Сравнительная фармакодинамика доксихема и курантила при терапии диабетических микроангиопатий 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология

Материал и методы исследования

- непролиферативной ретинопатии - ДР I (Евграфов В.Ю. и др., 2004)

- нефропатии на стадии микроальбуминурии (30-300 мг/сут)

- объективных признаков периферической полинейропатии

На момент включения в исследование СД был скомпенсирован с помощью диеты и пероральных сахароснижающих средств (ПСС) (допускалась субкомпенсация углеводного обмена) в соответствии с критериями, разработанными European Diabetes Policy Group (1999). Средняя длительность заболевания составила 8,1 ± 0,54 года.

Критериями исключения являлись: неконтролируемый СД, необходимость инсулинотерапии, стенокардия напряжения II-IV ФК, сердечная недостаточность II-IV ФК по NYHA, пролиферативная диабетическая ретинопатия, нефропатия IV-V ст. (Mogensen C.Е., 1983), почечная и печёночная недостаточность, ожирение II ст. и более (ИМТ>35кг/м²), зависимость от алкоголя и/или наркотиков, психическое заболевание/недееспособность, возраст старше 65 лет, беременность и лактация, непереносимость изучаемых препаратов в анамнезе.

В зависимости от назначаемой терапии больные были распределены на 3 группы (две опытные и одна контрольная), сопоставимые по тяжести, длительности, степени компенсации СД, по выраженности ДМА, полу, возрасту, ИМТ и уровню АД. Кроме того, была сформирована группа здоровых лиц (n=30), репрезентативная выборке больных СД (n=100) по полу и возрасту, с целью определения нормальных показателей гемореологии и тканевого обмена кислорода.

Все пациенты получали базисную терапию (БТ), состоящую из комбинации ПСС в сочетании с иАПФ: диабетон МВ (средняя доза - 58,0±3,5 мг/сут), сиофор (1,3±0,1 г/сут), берлиприл (17,8±0,7 мг/сут).

В дополнение к БТ в 1 опытной группе (n=35) назначали добезилат кальция («Докси-Хем», Hemofarm, Югославия) по 500 мг 3 раза в сутки; во 2 опытной группе (n=35) - дипиридамол («Курантил N», Berlin-Chemie, Германия) по 75 мг 3 раза в сутки; 3-я группа (контрольная, n=30) получала только БТ. Длительность курса составляла 24 недели. В качестве дополнительной гипотензивной терапии с целью достижения целевого АД во всех группах допускалось использование индапамида 2,5 мг/сут.

В течение всего лечебного периода не допускался приём антиагрегантов и антикоагулянтов. Согласно протоколу исследования динамическое наблюдение за пациентами предполагало 4 визита с целью контроля за уровнем гликемии и АД, выявления побочных эффектов лекарственных препаратов, контроля за приверженностью к терапии.

Для оценки эффекта терапии использовали следующие методы:

1) Исследование РСК и агрегации тромбоцитов*

Регистрацию параметров РСК проводили с помощью ротационного вискозиметра АКР-2 (Россия) при скоростях сдвига от 300с^-1 до 3с^-1, моделирующих интенсивность кровотока в сосудах разного калибра. На основе полученных данных вычисляли индекс агрегации эритроцитов – ИАЭ (отношение вязкости крови при 3с^-1 к вязкости при 100 с^-1) и индекс деформируемости эритроцитов - ИДЭ (отношение вязкости крови при 100 с^-1 к вязкости при 300 с^-1) (Dintenfass L., 1984). Определение уровней гематокрита крови и фибриногена проводили с использованием стандартных общепринятых методик (Меньшиков В.В., 1987).

Агрегацию тромбоцитов и влияние на неё препаратов изучали на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов фирмы "Биола" (г. Москва) (модель 230 LA). В качестве индукторов агрегации использовали динатриевую соль аденозин-5-дифосфорной кислоты (АДФ) (фирмы «Reanal», Венгрия) в конечной концентрации 5 мкM, а также ристомицин (фирмы «Технология – стандарт», Россия) в концентрации 15 мг/мл. Оценку спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов проводили по кривым относительного среднего радиуса агрегатов с вычислением степени и скорости агрегации. Параллельно изучали все вышеуказанные показатели в контрольной группе здоровых (n=30), репрезентативной выборке больных СД (n=100) по полу и возрасту.

Проводили полярографическим методом с помощью анализатора РА-02 (Чехия) с последующим подключением электродов в измерительную цепь оксимонитора ОТ-101 («DATEX», Финляндия) (Коваленко Е.А., 1975; Апухтин А.Ф., 2004**).

