Рекомендации по лечению спкя: место для кок с антиандрогенными прогестинами вчера в 12: 47

• 
  вчера в 12:47
  

• 
  Байер
  

• 
  нарушение менструального цикла (олиго-/ановуляция);
  
• 
  бесплодие;
  
• 
  поликистозные яичники (ПКЯ) по данным УЗИ;
  
• 
  кожные проявления гиперандрогении (акне, гирсутизм, уменьшение роста волос на голове в области «скальпа);
  
• 
  метаболические нарушения: ожирение, инсулинорезистентность (ИР) и, как  следствие,      гиперинсулинемия и метаболический синдром.
  

• 
  гиперандрогения + овуляторная дисфункция;
  
• 
  гиперандрогения  + ПКЯ;
  
• 
  овуляторная дисфункция  + ПКЯ;
  
• 
  гиперандрогения  + овуляторная дисфункция + ПКЯ.
  

 Гиперандрогения встречается у 65–75%  пациенток, имеет место  в 3 из 4-х фенотипах СПКЯ и связана с избыточной гландулярной (в яичниках и надпочечниках) и экстрагландулярной (в т.ч. в коже) продукцией андрогенов. Кроме того, ключевую  роль в патогенезе синдрома играет ИР. ⁴Гиперандрогения и ИР - два ключевых звена патогенеза этого заболевания - образуют патологический «замкнутый круг»:

• 
  высокий уровень андрогенов способствует формированию абдоминального ожирения и ИР;
  
• 
  ИР приводит к компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ), что, в свою очередь, способствует образованию андрогенов в яичниках и коре надпочечников;
  
• 
  ГИ ингибирует  образование в печени глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), что способствует  повышению в плазме свободных фракций андрогенов (особенно, тестостерона).
  

Последние рекомендации Эндокринологического общества  по  диагностике  и лечению СПКЯ - важный для практического врача документ, в котором подробно обсуждаются различные аспекты медикаментозного лечения, в том числе, с помощью комбинированных оральных контрацептивов (КОК).²Основываясь на доказательных данных, Эксперты Эндокринологического общества рекомендуют применять гормональные контрацептивы (КОК,  пластырь или вагинальное кольцо) в качестве терапии первой линии для лечения менструальных нарушений и гирсутизма/акне при СПКЯ. Гормональные контрацептивы позволяют лечить все эти нарушения одновременно после того, как подтверждено отсутствие противопоказаний для их применения согласно установленным критериям.⁵ В новом документе рекомендуется использовать гормональные контрацептивы в качестве терапии первой линии также у подростков с подозрением на СПКЯ (если целью терапии является лечение акне, гирсутизма, симптомов ановуляции или предупреждение беременности). ²

 При лечении женщин с СПКЯ эксперты   Эндокринологического общества не отдают предпочтения  конкретному гормональному контрацептиву по отношению к другим средствам,   что, по-видимому,  объясняется отсутствием надежных доказательств, полученных   в клинических  исследованиях при прямом сравнении отдельных препаратов. Тем не менее, характеристики прогестинов могут иметь большое значение для повышения эффективности лечения проявлений гиперандрогении у женщин с СПКЯ.

Благоприятное влияние комбинации ЕЕ с антиандрогенным прогестагеном в составе КОК ингибирует все 4  неблагоприятных воздействия андрогенов на кожу ⁶:

• 
  уменьшение образования андрогенов в яичниках за счет антигонадотропного влияния;
  
• 
  снижение уровня свободного,  биодоступного тестостерона вследствие повышения содержания ГСПС под воздействием эстрогена и отсутствие противодействующего влияния прогестагена с остаточным андрогенным влиянием;
  
• 
  блокада рецепторов к  андрогенам;
  
• 
  ингибирование активности фермента 5α-редуктазы, а значит,   преобразования слабых форм  в более мощные андрогены  (дигидротестостерон),
  

 Многие исследования показали, что КОК с ДРСП эффективно снижают проявления биохимической гиперандрогении  и гирсутизма, характерные для большинства пациенток с СПКЯ. Так,  назначение  комбинации 30 мг EE/3 мг ДРСП  сопровождалось значимым снижением  уровней тестостерона/индекса свободных андрогенов и существенным повышением уровня ГСПС, начиная с 3-го цикла и далее к 6-му и 12-му циклам лечения. Клиническое улучшение выражалось в  уменьшении проявлений гирсутизма, оцениваемым по шкале Ферримана-Голлвея, и начиналось с 6-го цикла лечения.⁷ Авторы подчеркнули, что снижение уровня ГСПС происходило довольно быстро от момента начала лечения и этот эффект  был долговременным, а не преходящим. Сходные данные получены в ряде других исследований.^8,9  

