Современные представления о механизмах патогенеза повреждений мозга и нейропротекторной терапии

№ 3 (13), 2009, с. 97-105

Ю.Г. Шанько, А.Л. Танин, А.Н. Наледько, Т.Н.Грига, Э.Н.Василевич

Основным фактором формирования нейродеструктивных патологий является гибель нервных клеточных элементов (нейронов и глии). Причинами, обусловливающими острую нейронально-глиальную деструкцию после первичного повреждающего воздействия, являются эндогенные изменения, приводящие к развитию окислительного стресса. При этом важная роль принадлежит медиаторному дисбалансу, а также генетическим факторам, определяющим степень переносимости кислородного голодания, темп и выраженность развития ишемических изменений [2, 4, 5, 39, 43, 59].

При развитии патологических состояний происходит рассогласование систем контроля клеточного и тканевого гомеостаза, а их биоструктурные компоненты сами начинают оказывать повреждающее воздействие на клетку, примером чего может служить феномен «глутаматной эксайтотоксичности» [4, 5]. Нейроны и нейроглия становятся объектом воздействия каскада нейродеструктивных процессов, вызывающих нарушения их структурной и функциональной целостности. Это сопровождается изменением уровня цитокинов и нейротрофических факторов, усилением экспрессии различных протекторных химических систем (антиоксидантных ферментов, протективного белка Всl-2, ингибиторов апоптоза и др.), которые защищают целостность мембраны, клеточного генома и структуры ДНК. В этих механизмах работают также и стволовые клетки, поддерживающие уровень компенсации поврежденных нейронов и глии [2, 4, 38, 42, 50, 56].

Уже с 30 минуты после инициирующего воздействия включаются такие тканевые реакции, как отек и набухание в очаге первичного повреждения [16, 23, 361]. Выраженность этого процесса напрямую зависит от размеров повреждения, определяющих объем антигенного материала, подлежащего удалению, и от индивидуальной реактивности организма. Накопление воды в межклеточных пространствах мозга способствует отмыванию продуктов распада из очага некроза, снижению концентрации гистотоксических веществ в очаге и пограничной с ним зоне, и обеспечивает свободный доступ иммунокомпетентных клеток в эти области. По своей сути, локальный отек мозга является адаптативным саногенетическим процессом [23, 24, 31]. Одновременно в связи с первичным повреждением сосудов и вторичным нарушением проницаемости сосудистой стенки начинают формироваться геморрагические очаги с распадом форменных элементов крови, образованием гемосидерина и фибрина [40, 54]. Распадающиеся некротические ткани первичного очага и локальные геморрагии приводят к формированию лейкоцитарных инфильтратов в субарахноидальных щелях и активации систем протеолиза для устранения образовавшихся антигенов.

По мере истощения адаптационных систем гистологические метаболиты накапливаются. Отмечается ишемическая гомогенизация клеточной цитоплазмы с гиперхроматозом ядер и изменением клеточных мембран. Развивающиеся при этом ацидоз, ионный дисбаланса, возрастание концентрации возбуждающих аминокислот, образование свободных радикалов и др. ведет к нарушению функции митохондрий, обеспечивающих энергетический обмен нервной ткани и поддержание внутриклеточной концентрации ионов Са⁺⁺ [2, 25, 53, 57]. Наиболее патогенными являются супероксидные радикалы, особенно агрессивные в отношении фосфолипидов нейронных мембран. Развертываются местные процессы эндотоксикоза и эндотоксемии [9, 22, 52]. Деградацию фосфолипидных структур мембран нейронов с высвобождением жирных кислот, в том числе и ненасыщенных, за счет активации фосфолипазного гидролиза стимулирует образование свободно-радикальных соединений – кислородных и гидроксильных. Окислительные радикалы, образующиеся при ишемии-репефузии, способствуют высвобождению цитокинов, а также высвобождению избыточных количеств глутамата пресинаптическими нервными окончаниями, который оказывает цитотоксическое воздействие и является основной причиной разрушения клеточных мембран (феномен «глутаматной эксайтотоксичности») [5, 6]. Агрессивные метаболиты кислорода и продукты перекисного окисления липидов потенцируют нейротоксический эффект глутамата и включают механизмы разрушения нервных клеток (первичный некроз и апоптоз) [1, 3, 5-9, 15].