Оценку проводили на коже предплечья с использованием пробы с реактивной гиперемией (манжеточная проба).
____________________________________________________________________

* Данная часть работы проводилась в лаборатории гемостаза на кафедре фармакологии ВолГМУ (зав. каф. - ЗДН РФ, чл.-корр. РАМН, д.м.н., профессор Спасов А.А.).

** Патент №2135075 на изобретение «Способ диагностики периферического кровообращения», зарегистрирован в Гос. реестре изобретений РФ 10.02.1996г.

Определяли показатели интенсивности тканевого потребления кислорода после компрессии исследуемой конечности (V₁), скорости восстановления кислорода (V₂) и латентный период (Lp) после декомпрессии. Параллельно изучали все вышеуказанные показатели в контрольной группе здоровых (n=30), репрезентативной выборке больных СД (n=100) по полу и возрасту.

СКОРОСТЬ КЛУБОЧКОВОЙ ФИЛЬТРАЦИИ (СКФ) - рассчитывали по клиренсу эндогенного креатинина (метод Реберга). Концентрация креатинина в крови и моче определялась методом Яффе при помощи биохимического анализатора ROKI (Россия).

В норме значения СКФ составляют 97-137 мл/мин/1,73м² для мужчин и 88-128 мл/мин/1,73м² для женщин (Тиц Н.У., 1986). Нормальные величины концентрации креатинина в сыворотке крови у женщин - 53-97, а у мужчин - 61-115 мкмоль/л.

ИССЛЕДОВАНИЕ АЛЬБУМИНА В МОЧЕ проводили с помощью тест-полосок «Микраль-тест» (фирмы «La Roche», Швейцария). Количественную оценку его содержания - фотометрическим методом на биохимическом анализаторе ROKI (Россия) с помощью диагностического набора «Альбумин-Агат» (Россия). Экскрецию альбумина до 30 мг/сутки принимали за нормоальбуминурию; от 30 до 300 мг/сутки считали микроальбуминурией; более 300 мг/сутки - протеинурией.

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ПОЧЕЧНЫЙ РЕЗЕРВ (ФПР) определяли как степень увеличения базальной СКФ после стимуляции мясным белком, выраженную в процентах, т.е. (СКФ₂-СКФ₁)/СКФ₁ х 100%, где СКФ₁-базальная, СКФ₂-стимулированная клубочковая фильтрация.

Изучение ФПР проводили утром натощак с учётом рекомендаций Мухина Н.А. и др. (1990). Для оценки значений ФПР использовали общепринятую шкалу (Шестакова М.В. и др., 1991): прирост СКФ после мясной нагрузки больше, чем 10% - ФПР сохранный; на 5-10% - ФПР сниженный; меньше, чем на 5% - ФПР отсутствует.

Для оценки состояния глазного дна использовали метод прямой офтальмоскопии и исследование с 3-зеркальной линзой.

____________________________________________________________________

*Данная часть работы проводилась в Областном диабетологическом центре г. Волгограда. Выражаем искреннюю благодарность зав. каф. офтальмологии ВолГМУ - д.м.н., профессору А.В. Петраевскому и врачу-офтальмологу ГУЗ «ВОКБ №3» И.Н. Брылёвой за помощь в проведении исследования.

Выраженность отдельных признаков ретинопатии оценивалась в баллах с вычислением патологического индекса сетчатки (ПИС).

Величина индекса ПИС отражала одну из 3-х стадий непролиферативной ДР (Евграфов В.Ю. и др., 2004): ПИС 0-1 балла - начальная (ДР I-a); ПИС 2-8 баллов - умеренно выраженная (ДР I-b); ПИС 9-14 баллов - тяжёлая (ДР I-c) непролиферативная ретинопатия.

Наличие и выраженность ДПН оценивали с помощью шкалы субъективных ощущений больного - НСС (Нейропатический Симптоматический Счёт) (Dyck P.J., 1988) и шкалы объективных симптомов - НДСм (Модифицированный Нейропатический Дисфункциональный Счёт), предложенной центром «Диабетическая стопа» г. Москва (1998). Оценка всех видов чувствительности (тактильной, болевой, температурной, вибрационной) проводилась с использованием стандартных методик на уровне тыльной поверхности большого пальца стопы. Для каждого вида нарушения чувствительности высчитывалась средняя величина баллов по двум ногам. Сумма средних значений четырёх видов чувствительности составляла модифицированную шкалу НДС и отражала одну из 3-х стадий ДПН (Комелягина Е.Ю., 1998): НДСм 0-1 балла – отсутствие/начальная нейропатия; НДСм 2-4 баллов – умеренно выраженная нейропатия; НДСм > 5 баллов – выраженная нейропатия.