 В нескольких работах эффективность комбинации 30 мг EE/3 мг ДРСП сравнивалась с таковой 2 мг ципротерона ацетата (ЦПА)/35 мкг EE у женщин с СПКЯ и гирсутизмом. Данное сравнение обосновано, так как ЦПА является самым мощным андрогеном. В одном исследовании после 12 месяцев лечения оба КОК показали сходные эффекты в отношении клинического гирсутизма и закономерные  изменения уровней андрогенов и ГСПС ¹⁰, а в другой работе к 6-му месяцу результаты не отличались и более выраженные антиандрогенные свойства ЦПА проявлялись только к 12-му месяцу лечения.¹¹

 Различные режимы ДРСП-содержащих КОК также высокоэффективны для лечения другого «косметического» проявления гиперандрогении, крайне негативно влияющего на общее благополучие пациенток с СПКЯ - акне.^12,13  

 Метаболические эффекты

Длительные исследования с участием здоровых женщин показали, что использование КОК не приводит к повышению частоты СД 2 типа ни в популяции в целом, ни у женщин с гестационным диабетом в анамнезе, в связи с чем, они  не противопоказаны даже у женщин с диабетом, не имеющих сосудистых осложнений. ¹⁴ Тем не менее, синтетические прогестины с остаточной андрогенной активностью могут снижать уровень  липопротеинов высокой  плотности холестерина (ЛПВП-Х),  нарушать толерантность к глюкозе и повышать  ИР, которые являются важными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). ¹⁵ 

 Особую значимость этот вопрос приобретает  у пациенток с СПКЯ вследствие характерных для них метаболических нарушений. Материалы Консенсуса рабочей группы ESHRE/ASRM по вопросам здоровья женщин с СПКЯ ¹⁶ посвящены метаболическим расстройствам, являющимся главными предикторами преддиабета, диабета и метаболического синдрома в этой популяции даже в  молодом возрасте. При сочетании гиперандрогении и олигоменореи риск развития метаболических нарушений самый высокий. Важно, что у женщин с СПКЯ и проявлениями гиперандрогении величина риска CСЗ  выше в независимости от наличия или отсутствия ожирения. ¹⁶

 Влияние комбинации 3 мг ДРСП/30 мкг EE на инсулиновый обмен изучалось в сравнении с другим КОК (30 мкг EE / 150 мкг дезогестрела (ДЗГ), при этом уровни глюкозы и инсулина  натощак после 13 циклов лечения значимо не менялись по сравнению с начальными показателями.¹⁷ Guido и соавт. также показали, что ДРСП-содержащий КОК не оказывал негативного влияния на глюкозо-инсулиновый гомеостаз.⁷

 Как и в случае с метаболизмом глюкозы, влияние КОК на баланс липидов зависит от характеристик препарата.  Наличие  эстрогенного влияния приводит к повышению уровня ЛПВП-Х и снижению содержания липопротеинов низкой плотности холестерина (ЛПНП-Х), однако этот благоприятный эффект может нивелироваться в случае повышенной андрогенной активности прогестина.  В одном исследовании  у женщин, получавших 3 мг ДРСП/30 мкг EE, повышение антиатерогенной фракции липопротеинов (ЛПВП-Х)  было выше (+12.8%) по сравнению с женщинами на фоне комбинации 30 мкг EE / 150 мкг ДЗГ (+11.8%) к 13-му циклу лечения. ¹⁸ Эти же  авторы отметили стабильные уровни ЛПНП-Х и повышение соотношения ЛПВП/ЛПНП, что является благоприятным признаком в отношении сердечно-сосудистого риска. ¹⁸

 Эксперты Эндокринологического общества полагают, что способность  КОК повышать уровни ЛПВП-Х  - самый благоприятный метаболический эффект у пациенток с СПКЯ, который может сглаживать негативное влияние некоторых препаратов на уровень триглицеридов и ЛПНП-Х, поскольку низкие уровни ЛПВП-Х считаются  ключевым патогенетическим звеном, связывающим СПКЯ с метаболическим синдромом. ²