К концу первых суток за счет диапедезной миграции нейтрофилов зона полного некроза отчетливо ограничивается валом зернистых шаров и макрофагов, содержащих гемосидерин в цитоплазме. На фоне интенсивного лейкодиапедеза появляются признаки тромбоза отдельных вен и стаз крови, сопровождающиеся выраженной плазморрагией. Вены растягиваются, стенки их разрыхляются, а эндотелиальный слой разрушается, что обусловливает гиперемию, экстравазальный выход крови с формированием вторичных паренхиматозных геморрагий. Локальное нарушение венозного оттока способствует очаговому увеличению объема мозга с его дислокацией в пределах полости черепа, нарастанию внутричерепного давления [5, 16].

Формирующиеся внутричерепные объемные образования, в первую очередь гематомы, приводят к дислокация головного мозга. Удаление объемного образования, которое происходит в течение относительно короткого интервала времени, первоначально обусловливает редислокацию мозга в полости черепа. Последняя, опять же, за короткий промежуток времени, уже в связи с операционной травмой, сменяется повторной дислокацией мозга в сторону, противоположную первичному очагу [26, 32, 34]. При этом основное значение имеют темпы развития смещений мозга [16].

При субарахноидальном кровоизлиянии любого происхождения эндотелиальная оболочка артерий разрушается, и этот процесс сопровождается выходом продуктов распада в ликвор. Элементы излившейся крови через разрушенные базальные мембраны инфильтрируют нервные стволы поверхностного адвентициального сплетения артерий мозга, обусловливая, таким образом, блокирование вазодилятирующей импульсации и развитие локального артериального спазма [17, 21]. В его основе лежит изменение структуры эндотелия и гладкомышечных клеток с развитием фиброза сосудистой стенки за счет качественного изменения коллагена мифибробластов, что обусловливает сужение просвета артерий и усугубление вторичной ишемии мозговой ткани. На формирование сосудистого спазма у оперированных больных оказывают влияние и хирургические манипуляции с сосудами: их выделение, смещение, тракция и др. [18, 34].

Преимущественное повреждение артериального отдела сосудистой системы мозга характеризуется более медленным нарастанием симптоматики. Нарушение мозгового кровообращения на фоне сосудистого спазма, как и вследствие тромбоза сосудов мозга, обусловливает вторичное расширение зоны ишемического поражения нервной ткани (penumbra) с формированием вторичных очаговых некрозов [5, 9, 38, 40].

При снижении уровня мозгового кровотока до 55 мл/100 г в 1мин. начинается угнетение белкового синтеза, до 35 мл/100 г в 1 мин. – активируется анаэробный гликолиз. С уровня мозгового кровотока 20 мл/100 г в 1 мин. формируется энергетическая недостаточность, происходит дестабилизация мембран нейронов и усиливается выброс нейротрансмиттеров. Энергетический дефицит и лактат-ацидоз способствуют глиальной активации. При дальнейшем снижении кровотока формируется инфаркт мозга – некроз и апоптоз клеток в очаге ишемии. Критическим является уровень объемного мозгового кровотока в 10-15 мл/100 г в 1 мин, который обусловливает гибель и первичный некроз нервной клетки через 6-8 мин [4, 5, 9].

Патобиохимические процессы формирования очагового поражения головного мозга включают три основных механизма: местную циркуляторную гипоксию, нарушение электролитного баланса в системе плазма – цереброспинальная жидкость, протеолиз (некролиз) очагов первичного разрушения мозговой ткани и экстравазальных элементов крови [2, 9, 36, 53].

К ключевым механизмам необходимо отнести процессы протеолиза (некролиза), которые, сопровождаясь нарушением перекисного окисления липидов различной степени выраженности, ведут к постепенному нарастанию концентрации токсических веществ, представляющих собой метаболические яды (эндогенной интоксикации) [1, 5, 9, 15, 38]. При этом реакция тканей, граничащих с очагами деструкции, направлена на противостояние их повреждающим воздействиям, которые при неэффективности саногенетических механизмов детоксикации обусловливают прогрессирование ишемического повреждения мозга.