Использовали неспецифический опросник MOS SF-36 (Ware J.E., 1993), который обеспечивает количественное определение качества жизни по шкалам физического и психологического субъективного самочувствия пациентов. Полученные по опроснику данные обрабатывали с помощью инструкции, подготовленной компанией Эвиденс – Клинико-фармакологические исследования (Санкт-Петербург).

7) Фармакоэкономический анализ

Использовали метод «затраты/эффективность»: CEA = DC / Ef, где CEA - затраты на единицу эффективности, DC - прямые затраты (direct cost), Ef - эффективность лечения (effectivness).

Стоимость единицы эффекта рассчитывали для каждого из проявлений ДМА при использовании обеих фармакотерапевтических схем. При сравнительном анализе наименьшие значения коэффициента «затраты/эффективность» рассматривались как преимущества одной из схем (Петров В.И., 2005).

При расчете стоимости лекарственной терапии учитывались средние розничные цены на препараты в аптечной сети г. Волгограда в рублях на февраль 2006 года (www.protek.ru).

Обработка результатов исследования проводилась методами параметрической, непараметрической статистики и корреляционного анализа (Гублер Е.В., 1978; Лукьянова Е.А., 2003). Для оценки достоверности различий между показателями применяли t-критерий Стьюдента, критерий Фишера, для альтернативных признаков - -критерий. Результаты считались достоверными при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
I. Оценка состояния гемореологии и тканевого обмена кислорода у больных СД 2 типа с ДМА

Результаты нашего исследования выявили, что у больных СД 2 типа по сравнению со здоровыми лицами имеют место достоверные нарушения основных параметров РСК (рис. 1). Существенным оказалось повышение вязкости цельной крови при 3с^-1 (на 121,6%), что свидетельствует об усилении агрегационных свойств эритроцитов. Последнее подтвердилось достоверным увеличением индекса агрегации эритроцитов (ИАЭ) на 53,4%. Также выявлены выраженные изменения в деформабельности эритроцитов, что проявилось повышением высокосдвиговых показателей вязкости крови (300 с^-1) на 56,2% и снижением индекса деформируемости эритроцитов (ИДЭ) на 30,8% по сравнению со здоровой группой. Значимость подобных изменений не вызывает сомнений, поскольку агрегация эритроцитов и способность их к деформации являются наиболее важными факторами, обеспечивающими нормальный кровоток через капилляры (Салтыков Б.Б. и соавт., 2002).

Уровень вязкости плазмы в группе больных СД 2 типа был значительно выше нормы, при этом в крови отмечалась гиперфибриногенемия. Показатель гематокрита при СД достоверно превышал контрольные значения на 21,4%, что также играет важную роль в усилении эритроцитарной агрегации, ухудшении РСК и снижении интенсивности микроциркуляции.

Подобная комбинация нарушений РСК обозначается понятием «синдром повышенной вязкости крови» и приводит к замедлению скорости капиллярного кровотока, ухудшению коллатерального кровоснабжения и нарушению доставки кислорода к тканям (Левтов В.А. и др., 1982; Сороколетов С.М. и др., 2001).
Исследование функциональной активности тромбоцитов выявило у больных СД 2 типа с ДМА наличие значимой спонтанной агрегации, а также повышенную чувствительность тромбоцитов к воздействию ристомицина и АДФ, что обуславливает высокую вероятность внутрисосудистого тромбообразования (рис.2).

*

*

Рис. 2. Агрегация тромбоцитов у больных СД 2 типа по сравнению со здоровыми лицами (* p<0,05)

При этом общее количество тромбоцитов достоверно не отличалось в группе больных СД и здоровых лиц и находилось в пределах физиологической нормы.

Таким образом, нами показано, что, несмотря на удовлетворительную компенсацию углеводного обмена, у больных СД 2 типа с наличием ДМА имеются статистически значимые нарушения реологических свойств крови и повышение агрегационной активности тромбоцитов. Это согласуется с мнением других авторов (Каримов Х.Я. и др., 1993; Бокарев И.Н. и др., 1995; Сороколетов С.М. и др., 2001) о том, что компенсация заболевания не устраняет, а лишь снижает интенсивность внутрисосудистого микросвёртывания крови за счёт в основном прокоагулянтного, а не клеточного звена гемостаза и свидетельствует о необходимости включения в комплексное лечение больных СД реологически активных препаратов.
В результате полярографического исследования было установлено, что у больных СД 2 типа по сравнению со здоровыми лицами имеет место ухудшение показателей тканевого обмена кислорода (рис. 3).