 Вопрос о возможном воздействии КОК на вес и распределение жира особенно важен для женщин с СПКЯ, принимая во внимание их склонность к развитию избыточного веса/ожирения. В вышеупомянутой работе Gaspard и соавт. вес на фоне КОК с ДРСП несколько снижался по сравнению с комбинацией с ЕЕ/ДЗГ на протяжении всего курса  лечения. ¹⁶ Помимо тенденции к снижению веса за счет антиминералокортикоидного влияния ДРСП, ¹⁹ в последнее время широко обсуждается возможная роль таких прогестинов в контроле веса и пролиферации жировой ткани за счет конкуренции с минералокортикоидными рецепторами в процессе дифференциации жировой ткани. ²⁰ В недавнем рандомизированном клиническом исследовании отмечено значимое снижение ОТ на фоне 3 мг ДРСП/30 мкг EE по сравнению с исходным значением (-4 % [-31- 35]) в отличие от женщин, получавших комбинацию 2 мг ЦПА/35 мкг EE  (0 % [-11 - 14]) (P = 0.033). ²¹  При этом оба контрацептивных препарата оказывали сходное влияние на параметры углеводного/липидного обмена и оксидативного стресса. Показатели сердечно-сосудистого риска при СПКЯ на фоне лечения ДРСП-содержащих КОК изучали также Mancini и соавт., не обнаружившие какого либо влияния препарата на суррогатные маркеры сердечно-сосудистого риска (диаметр плечевой артерии и пульсаторный индекс) у худых пациенток с СПКЯ, но значимое улучшение в группе женщин с избыточным весом к 6-му месяцу лечения, что также представляется весьма обнадеживающим в этой популяции женщин. ²²  

 Баланс пользы и риска

При оценке баланса пользы/рисков применения КОК у женщин с СПКЯ, эксперты Эндокринологического общества считают приоритетными проблемы, связанные с  менструальной дисфункцией (повышение риска гиперплазии и рака эндометрия!) и снижением качества жизни, обусловленными   наличием ановуляторных кровотечений и гирсутизма.²

 Особое беспокойство у практического врача вызывает  возможное увеличение риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациенток с СПКЯ, ²³ принимая во внимание тот факт, что риск этих нарушений может повышаться  также у пользователей комбинированных гормональных контрацептивов, в независимости от пути их введения, по сравнению с не-пользователями. ^24,25Однако  следует помнить, что риск ВТЭ при приеме этих препаратов в целом не высок и гораздо ниже такового во время беременности и в ранний послеродовый период. ²⁶ К другим факторам риска тромбозов относится ожирение, курение, некомпенсированный диабет, неконтролируемая гипертензия, мигрени, особенно с аурой, и тромбофилические  мутации, например, фактора V Лейдена, что также надо учитывать при выборе лечения. ²⁶ По мнению экспертов Эндокринологического общества, рекомендации по скринингу должны основываться на критериях приемлемости методов контрацепции ВОЗ и Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC). ^5,27 Назначая  любой КОК врач должен рассмотреть индивидуальный  риск и семейный риск, в том числе  ВТЭ, для каждой женщины. ^5,27

 КОК являются терапией первого выбора для лечения пациенток с СПКЯ, которым в настоящее время не нужна беременность, поскольку они оказывают комплексное благоприятное  влияние на большинство симптомов и признаков этого расстройства. Благодаря сочетанию антиандрогенных и антиминералокортикоидных эффектов комбинация ДРСП 3 мг ДРСП/30 мкг EE может обладать преимуществами в отношении клинической и биохимической гиперандрогении, липидного профиля, инсулинового обмена и композиционного состава тела (профилактика развития висцерального ожирения) по сравнению с другими синтетическими прогестинами, принимая во внимание важность метаболических расстройств для здоровья женщин с СПКЯ.^16,28

 Необходимо проведение более крупных контролируемых исследований для  оценки риска долговременного использования гормональных контрацептивов у женщин с СПКЯ, особенно при наличии  ожирения, инсулинорезистентности и дислипидемии.²

1. 
   Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. (2004) Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004;19:41–47
   
2. 
   Richard S. Legro, Silva A. Arslanian et al. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print October 22, 2013 as doi:10.1210/jc.2013-2350
   
3. 
   Evidence-based Methodology Workshop on  Polycystic Ovary Syndrome. December 3–5, 2012.https://prevention.nih.gov/workshops/2012/pcos/.
   
4. 
   Dunaif A. Insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2006;86 Suppl 1:S13-S14.
   
5. 
   World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use, 4th ed. 2009. Available at:whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241563888_eng.pdf. Accessed July 13, 2012
   
6. 
   Wiegratz I, Kutschera E, et al. 2003. Effect of four different oral contraceptives on various sex hormones and serum-binding globulins. Contraception 2003;67:25–32.
   