Развивающиеся нарушения обусловливают существенные изменения условий гомеостаза в пограничных с очагами деструкции областях мозга. По мере нарастания локальных изменений увеличивается объем очага первичного повреждения за счет отека и набухания [5, 9, 16]. Поскольку мозг располагается в замкнутой и нерастяжимой костной полости черепа, при значительном по объему антигенном раздражении физиологически целесообразная степень выраженности отека приводит к анатомическому диссонансу между сформировавшимся в патологических условиях объемом мозга и вместимостью черепной коробки [16]. На фоне смещения мозга в полости черепа и перераспределения цереброспинальной жидкости нарушается ликвородинамика, что приводит к повышению внутричерепного давления со сдавлением магистральных артерий и дренирующих вен (циркуляторная гипоксия) и дальнейшему нарастанию уровня вторичного ишемического повреждения мозга [16, 19, 31].

По мере нарастания локальных изменений и перехода их на органный уровень доминирующим патофизиологическим механизмом становится внутричерепная гипертензия, реализующая несоответствие анатомических условий замкнутой полости черепа адаптативным реакциям саногенеза [16, 31]. Расстройства системоорганизующих функций ЦНС вследствие нарушений нейродинамических процессов приводит к нарушению физиологических функций систем жизнеобеспечения. В связи с возрастанием внутричерепного давления и нарушением условий кровообращения в стволе мозга изменяются параметры функционирования сосудодвигательного и дыхательного центров. На фоне обструктивных явлений в верхних дыхательных путях и аспирационного пульмонита (синдром Мендельсона) формируется вентиляционная дыхательная недостаточность с развитием гипоксической гипоксии [14, 16, 44].

Изменяются условия циркуляции крови в малом круге: возникает спазм посткапиллярных сфинктеров в легких с увеличением периферического сосудистого сопротивления и повышением уровня систолического АД. Увеличение легочного венозного сопротивления способствует возрастанию капиллярного давления и шунтированию легочного кровотока с транссудацией плазмы и ателектазированием [58]. Развивается отек легких, который нередко сопровождается кровоизлияниями в перивазальные пространства и альвеолы [44], что приводит к формированию «респираторного дистресс-синдрома взрослых» («влажного» или «шокового» легкого) [14, 33].

Таким образом, адаптативно-приспособительная реакция, исчерпав свои компенсаторные возможности, превращается в мощный патогенетический фактор, порождающий, системную гипоксию смешанного типа и замыкающий еще один круг патологического процесса. Роль легочных нарушений при очаговом поражении мозга не ограничивается только расстройствами газообмена и кровообращения в малом круге. Саногенетический потенциал легких тесно смыкается с иммунной системой организма [12, 30].

Устранение аутоантигенного субстрата, образующегося в результате первичного и вторичного ишемического повреждения мозга, происходит путем иммунной аутосанации. Однако при значительной и продолжительной внутричерепной гипертензии за счет нарушений кровообращения непосредственно в гипоталамических отделах и портальной системе гипофиза возникает и поддерживается интраселлярная гипертензия, которая обусловливает нейроэндокринно-иммунный дисбаланс [20]. В свою очередь, она вызывает истощающее перенапряжение гормонопродуцирующих систем. А адекватность нейроэндокринно-иммунной реакции в рамках механизмов общей и локальной воспалительной реакции определяет эффективность всего комплекса процессов аутосанации, компенсации и регенерации при повреждениях мозга [10, 30, 51].

Изучение воздействия разного рода повреждающих агентов на изолированные клетки показало, что, в конечном счете, существует всего четыре основных процесса, которые непосредственно обусловливают нарушение целостного липидного бислоя клеточных мембран в патологии: перекисное окисление липидов; действие мембранных фосфолипаз; механическое (осмотическое) растяжение мембраны; адсорбция на мембранном бислое полиэлектролитов, включая некоторые белки и пептиды [2, 3].

Формирование лечебного алгоритма медикаментозной терапии острых и послеоперационных повреждений головного мозга должно основываться на четких представлениях о патогенетических механизмах реактивности головного мозга. Для систематизации сложных реакций ишемического каскада предложена условная и упрощенная схема его последовательных этапов [5]:

1. 
   снижение мозгового кровотока;
   
2. 
   глутаматная эксайтотоксичность;
   
3. 
   внутриклеточное накопление кальция;
   
4. 
   активация внутриклеточных ферментов;
   
5. 
   повышение синтеза NO и развитие оксидантного стресса;
   
6. 
   экспрессия генов раннего реагирования;
   
7. 
   отдаленные последствия ишемии (локальная воспалительная реакция, микроциркуляторные нарушения, повреждение гематоэнцефалического барьера;
   
8. 
   апоптоз.
   