*

*

Проведённый корреляционный анализ установил наличие ряда достоверных взаимосвязей между нарушениями гемореологии, оксигенации тканей и основными проявлениями ДМА, что в дальнейшем позволило объяснить различия в эффективности используемых режимов реологически активной терапии у больных СД 2 типа.

Так, была выявлена достоверная связь диабетической нефропатии (МАУ, ФПР) с вязкостью крови при 3 с^-1, ИАЭ, спонтанной и АДФ-индуцированной агрегацией тромбоцитов, что подтверждает роль клеточной гиперагрегации в механизмах повреждения сосудов почечных клубочков. В то же время связь вязкости цельной крови (при 3с^-1) и ИАЭ с непролиферативной ретинопатией (ПИС) оказалась значимой лишь при начальных и умеренных её проявлениях (ДР I-a, I-b), тогда как выраженные проявления ретинопатии (ДР I-c) больше коррелировали с деформируемостью эритроцитов. По данным Я.М. Ена (1991) агрегационная способность эритроцитов может служить прогностическим тестом для определения угрозы кровоизлияния при ДР. Значимой оказалась взаимосвязь ДР с ристомицин-индуцированной агрегацией тромбоцитов и интенсивностью тканевого потребления кислорода, что подтверждает важную роль структурно-функционального состояния эндотелия в развитии ДР. Объективные симптомы диабетической полинейропатии также имели достоверные корреляции с вязкостью крови, спонтанной агрегацией тромбоцитов и показателями тканевого обмена кислорода.
II. Сравнительная клинико-экономическая эффективность доксихема и курантила N при СД 2 типа
1) Влияние на гемореологию

В условиях гемореологических расстройств при СД обе фармакотерапевтические схемы (с доксихемом и курантилом N) оказали однонаправленное нормализующее действие на показатели РСК. Через 24 недели наблюдения в обоих случаях установлено положительное воздействие на основной реологический показатель – вязкость цельной крови. Причём максимальное её снижение наблюдалось при низких скоростях сдвига (3с^-1), моделирующих кровоток в сосудах микроциркуляторного русла. Кроме того, в обеих группах было отмечено снижение вязкости плазмы и отсутствие изменений в уровне гематокрита. Тем не менее, при сравнительном анализе были установлены особенности влияния каждой из схем на гемореологический профиль (рис.4).

Рис. 4. Сравнительное влияние доксихема и курантила N на гемореологический профиль

В то же время улучшение деформационных свойств эритроцитов, оказалось более выраженным на фоне приёма доксихема (ИДЭ 92,2% против 29,2%, p<0,05). Учитывая, что одним из важных механизмов изменения вязкоэластичности мембран эритроцитов и ухудшения их деформационных свойств является активация процессов перекисного окисления липидов, можно предположить наличие у доксихема антиоксидантной активности, о которой упоминается и в ряде исследований зарубежных авторов (Losa G.A., 1999; Szabo M.E., 2001).

Включение в схему комплексной терапии как доксихема, так и курантила приводило к достоверному ингибированию спонтанной, и ристомицин-индуцированной агрегации тромбоцитов. Сравнительный анализ показал, что по степени снижения спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации курантил имел достоверное превосходство, что, вероятно, обуславливает его большую эффективность в профилактике внутрисосудистого тромбообразования. При этом доксихем в большей степени ингибировал агрегацию тромбоцитов, индуцированную ристомицином. Учитывая связь ристомицин-индуцированной агрегации с содержанием фактора Виллебранда, можно предположить наличие у доксихема способности снижать уровень ФВ за счёт нормализации эндотелиальной функции.

Количество тромбоцитов в процессе лечения в обеих группах достоверно не изменилось и оставалось в пределах физиологической нормы. В контрольной группе больных, получавших только базисную терапию с хорошим уровнем компенсации углеводного обмена, через 6 месяцев наблюдения не было выявлено положительных изменений показателей вязкости крови и плазмы, уровня фибриногена и гематокрита, а также активности тромбоцитарного гемостаза. Хотя динамика изменений и не носила достоверного характера, отмечалась тенденция к ухудшению.