7. 
   Guido, M., Romualdi, D., Giuliani, M. et al. Drospirenone for the treatment of hirsute women with polycystic ovary syndrome: a clinical, endocrinological, metabolic pilot study. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2817–2823
   
8. 
   Pehlivanov B, Mitkov M.. Efficacy of an oral contraceptive containing drospirenone in the treatment of women with polycystic ovary syndrome. Eur J Contracept Reprod Health Care 2007;12:30–5.
   
9. 
   De Leo V, Morgante G, Piomboni P, et al. 2007. Evaluation of effects of an oral contraceptive containing ethinylestradiol combined with drospirenone on adrenal steroidogenesis in hyperandrogenic women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2007 88:113–7
   
10. 
    Batukan C, Muderris II, Ozcelik B, Ozturk A. Comparison of two oral contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate in the treatment of hirsutism. Gynecol Endocrinol 2007;23:38–44
    
11. 
    Bhattacharya SM, Jha A.Comparative study of the therapeutic effects of oral contraceptive pills containing desogestrel, cyproterone acetate, and drospirenone in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2012;98(4):1053-9
    
12. 
    Palep-Singh M, Mook K, et al. 2004. An observational study of Yasmin in the management of women with polycystic ovary syndrome. J Fam Plann Reprod Health Care 2004;30:163–5.
    
13. 
    Koltun W, Lucky AW, Thiboutot D, et al. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone /20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Contraception. 2008; 77:249-5
    
14. 
    Centers for Disease Control and Prevention. US medical eligibility criteria for contraceptive use.MMWR Recomm Rep 2010;59:1–86
    
15. 
    Sitruk-Ware R,  El-Etr M. Progesterone and related progestins: potential new health benefits. Climacteric 2013;16:1–10
    
16. 
    Fauser B C, Tarlatzis BC, Rebar R, et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2012;97:28–38  
    
17. 
    Gaspard U, Scheen A, Endrikat J, et al. Arandomized study over 13 cycles to assess the influence of oral contraceptives containing ethinylestradiol combined with drospirenone or desogestrel on carbohydrate metabolism. Contraception 2003;67:423–9.
    
18. 
    Gaspard U, Endrikat J, Desager JP, et al. A randomized study on the influence of oral contraceptives containing ethinylestradiol combined withdrospirenone or desogestrel on lipid and lipoprotein metabolism over a period of 13 cycles. Contraception 2004;69:271–8
    
19. 
    Oelkers W, Foidart JM, Dombrovicz N, et al. Effects of the new oral contraceptive containing an anti-mineralocorticoid progestogen, drospirenone, on the renin-aldosterone system, body weight, blood pressure, glucose tolerance and lipid metabolism. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1816–21
    
20. 
    Caprio M, Antelmi A, Chetrite, et al. Antiadipogenic effects of the mineralocorticoid receptor antagonist drospirenone: potential implications for the treatment of metabolic syndrome. Endocrinology 2011;152(1):113–125
    
21. 
    Atabekoglu C S, Sükür Y E, Kahraman K, et al. Comparison of two oral contraceptive forms Containing cyproterone acetate and drospirenone in the treatment of patients with polycystic ovary syndrome.  IFFS/ASRM 2013 Annual Meeting Abstracts; 100 (Supplement 3):348
    
22. 
    Mancini F, Cianciosi A, Persico N, et al. Drospirenone and cardiovascular risk in lean and obese polycystic ovary syndrome patients: a pilot study. Am J Obstet Gynecol 2010;202(2):169.e1-8
    
23. 
    Okoroh EM, Hooper WC, Atrash HK,  et al. Is polycystic ovary syndrome another risk factor for venous thromboembolism? United States, 2003-2008. Am J Obstet Gynecol 2012;207:377.e1–377.e8
    
24. 
    Bitzer J, Amy J-J, Beerthuizen R, et al. Statement on combined hormonal contraceptives containing third- or fourth-generation progestogens or cyproterone acetate, and the associated risk of thromboembolism.  Eur J Contr Reprod Health Care 2013;0:1–4
    
25. 
    Dinger JC, Heinemann LAJ, KuЁhl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance study on Oral Contraceptives based on 142,475 women-years of observation.Contraception 2007;75:344–354.
    
26. 
    Eichinger S, Evers JLH,  Glasier A, et al. Venous thromboembolism in women: a specific reproductive health risk ESHRE CapriWorkshop Group. Hum Reprod Update 2013;19(5):471–482
    
27. 
    US Centers for Disease Control and Prevention :  US medical eligibility criteria for contraceptive use, 2010.   MMWR Morb Mortal Wkly Rep 59. (RR-4): 1-86.2010).
    
28. 
    Perez-Lopez FR. Review Clinical experiences with drospirenone: From reproductive to postmenopausal years. Maturitas 2008;60:78–91