Поскольку развитие патофизиологических механизмов болезни в любых органах и системах, в том числе и в головном мозге, протекает по общим законам острого воспаления, целесообразным является проведение профилактической антибактериальной терапии. Из числа противомикробных препаратов предпочтение необходимо отдавать сочетанию цефалоспориновых (II и III поколения) и аминогликозидных (гентамицин, амикацин и др.) антибиотиков. Как естественный компонент профилактического и симптоматического противовоспалительного лечения назначаются антигистаминные препараты.

В качестве обезболивающих средств назначаются ненаркотические аналгетики, причем как выбор препарата, так и его дозировка зависят от выраженности болевого синдрома.

Важным компонентом лечения является дегидратирующая терапия. При компенсированном и субкомпенсированном течении заболевания препаратом выбора являлся фуросемид (из группы салуретиков или «петлевых» диуретиков) в дозе 20 мг/сут. Отмена его производится по мере нормализации ликворного давления и регресса общемозговой симптоматики. Распространенный или диффузный отек мозга, характеризующие декомпенсированное течение заболевания, являлись показанием для назначения осмодиуретиков (реоглюман, маннитол, сормантол и др.), как правило, однократно, но при необходимости – на протяжении нескольких дней в сочетании с салуретиками.

Восстановление ГЭБ достигалась назначением эуфиллина, который способствовал накоплению циклического аденозинмонофосфата, стабилизирующего клеточные мембраны. Данный препарат, учитывая его многофакторное влияние (регуляция мозгового кровотока, реологических свойств крови, функций внешнего дыхания), назначается при субкомпенсированном и декомпенсированном течении острого периода очагового повреждения мозга.

Регуляция реологических свойств крови, особенно при декомпенсированном течении, помимо эуфиллина, обеспечивается реперфузионной терапией и назначением реополиглюкина, реоглюмана.

Коррекция водно-электролитного и энергетического обмена осуществляется адекватной инфузионной терапией, проводимой под контролем биохимических и других показателей крови, уровня ЦВД и показателей перфузионного давления.

Возможно более раннее прерывание ишемического каскада – основная задача лечебных (терапевтических и хирургических) противоишемических воздействий. Выделяются два основных направления патогенетической терапии очаговых повреждений мозга [2, 5-7, 11, 34, 58]: улучшение перфузии ткани мозга (реперфузия) – воздействие на 1-й этап каскада и нейропротекторная терапия – воздействие на 2-8 этапы каскада. Нейропротекторная терапия подразделяетс на первичную и вторичную. Первичная направлена на прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада и свободнорадикальных механизмов. Вторичная – на прерывание отсроченных патогенетических механизмов гибели клеток: оксидантного стресса, нарушений микроциркуляции, трофической дисфункции и апоптоза, что уменьшает выраженность отдаленных последствий очагового повреждения мозга. Вторичная нейропротекция имеет не только терапевтическую, но и профилактическую значимость, обеспечивая замедление развития энцефалопатии [5-7]. В целом, любое патогенетическое воздействие, направленное на торможение процессов протеолиза в очаге первичного повреждения и на уменьшение выраженности вторичных нейродеструктивных факторов в перифокальной зоне носит характер нейропротекторного.

Нейропротекторная (или противоишемическая) терапия проводится во всех случаях субкомпенсированного и декомпенсированного течения острого очагового повреждения мозга любого генеза.

Регуляция мозгового кровообращения осуществляется назначением препаратов, воздействующих на различные звенья микроциркуляции (инстенон, кавинтон, компламин, винпоцетин, ницерголин и др.), в их терапевтических дозах.

Явления констриктивно-стенотической артериопатии купируются блокаторами кальциевых каналов, из которых наиболее эффектвным считается нимотоп. Однако начало его инфузионного применение ограничивается временным интервалом в трое суток, в течение которого явления констриктивно-стенотической артериопатии приобретают необратимый характер [Крылов]. Из других препаратов указанной группы можно отметить верапамил, нифедипин.