Таким образом, исследование показало, что особенностью гемореологического действия доксихема является его преимущественное влияние на деформационные свойства эритроцитов и функциональное состояние эндотелия, тогда как у курантила в большей степени выражена способность подавлять агрегационную активность эритроцитов и тромбоцитов, а также снижать уровень фибриногена крови.
2) Влияние на тканевой обмен кислорода

Анализируя результаты полярографического исследования, было установлено, что по эффективности снижения интенсивности тканевого потребления кислорода доксихем превосходил курантил в 2,1 раза. Связь данного показателя с повышенной проницаемостью капилляров (Вогралик В.Г. и др., 1982) и деформационными свойствами эритроцитов (r= -0,79, р=0,01) объясняет эффективность доксихема в устранении тканевой гипоксии.

По влиянию на показатели постишемического микрососудистого резерва очевидные преимущества выявлены в группе курантила, где динамика скорости восстановления тканевого напряжения кислорода и укорочение латентного периода после ишемии превышали аналогичные показатели в группе доксихема в 1,8 и 1,5 раза соответственно. Данный факт предполагает, что при использовании в комплексной терапии курантила улучшение кислородного баланса тканей сопровождается более выраженным увеличением числа функционирующих капилляров, что может быть связано с устранением эритроцитарно-тромбоцитарных агрегатов, а также дополнительной вазодилатацией на фоне приёма курантила.
3) Влияние на течение диабетической нефропатии

При изучении показателей почечной функции на фоне применения доксихема и курантила было установлено, что оба препарата оказывают нефропротективный эффект при диабетической нефропатии на стадии МАУ. Сравнительный анализ показал различную выраженность данного эффекта, выявив ряд преимуществ у схемы с курантилом (рис. 5).

Рис. 5. Сравнительное влияние доксихема и курантила на функцию почек

По показателю МАУ результаты оказались неоднозначными и зависели от величины его исходного значения. Достоверное преимущество курантила выявилось только в подгруппе пациентов с уровнем МАУ в диапазоне от 100 до 300 мг/сут, где её снижение составило 61,1% по сравнению с 28,4% в аналогичной подгруппе доксихема. При этом в подгруппе больных с показателем МАУ от 30 до 100 мг/сут преимущество курантила утрачивалось, и эффективность обеих схем достоверно не различалась между собой (55,4% против 48,5%, р > 0,05). Кроме того, при терапии курантилом число пациентов, имевших МАУ>100 мг/сут, сократилось на 76,2%, тогда как в группе доксихема - только на 48%. Данный факт подтверждает преимущества курантила при МАУ>100 мг/сут и является весьма существенным, учитывая, что при уровне МАУ, превышающем 30 мг/сут, вероятность дальнейшего прогрессирования нефропатии составляет около 40%, а при уровне более 100 мг/сут ДН прогрессирует практически в 100% случаев (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000).

Средний уровень СКФ не изменился ни в одной группе по сравнению с исходным периодом. Вероятно, это обусловлено отсутствием больных со СКФ >140 мл/мин или <60 мл/мин, у которых можно было бы ожидать нормализации данного показателя. Данный факт объясняется тем, что у основного числа больных в нашем исследовании (83%) продолжительность заболевания составляла от 5 до 10 лет, когда повышенный показатель СКФ, прогрессивно уменьшаясь, проходит так называемую границу «нормы».

Динамика уровня креатинина сыворотки в обеих группах также оказалась недостоверной, величина данного показателя сохранялась в пределах нормы, хотя в обоих случаях и отмечалась тенденция к его снижению. В контрольной группе, получавшей только базисную терапию, через 24 недели наблюдения также отмечалось улучшение показателей почечной функции (ФПР и МАУ), что обусловлено нефропротективным действием иАПФ (берлиприл). Однако при включении в схемы курантила и доксихема выраженность этого эффекта достоверно увеличивалась.

На фоне 24-недельной терапии с добавлением доксихема при исследовании глазного дна у 83% больных отмечались благоприятные изменения сетчатки, выражавшиеся в уменьшении числа микроаневризм (у 71,5% больных), уменьшении количества и частичном рассасывании интраретинальных кровоизлияний (64,6%), улучшении состояния вен (42,9%), уменьшении отёка сетчатки (38,9%), уменьшении количества и величины мягких экссудатов (40,1%). В соответствии с этим средняя величина патологического индекса сетчатки (ПИС) снизилась на 43,5% при начальной/умеренной (ДР I-a, I-b) и на 37,2% при выраженной (ДР I-с) стадиях непролиферативной ретинопатии (p<0,05). При этом число пациентов с ДР I-с уменьшилось на 62,4%.

