоцитов [Белов Ю.В., Кубатиев А.А., Адамчик А.С., 1995]. Он поступает в цитозоль тромбоцитов с помощью системы высокоаффинного транспорта и накапливает во внутриклеточных пулах хранения, вблизи Са, Mg-АТФазы, связываясь с ней посредством GTP-связывающего белка. Резкая концентрация глутамата увеличивает проницаемость кальциевых каналов и подавляет Са, Mg-АТФазы, что в конечном итоге усиливает агрегацию тромбоцитов.

Аспарагиновая кислота стимулирует ферменты, участвующие в распаде ГАМК, уменьшая, тем самым, концентрацию этого тормозящего медиатора, что становится причиной повышения судорожной готовности коры головного мозга.

По данным В.К Поздеева (1983), у больных с «большими» судорожными припадками уровень аспартата и глутамата в спинно-мозговой жидкости значительно выше, чем у здоровых. При “малых» припадках в ликворе возрастает содержание глутамата, аспартата на фоне снижения уровня глицина. Одновременно компенсаторно активизируется высвобождение ГАМК, предотвращающей генерализацию процесса.

Отмечено, что между уровнем возбуждающих аминокислот в крови и степенью дефицита мозгового кровотока существует обратная корреляционная зависимость: чем ниже церебральный кровоток, тем выше содержание возбуждающих аминокислот, в первую очередь, аспартата и глутамата. Высвобождение избыточных количеств глутамата усиливает возбуждение глутаматных рецепторов, активизирует натриевые и кальциевые каналы, увеличивает внутриклеточную концентрацию кальция, снижает внутриклеточную pH, стимулирует кальцийзависимые протеолитические ферменты. Все это интенсифицирует перекисное окисление липидов и, в конечном счете, вызывает гибель нейронов.

К возбуждающим веществам относятся также метаболиты незаменимой аминокислоты триптофана - кинуренин и хинолиновая кислота [Кузьминова М.В., 2000; R.J. Porter, B.S. Lunn, L.L. Walker, J.M., 2000; Liechti M.E., Baumann C., 2000; Montero P.J., 2000; Young A.H., Henry M.E., Moore C.M., 2000]. Они оказывают анти-ГАМКергическое действие: тормозят активность глутаматдекарбоксилазы и ГАМК-трансаминазы – ферментов синтеза и распада ГАМК, тормоэя этим скорость ее обновления. Кинуренин обладает также антисеротониновым и антидофаминовым эффектом. В последнее время большую роль в механизме действия кинуренина отводят его влиянию на бензодиазепиновые рецепторы. Оказалось, что кинуренин может влиять на бензодиазепиновые рецепторы двумя путями Лапин И.П., (1986):

1) блокадой бензодиазепиновых рецепторов через свои метаболиты;

2) снижением функциональной активности этих рецепторов без специфического связывания с ними.

Считают, что за судорожный эффект кинуренина отвечают мозговые эпилептогенные структуры, находящиеся вблизи стенок желудочков мозга: гиппокамп, хвостатое ядро и перегородка. Кинуренин как эндогенный конвульсант осуществляет свое судорожное действие, главным образом, угнетая тормозные структурқ. Тормозные аминокислоты - таурин и глицин – избирательно подавляют судороги, вызываемые кинуренином. В пределах системы кинуренинов найдены как конвульсанты (сам кинуренин), так и антиконвульсанты (конечные метаболиты кинуренина - хинолиновая, кинуреновая, ксантуреновая и антраниловая кислоты). Регуляция в этой системе осуществляется по типу обратной связи [Кузьминова М.В., 2000; R.J. Porter, B.S. Lunn, 2000].

Следующим возбуждающим веществом в организме человека являются фолиевая кислота и ее метаболиты. Механизм судорожного действия фолата и фолинатов связывают с угнетением пресинаптического торможения системы ГАМК. Хорошо известно [М.М. Асадуллаев, О.М. Сысуев, Б.У. Ирискулов, Р.Б. Ходжаев, 2001], что большинство противосудорожных средств (карбамазепин, дифенин, фенобарбитал и др.) создают дефицит метаболитов фолиевой кислоты, с чем связан один из механизмов противоэпилептического действия этих препаратов.

Накопилось достаточно данных о том, что эндорфины, синтезируемые головным мозгом, могут оказывать как судорожное, так и противосудорожное действие. Так, метэнкефалин и лейэнкефалин в определенной концентрации в ликворе вызывают появление на ЭЭГ эпилептогенной активности. Считается, что механизм судорожного и противосудорожного действия опиоидов обусловлен их влиянием на разные типы опиатных рецепторов. Судорожный эффект опиоидных пептидов осуществляется двумя механизмами:

1) взаимодействием с опиатными рецепторами;

2) действием на глицин - и ГАМК-рецепторы, в результате чего эндорфины угнетают высвобождение глицина и ГАМК и, тем самым, нейтрализуют ответы этих тормозящих аминокислот.

К возбуждающим веществам относят также цистеиновую и гомоцистеиновую кислоты, а также метаболиты метионина. Обе кислоты возбуждают нейроны головного мозга, причем в большей степени, чем аспартат и глутамат. Механизм судорожного действия гомоцистеина обусловлен тем, что он тормозит активность глутаматдекарбоксилазы и ГАМК-трансаминазы, нарушая, тем самым, обновление ГАМК. По предположению ученых, гомоцистеин влияет на глутаматные рецепторы.

Возбуждающее и тормозящее действие способны оказывать и простагландины, синтезируемые эндотелием сосудов. Высокая концентрация простагландина F_2λ всегда сопровождается судорожными расстройствами у больных. Простагландины Е₂ и F_2λ изменяют содержание биогенных моноаминов и скорость их метаболизма в отдельных частях головного мозга, что и является причиной их судорожного действия. Кроме того, уровень простагландина F_2λ зависит от снижения концентрации серотонина в головном мозге, а дефицит мозгового серотонина способствует развитию судорог.

Как известно, судорожная активность головного мозга определяется также гормональным фоном, в первую очередь уровнем эстрогенов в крови. Механизм судорожного действия эстрогенов малоизвестен. Предполагается, что они активизируют ферменты, участвующие в распаде ГАМК в коре головного мозга: ГАМК-трансаминазы и сукцинатсемиальдегиддегидрогеназы, т.е. снижают концентрацию ГАМК, что и является причиной их конвульсигенного действия.

В настоящее время важную роль в формировании судорожных припадков отводят серотонинергической системе мозга. При этом степень тяжести припадков коррелирует со снижением уровня серотонина. Однако аналогичный эффект возникает и в результате изменения чувствительности рецепторов к серотонину. Продукты перекисного окисления липидов могут не только снижать уровень серотонина, но и изменять чувствительность серотониновых рецепторов. Указанно также, что глюкокортикоиды непосредственно влияют на метаболизм серотонина в мозге, причем между серотонином и кортикостероидными гормонами возможна обратная связь.

Завершая анализ и интерпретацию современных взглядов на патогенез развития судорог, следует отметить, что не все вопросы достаточно хорошо изучены. До сих пор не сделано обобщающих выводов по результатам комплексного изучения разных звеньев эпилептогенеза. Не разработаны некоторые прогностические критерии заболевания и не на все звенья патогенеза развития судорог разработаны патогенетически обоснованные методы лечения. Наличие на фармацевтическом рынке многочисленных противосудорожных препаратов требует от врача дифференцированного подхода к их выбору, в зависимости от клинической особенности, вида припадка, ЭЭГ-показателей, токсичности и, конечно стоимости.