При декомпенсированном течении острого очагового повреждения мозга целесообразно назначение антипротеолитических препаратов (овомин, контрикал в дозе 100-150 тыс. Ед. в сутки за 2 – 3 приема, внутривенно, капельно, на 0,9% растворе NaCl), которые оказывают мощное антигидролазное действие для блокирования реакций, обусловленных выходом биоактивных веществ из очагов повреждения мозга.

Задачей антиоксидантной терапии является восстановление свободных радикалов в стабильную молекулярную форму (непосредственно или путем активации антиоксидантной системы организма). Антигипоксантная терапия уменьшает восприимчивость мозга к гипоксии за счет снижения потребностей тканей в кислороде, улучшения его утилизации за счет активации электрон-транспортной системы митохондрий. Метаболическая терапия, с одной стороны, оказывает воздействие на окислительно-восстановительные и энергетические процессы, с другой стороны – активизирует регенераторно-репаративные процессы.

Нейропротекторная терапия, как было указано выше, носит разнообразный характер, преследуя задачи воздействия на все звенья патогенеза вторичного повреждения мозга. Несмотря на многообразие препаратов предполагаемого первичного нейропротекторного воздействия (прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада и свободнорадикальных механизмов), эффективность ни одного из них не была подтверждена в мультицентровых международных исследованиях. Однако в последние несколько лет появилась доказательная база мембранопротективных свойств цераксона (цитиколина). Препарат оказывает блокирующее воздействие на процессы разрушения мембранных фосфолипидов, которые являются донорами холина, необходимого для синтеза ацетилхолина, обеспечивающего сохранение нервной передачи. Являясь экзогенным источником холина для производства ацетилхолина, цераксон экономит системные запасы холина, тормозит распад мембранных фосфолипидов (в частности фосфатидилхолина) и предупреждает смерть нейронов.

Нейропротекторное воздействие цераксона обеспечивает возрастание концентраций фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина и фосфатидилсерина – трех основных фосфолипидов в клеточной мембране мозга и улучшает транспорт глутамата в нейронах. Таким образом, препарат сочетает в своем спектре действия нейромедиаторные и нейрометаболические эффекты [28, 45, 46]:

1. 
   Восстановление нейронной мембраны за счет усиления синтеза фосфатидилхолина;
   
2. 
   Восстановление поврежденных холинергических нейронов за счет интенсификации производства ацетилхолина;
   
3. 
   Ослабление накопления свободных жирных кислот в зонах нейрональных повреждений.
   

В клинических исследованиях была показана эффективность цераксона в уменьшении размеров очагов вторичного ишемического повреждения мозга. Терапевтическое воздействие препарата носит дозозависимый характер – максимальный эффект получен при применении цераксона в дозе 2000 мг/сут.

Эффективная вторичная нейропротекция достигается применением пептидных препаратов (церебролизин, актовегин, солкосерил, диавитол) в максимальных терапевтических дозах. Основные эффекты пептидных препаратов – регуляция энергетического метаболизма мозга, нейротрофическое воздействие через систему нейропептидов и нейромедиаторов, модуляция активности эндогенных факторов роста. С одной стороны, они уменьшают потребность мозга в кислороде, формируя его повышенную резистентность к факторам ишемии-гипоксии, а с другой – усиливают аэробный метаболизм, достоверно снижая уровень лактата в нервной ткани. Они обеспечивают оптимальные условия энергетического обмена, что нормализует функционирование ионных каналов, позволяет клеткам адекватно синтезировать белки и нейротрансмиттеры. Установлены антиоксидантные свойства этих препаратов, обусловленные торможением процессов свободнорадикального окисления и ПОЛ [7, 27].

Только комплексное реперфузионное и нейропротективное медикаментозное воздействие обеспечивает максимальную эффективность лечения. По данным современных исследований, раннее применение нейропротекторов обеспечивает снижение тяжести и уменьшение размеров первичных и вторичных ишемических повреждений мозга, удлиняет период «терапевтического окна», расширяет возможности перфузионной терапии.

Основополагающим принципом медикаментозной терапии острого периода очаговых поражений мозга является минимальное вмешательство в реакции, направленные на поддержание гомеостаза. Критерием адекватности проводимого лечения служит положительная динамика неврологического статуса [5-7, 35].