Сходные результаты наблюдались и в группе больных, получавших курантил (рис. 6). Тем не менее, по влиянию на показатель ПИС при выраженной стадии (ДР I-с) курантил достоверно уступал доксихему (37,2% против 24%, р < 0,05), тогда как при начальных и умеренных проявлениях их эффективность оказалась сходной.

Та же расстановка в пользу доксихема сохранялась и при сравнении динамики отдельных проявлений непролиферативной ретинопатии, причём его максимальное преимущество перед курантилом выявлено в отношении таких проявлений ДР как микроаневризмы (в 1,5 раза), геморрагии (в 2,3 раза) и изменения вен (в 1,9 раза). По-видимому, причиной таких различий является более выраженная способность доксихема воздействовать на структуру капиллярной стенки (его ангиопротективные свойства), нарушение состояния которой является наиболее важным механизмом развития основных проявлений непролиферативной диабетической ретинопатии. Причём тяжёлая стадия непролиферативной ДР (ДР I-c) сопровождается более выраженными капиллярными нарушениями, что и объясняет преимущества доксихема в данной ситуации. Следует отметить, что ни у одного больного, среди принимавших доксихем и курантил, не произошло ухудшения состояния сетчатки.

Рис. 6. Сравнительное влияние доксихема и курантила на проявления диабетической ретинопатии: 1-твёрдые экссудаты; 2-мягкие экссудаты; 3-микроаневризмы; 4-геморрагии; 5-изменения вен; 6-отёк сетчатки; 7-макулопатия; 8-неоваскуляризация.

Результаты исследования показали положительное влияние обеих схем терапии на симптомы ДПН. При этом по влиянию на субъективные симптомы ДПН курантил в 2 раза превосходил доксихем. На фоне приёма курантила произошло достоверное снижение общего количества баллов по шкале НСС на 50,6% (против 24,7% у доксихема), причём положительная динамика субъективных симптомов в большинстве случаев была обусловлена влиянием на болевой синдром.

По влиянию на объективные симптомы ДПН (нарушение различных видов чувствительности) курантил оказался наиболее эффективным у пациентов с выраженной дистальной полинейропатией, у которых исходный уровень неврологических расстройств составлял более 4 баллов по шкале НДСм. Количество больных данной категории через 24 недели сократилось на 71,5% (p_тмф= 0,007), а уменьшение симптомов ДПН (по НДСм) составило 56,9% (р < 0,05). Максимальный регресс был отмечен в отношении болевого и температурного видов чувствительности.

При этом на фоне приёма доксихема значимой динамики симптомов при выраженных проявлениях ДПН отмечено не было. Однако в данной группе не было и случаев ухудшения в отличие от группы контроля, где ухудшение зафиксировано у 12,4% за период наблюдения, что свидетельствует о стабилизирующем влиянии доксихема на функциональное состояние периферических нервов.

Вероятно, более выраженный эффект курантила обусловлен наличием у него вазодилатирующих свойств, что, наряду с реологическим эффектом, дополнительно усиливает приток крови по vasa nervorum к аксонам, устраняя их ишемию и гипоксию.

При начальной и умеренной стадиях (0-4 баллов по НДСм) эффективность влияния доксихема на симптомы ДПН составляла 28,4% и достоверно не отличалась от таковой у курантила (31,6%).

При сравнении динамики КЖ по опроснику SF-36 было очевидным более выраженное улучшение показателей в группе больных, принимавших курантил (рис. 7).

Данное превосходство курантила объясняется влиянием на симптомы ДПН, что наиболее существенно отразилось на показателях физической боли и общего восприятия здоровья. Кроме того, неоднократно доказанное улучшение церебральной и коронарной гемодинамики на фоне приёма курантила (Лукьянов С.В., Белоусов Ю.Б., 1998), вероятно, объясняет его преимущества перед доксихемом по общему показателю психологического здоровья.

Рис. 7. Сравнительное влияние доксихема и курантила N на качество жизни: PF-физическая активность; RP-ограничение жизнедеятельности физ. состоянием; BP-физ. боль; GH-общее восприятие здоровья; VT-жизненная активность; SF-социальная активность; RE-ограничение жизнедеятельности эмоц. состоянием; MH-психическое здоровье.

При выполнении анализа «стоимость/эффективность» для ДН выявлено, что курантил имеет преимущества при более выраженной МАУ (100-300 мг/сут), где он обладает меньшим, а значит более предпочтительным значением фармакоэкономического показателя в сравнении с доксихемом (108 против 197). Однако в ситуации, когда МАУ не превышает 100 мг/сут, лидирующая позиция курантила утрачивается, и фармакоэкономические показатели обоих режимов терапии практически не различаются (115 у доксихема против 119 у курантила).