В собственном исследовании соблюдение комплексного подхода к анестезиолого-реаниматологическому пособию, интенсивной терапии и нейропротекторной терапии острого периода тяжелой ЧМТ обеспечило достоверное снижение летальности с 30,5% до 24,8%. Аналогичные результаты получены также и в лечении острых сосудистых поражений головного мозга, но в настоящее время они еще носят предварительный характер.

1. 
   Башкатова В.Г., Раевская К.С. Оксид азота в механизмах повреждения мозга, обусловленных нейротоксическим действием глутамата // Биохимия. – 1998. – т.63. – №7, – с. 1020-1028.
   
2. 
   Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные поражения органов (Молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). – М. – 1989. – 386с.
   
3. 
   Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга / Вестник РАМН. – 2000. – №4. – с.5-10.
   
4. 
   Гомазков О.А. Нейрохимия ишемических и возрастных патологий мозга. – М. – 2003. – 200с.
   
5. 
   Гусев Е.И, Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. – М. – 2001. – 327с.
   
6. 
   Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. I Первичная нейропротекция // Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова (Инсульт). – 2002. – Вып.5. – с.3-16.
   
7. 
   Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. II Вторичная нейропротекция // Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова (Инсульт). – 2002. – Вып.6. – с.3-18.
   
8. 
   Завалишин И.А., Захарова М.Н. Гибель нейрона – кардинальная проблема неврологии и психиатрии // Вестник РАМН. – 1999. – №1 – с.28-33.
   
9. 
   Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. – М. – 2000. – 344с.
   
10. 
    Изменения иммунного статуса у больных с опухолями головного мозга в до- и послеоперационном периоде / Лисяный Н.И., Ромоданов С.А., Трош Р.М. и др. // Журн. Вопр. Нейрохирургии. – 1991. – №4. – с.19-21.
    
11. 
    Калвиньш И.Я. Милдронат – механизм действия и перспективы его применения. – Рига. – 2002. – 39 с.
    
12. 
    Кислицын Ю.В. Проницаемость гемато-энцефалического барьера у нейрохирургических больных в послеоперационном периоде // Журн. Вопр. нейрохирургии. – 1999. – № 1. – С. 25-27.
    
13. 
    Клинико-иммунобиохимический мониторинг факторов локального воспаления в острый период ишемического инсульта / Скворцова В.И., Насонов Е.Я., Журавлева Е.Ю. и др. // Журн. Неврол. и психиат. – 1999. – т.99. – №5. – с.27-31
    
14. 
    Короткевич А.Г., Крючков В.В., Чурляев Ю.А. Ранние изменения бронхиального дерева и их роль в патогенезе пневмонии в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы // Журн. Вопр. Нейрохирургии. – 1990. – №4. – с.12-14.
    
15. 
    Коттрелл Д.Е. Защита мозга // Анест. и реан. – 1996. – № 2. – с.81-85.
    
16. 
    Крылов В.В., Лебедев В.В. Неотложная нейрохирургия. – М. – 2000. – 568с.
    
17. 
    Крылов В.В., Гусев С.А., Титова Г.П. Сосудистый спазм при субарахноидальном кровоизлиянии. – М. – 2001. – 208с.
    
18. 
    Лубнин А.Ю., Лукьянов В.И., Салалыкин В.И. Ретракционное давление при нейрохирургических операциях на мозге. Часть III. Анализ эффективности профилактических методов, направленных на уменьшение объема мозга / Вопросы нейрохирургии. – 1995. – № 3. – с.21-25.
    
19. 
    Макаров А.Ю. Клиническая ликворология. – М. – 1984. – 216с.
    
20. 
    Медведев Ю.А. Неспецифические реакции. Их роль и место в танатогенезе // Науч. тр. Ленинградского науч. общество паталогоанатомов. Вып. XXI. – Л. – 1980. – с.210 - 216.
    
21. 
    Медведев Ю.А., Закарявичус Ж. Рефрактерность постгеморрагической констриктивно-стенотической артериопатии к вазодилатационной медикаментозной терапии (морфологические аспекты) / Нейрохирургия. – 2002 – №2. – с.16-22.
    