Для ДР наилучшим ФЭ показателем обладает схема с доксихемом, причём существенное превосходство перед курантилом она имеет лишь в ситуации более выраженной непролиферативной ДР (I-c), для которой соотношение «стоимость/эффективность» доксихема составило 150 в сравнении с 275 для курантила. При ранних и умеренных проявлениях непролиферативной ДР данное превосходство доксихема перед курантилом утрачивается и ФЭ показатели их практически не различаются (128 у доксихема и 137 у курантила).

При ДПН было выявлено фармакоэкономическое превосходство курантила перед доксихемом в стадии выраженных проявлений (НДСм > 4), где ФЭ показатели составляли 930 и 116 соответственно. При начальных и умеренных проявлениях ДПН (<4 баллов), не имея существенных клинических преимуществ перед доксихемом, курантил несколько уступает ему по величине показателя «стоимость/эффективность» (209 против 197).

В конечном итоге нами было сформировано несколько моделей пациентов СД 2 типа (по возможным вариантам сочетания проявлений ДМА) и, на основе проведённого клинико-экономического анализа, для каждой модели был определён реологически активный препарат, наиболее предпочтительный при включении в схему комплексной терапии ДМА (табл. 1).

Таблица 1

Дифференцированный подход к назначению доксихема и курантила N

у больных СД 2 типа

Модель	Сочетание проявлений ДМА			Препарат выбора
	ДР (стадия)	ДН (степень МАУ)	ДПН (стадия)
1	I-a, I-b	<100 мг/сут	начальная/ умеренная	доксихем
2	I-c	>100 мг/сут	выраженная	курантил N
3	I-a, I-b	<100 мг/сут	выраженная	курантил N
4	I-c	>100 мг/сут	начальная/ умеренная	доксихем
5	I-a, I-b	>100 мг/сут	начальная/ умеренная	курантил N
6	I-c	<100 мг/сут	начальная/ умеренная	доксихем
7	I-a, I-b	>100 мг/сут	выраженная	курантил N
8	I-c	<100 мг/сут	выраженная	доксихем

ВЫВОДЫ

1. 
   У больных СД 2 типа с начальными проявлениями ДМА и сопутствующей артериальной гипертензией, несмотря на удовлетворительный контроль заболевания (компенсация и субкомпенсация углеводного обмена), имеются статистически значимые нарушения реологических свойств крови, усиление агрегационной активности тромбоцитов и ухудшение тканевого обмена кислорода.
   
2. 
   Установлено наличие достоверных корреляционных взаимосвязей между нарушениями отдельных параметров гемореологии, агрегационной активности тромбоцитов, тканевого обмена кислорода и выраженностью проявлений ДМА (нефропатии, непролиферативной ретинопатии и периферической нейропатии) у больных СД 2 типа. Следовательно, оценка данных параметров может быть использована для прогноза появления и прогрессирования отдельных симптомов ДМА.
   
3. 
   Применение доксихема и курантила N у больных СД 2 типа достоверно улучшает гемореологический профиль, вызывая снижение вязкости крови, уменьшение агрегации и улучшение деформируемости эритроцитов, нормализует агрегационную активность тромбоцитов и восстанавливает снабжение тканей кислородом, что, наряду с хорошей переносимостью, обосновывает целесообразность включения данных препаратов в состав базисной терапии ДМА.
   
4. 
   Включение доксихема в схему комбинированной терапии ДМА, наряду с положительным влиянием на состояние глазного дна, сопровождается достоверным улучшением показателей почечной функции, снижая экскрецию альбумина с мочой и восстанавливая истощённый ФПР, а также замедляет прогрессирование начальных симптомов ДПН и улучшает качество жизни пациентов, влияя на показатели физического и психологического здоровья (SF-36).
   
5. 
   Комбинированная терапия ДМА с применением курантила N в течение 24 недель продемонстрировала выраженный нефропротективный эффект, а также достоверное уменьшение начальных симптомов ДПН. Наряду с этим, у больных наблюдалось улучшение или стабилизация течения непролиферативной диабетической ретинопатии и достоверная положительная динамика показателей качества жизни по SF-36.
   
6. 
   Сравнительный анализ двух изученных режимов комбинированной терапии выявил различия их клинической эффективности при отдельных проявлениях ДМА:
   

Б) Лечение курантилом N продемонстрировало достоверные преимущества при диабетической нефропатии с уровнем МАУ 100-300 мг/сут и выраженных симптомах периферической нейропатии (НДСм > 4 баллов). При этом его положительное влияние на состояние глазного дна оказалось сходным с таковым у доксихема при начальных и умеренных проявлениях непролиферативной диабетической ретинопатии (ДР I-а, I-b), уступая в эффективности доксихему при более выраженных её проявлениях (ДР I-c).

7. 
   Анализ «стоимость/эффективность» выявил наличие у доксихема и курантила N индивидуальных фармакоэкономических преимуществ в зависимости от локализации и степени начальных проявлений ДМА:
   

Б) Схема лечения ДМА с курантилом N (в суточной дозе 225 мг) с фармакоэкономических позиций оказалась более предпочтительна при диабетической нефропатии с уровнем МАУ 100-300 мг/сут, где её соотношение «стоимость/эффективность» составило 108 по сравнению с 197 у доксихема, а также при симптомах периферической нейропатии (НДСм > 4 баллов), о чём свидетельствуют их фармакоэкономические коэффициенты 116 и 930 соответственно.

1. Больным, страдающим сахарным диабетом 2 типа, при наличии начальных проявлений диабетической микроангиопатии, независимо от степени компенсации углеводного обмена, рекомендуется длительное применение в составе базисной терапии препаратов доксихем или курантил N, улучшающих реологические свойства крови, функцию тромбоцитов и снабжение тканей кислородом.

2. Рекомендуется дифференцированный подход к выбору конкретного реологически активного препарата у больных СД 2 типа, основанный на комплексной оценке выраженности основных проявлений диабетической микроангиопатии с учётом результатов фармакоэкономического анализа.
3. Включение в состав комплексной терапии СД 2 типа доксихема в суточной дозе 1,5 г рекомендовано при наличии выраженных проявлений непролиферативной диабетической ретинопатии (ДР I-c) с уровнем МАУ менее 100 мг/сут и отсутствием значительной симптоматики периферической нейропатии (НДСм < 4 баллов).

4. Основным критерием для назначения курантила N в дозе 225 мг в сутки у больных СД 2 типа является выраженная МАУ (100-300 мг/сут), наряду с клинически выраженными симптомами периферической нейропатии (НДСм > 4 баллов), а также наличием АГ.

1. Ранняя диагностика нарушений функционального состояния почек у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы сборника научно-практических работ Южного окружного медицинского центра. – 2004. – С. 177-178. (соавт. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Ксенникова Н.В., Рагузина В.И.).

3. Комплексная терапия диабетических микроангиопатий с применением препарата доксихем // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2005. – № 3. – С. 62-64. (соавт. Спасов А.А., Петраевский А.В., Степанов А.В., Стаценко М.Е.).

4. Оптимизации терапии микроангиопатий у больных сахарным диабетом 2 типа с применением дипиридамола // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2005. – № 4. – С. 35-37. (соавт. Спасов А.А., Петраевский А.В., Апухтин А.Ф., Стаценко М.Е.).

5. Опыт применения препарата доксихем в комплексной терапии диабетических микроангиопатий // Материалы 63-й итоговой научной конференции студентов и молодых учёных Волгоградского государственного медицинского университета «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград. – 2005. – С. 76-77. (соавт. Степанов А.В., Брылёва И.Н.).

6. Течение диабетических микроангиопатий на фоне приёма дипиридамола // Тезисы докладов ХШ Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва. – 2006. – С. 456. (соавт. Туркина С.В., Апухтин А.Ф., Стаценко М.Е.).

7. Эффективность добезилата кальция в комплексной терапии диабетических микроангиопатий // Фарматека. – 2005. - №13. – С. 124-128. (соавт. Стаценко М.Е.).

8. Эффективность доксихема при лечении микроангиопатии у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва. – 2005. – С. 551. (соавт. Туркина С.В., Степанов А.В., Стаценко М.Е.).

9. Диабетические микроангиопатии: возможно ли замедлить прогрессирование? // Материалы сборника научно-практических работ Южного окружного медицинского центра. – 2006. – С. 119-122. (соавт. Туркина С.В., Ксенникова Н.В., Стаценко М.Е.).

10. Дипиридамол (Курантил N) в терапии сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа // Главный врач Юга России. – 2006. - № 1.– С. 15-17. (соавт. Ксенникова Н.В., Стаценко М.Е.).

11. Эффективность дипиридамола при диабетических микроангиопатиях у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы X Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области. – 2006. – С. 112-113.