22. 
    Раевский К.С., Башкатова В.Г., Ванин А. Ф. Роль оксида азота в глутаматэргической патологии // Вестник РАМН. – 2000 – №4. – с.11-15.
    
23. 
    Сергиенко Т.М., Бродская И.А., Копьев О.В. Дифференцированная диагностика и лечение отека и набухания головного мозга // Журн. Вопр. нейрохирургии. – 1990. – №4. – с.6-8.
    
24. 
    Сировский Э.Б., Амчеславский В.Г., Куликовский В.П. Механизмы развития отека мозга при нейрохирургической патологии // Вести АМН СССР. – 1991. – № 7. – с.7 - 13.
    
25. 
    Скулачев В.П. Кислород и явления запрограммированной смерти. Первое Северинское чтение. Ин-т физ.-хим. биологии им.А.Н.Белозерского. – М. – 2000. – 48с.
    
26. 
    Смеянович А.Ф., Шанько Ю.Г. Ноотропил в комплексной противоишемической терапии в раннем послеоперационном периоде у нейрохирургических больных // Медицинская панорама. – 2002. – №10(25). – с.62-64.
    
27. 
    Талыпов А.Э., Иоффе Ю.С., Мятчин М.Ю. и др. Применение актовегина в лечении ушибов головного мозга легкой и средней степени тяжести // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2008. – №8. – с.12-26
    
28. 
    Танович А., Алфаро В., Секадес Х.Х. Цитиколин в лечении травматического поражения мозга // Украинский неврологический журнал. – 2007. – №2. – С.78-86.
    
29. 
    Тиглиев Г.С., Олюшин В.Е., Кондратьев А.Н. Внутричерепные менингиомы. – СПб. – 2001. – 560с.
    
30. 
    Хилько В А., Хлуновский А.Н., Гизатуллин Ш.X. Реактивность мононуклеарных фагоцитов в остром периоде черепно-мозговой травмы // Журн. Вопр. нейрохир. – 1991. – № 2. – с.19-21.
    
31. 
    Хлуновский А.Н., Старченко А.А. Концепция болезни поврежденного мозга. – СПб. – 1999. – 254 с.
    
32. 
    Цемахов С.Г., Свинухов А.В. Динамика рефлекторного вестибулярного нистагма у больных с внемозговыми опухолями задней черепной ямки в условиях меняющейся внутричерепной гипертензии // Перифер. нерв. система / Под ред. И.П.Антонова. Вып.18. – Минск. – 1995. – с.169-171.
    
33. 
    Шанин Ю.Н.,Хилько В.А.,Хлуновский А.Н. и др. Легочные осложнения тяжелой черепно-мозговой травмы и их профилактика (клинико-морфологические аспекты) // Вопр. нейрохирургии. 1987. № 1. С. 1 - 3.
    
34. 
    Шанько Ю.Г. Патогенез раннего послеоперационного периода при удалении околостволовых субтенториальных опухолей / Современные минимально-инвазивные технологии (нейрохирургия, вертебрология, неврология, нейрофизиология). Матер. VI международ. симпоз. СПб. – 2001г. – с.282-283.
    
35. 
    Шанько Ю.Г. Субтенториальные околостволовые опухоли головного мозга (микрохирургия, ранний послеоперационный период. – Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.28 / ГУ РНПЦ неврологии и нейрохирургии. – Минск. – 2006. – 41 с.
    
36. 
    Acute brain swelling, contusional brain edema and ischemic brain damage in acute head injury / Ito V., Seida M., Tomida S. et al. // Brain edema. – Berlin. – 1985. – p.621 - 631.
    
37. 
    Anesthetic technique and development of pneumocephalus after posterior fossa surgery in the sitting position / Hernandez-Palazon J., Martinez-Lage J.F., De La Rosa-Carrillo V.N. et al. // Neurocirugia (Astur.). – 2003. – Vol.14. – N3. p.216-221.
    
38. 
    Clemens J.A. Cerebral ischemia: gene activation, neuronal injury, and the protective role of antioxidants // Free. Radic. Biol. Med. – 2000. – Vol.28. – N10. – p.1526-1531.
    
39. 
    Danbolt N.C. Glutamate uptake // Prog. Neurobiol. – 2001. – Vol.65. – N1. – p.1-15.
    
40. 
    Fiskum G. Mitochondrial participation in ischemic and traumatic neural cell death // J. Neurotrauma. – 2000. – Vol.17. – N10. – p.843-855.
    
41. 
    Halterman M.W., Miller C.C., Federoff H.J. Hypoxia-inducible factor-1 alpha mediates hypoxia-induced delayed neuronal death that involves p53 // J. Neurosci. – 1999. – Vol.19. – N16. p.6818-6824.
    
42. 
    Induction of hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) and its target genes following focal ischaemia in rat brain / Bergeron M., Yu A.Y., Solway K.E. et al. // Eur. J. Neurosci. – 1999. – Vol.11. – N12. p.4159-4170.
    
43. 
    Kelly A., Stanley C.A. Disorders of glutamate metabolism // Ment. Ret. Dev. Dis. Res. Rev. – 2001. – Vol.7. – N4. – p.287-295.
    
44. 
    Klein M.D. Neurogenic pulmonary edema // Am. Fam. Physician. – 1987. – Vol.36. – N3 – p.141-145.
    
45. 
    Leon-Carrion J., Dominquez-Roldan J.M., Murillo-Cabezas F. et al. The role of citicoline in neuropsychological training after traumatic brain injury // Neuro-Rehabilitation. – 2000. – N14. – P.33-40.
    
46. 
    Levin H.S. Treatment of postconcussional symptoms with CDP-choline // J. Neurol. Sci. – 1991. – N103. – P.39-42.
    
47. 
    Lynch M.A. Interleukin-1 beta exerts a myriad of effects in the brain and in particular in the hippocampus: analysis of some of these actions // Vitam. Horm. – 2002. – Vol.64. – N2. – p.185-219.
    
48. 
    MaldonadoV.C., Perez J.B., Escario J.A. Effects of CDP-choline on the recovery of patients with head injury // J. Neurol. Sci. – 1991. – N103. – P.15-18.
    
49. 
    Minami M. Cytokines and chemokines: mediators for intercellular communication in the brain // Yakugaku. Zasshi. – 2001. – Vol.121. – N12. – p.875-885.
    
50. 
    Molecular signatures of brain injury after intracerebral hemorrhage / Castillo J., Davalos A., Alvarez-Sabin J. et al. // Neurology. – 2002. – Vol.58. – N4. – p.624-629.
    
51. 
    Monocyte function and plasma levels of interleukin-8 in acute ischemic stroke / Grau A.J., Reis A., Buggle F. et al. // J. Neurol. Sci. – 2001. – Vol.192. – N1-2. – p.41-47.
    
52. 
    Neurotrophin-3 promotes cell death induced in cerebral ischemia, oxygen-glucose deprivation, and oxidative stress: possible involvement of oxygen free radicals / Sates B., Hirt L., Thomas S. et al. // Neurobiol. Dis. – 2002. – Vol.9. – N1. – p.24-37.
    
53. 
    Orth M., Schapira A.H. Mitochondria and degenerative disorders // Am. J. Med. Genet. – 2001. – Vol.106. – N1. – p.27-36.
    
54. 
    Richard K.E. Traumatic brain swelling and brain edema // Advanc. Neurotraumat. – 1991. – Vol.3. – N1. – p.139-148.
    
55. 
    Satapathy G.C., Dash H.H. Tension pneumocephalus after neurosurgery in the supine position // Br. J. Anaesth. – 2000. – Vol.84. – N1. p.115-117.
    
56. 
    Semenza G.L., Agani F., Feldser D. Hypoxia, HIF-1, and the pathophysiology of common human diseases // Adv. Exp. Med. Biol. – 2000. - N475. – p.123-130.
    
57. 
    Sims N.R., Anderson M.F. Mitochondrial contributions to tissue damage in stroke // Neurochem. Int. – 2002. – Vol.40. – N6. – p.511-526.
    
58. 
    Thiagerajan S. Postoperative care of neurosurgical patients // Int. Anesth. Clin. – 1983. – Vol.21. – N1. – p.139-156.
    
59. 
    White B.C., Sullivan J.M., DeGracia D.J. Brain ischemia and reperfusion: molecular mechanisms of neuronal injury // J. Neurol. Sci. – 2000. – Vol.179. – S1-2. – p.1-33.