Нейрокомпьютинг и патогенез шизофрении

А.Г.Ли

Настоящая статья является дополнением к работе [26], опубликованной в предыдущем номере журнала. Ниже приведены краткие сведения из анатомии, гистологии, психофармакологии и психиатрической клиники, которые подтверждают предлагаемую автором концепцию объяснения патогенеза некоторых психических расстройств, основанную на применения подходов, развиваемых в нейрокомпьютинге.

Впервые идею о пластинчатом строении мозга выдвинул и обосновал Б.Рексед. Он выделил 10 пластин в сером веществе спинного мозга. В последнее время была обнаружена биохимическая специфика нейромедиации в большинстве пластин. Идею пластинчатого строения мозга впервые выдвинул Д.Хьюбел. Речь идет о первичной зрительной коре (она же стриарная, т.е. полосатая кора, другие ее обозначения: поле 17 и V1), которая относится к наиболее сложно устроенным областям новой коры, занимающей у человека около 95% поверхности большого мозга. Однако Хьюбел называет пластинками колонки нейронов, каждая из которых (т.е. колонок) проходит через весь толстый слой первичной зрительной коры (около 2 мм), воспринимая и перерабатывая информацию, поступающую по разным каналам, независимо друг от друга. В толстом слое стриарной коры выделяют еще несколько более тонких слоев (конкретно 6) и подслоев. Толщина более тонких слоев составляет десятые доли миллиметра, что, вероятно, по мнению [1], соответствует по порядку толщине пластин Рекседа. Таким образом, предположительно можно считать, что термин «слой» соответствует понятию пластина. Каждая колонка первичной зрительной коры, состоящей из 6 слоев (или пластин), представляет собой микромодуль, в котором обрабатывается информация, поступающая из небольшого участка поля зрения. Интеграция мозаичной информации происходит в макромодуле, объединяющем 500-1000 микромодулей (или колонок). Сложность первичной зрительной коры по сравнению с серым веществом спинного мозга заключается в том, что в коре происходит интеграция от 500-1000 микромодулей (колонок), в то время как в пластинах Рекседа всего от двух.

Цитоархитектоническое деление гиппокампа [2] происходит на основе расположения пирамидных клеток. Гиппокамп является парным образованием, расположенным в виде валикообразного возвышения на медиальной стенке нижнего рога бокового желудочка. Поле СА 3 состоит из крупных пирамидных нейронов. Клетки поля СА 3 посредством коллатералей Шаффера контактируют с апикальными дендритами пирамидных нейронов поля СА 1. Описаны также возвратные коллатерали аксонов пирамидных нейронов поля СА3, вследствие активации которых сеть может работать по принципу «аутоассоциации». Предполагается, что аутоассоциативная система нейронов поля СА3 идеально подходит для запоминания частных эпизодов и их контекста. Это представление хорошо коррелирует с имитацией модели «back propagation», которая, в свою очередь, позволяет реализовать ступенчатое дообучение. Процесс приобретения дополнительной информации после обучения является бензодиазепинзависимым и, следовательно, включает ГАМК-ергические механизмы. По данным [1,2] наличие дальнодействующего тормозного эффекта с помощью ГАМК и самовозбуждающихся нейронов может выполнять функции процессора Гроссберга по локализации образа. Работы авторов [1,2] позволили сблизить классические модели нейрокомпьютинга с функционированием реальных нейросетей. Более того, использование классических моделей нейрокомпьютинга привело к выделению нескольких ключевых моментов патогенеза, объединяющих такие феноменологически разные состояния как, например, феномен слепозрения, вегетативный статус, гипогликемическая кома.

Согласно [25] для коркового типа организации нейронов вообще характерно их правильное послойное распределение с образованием структуры слоистого типа. Такое строение имеют кора полушарий большого мозга и мозжечка и некоторые образования других отделов ЦНС. Особенность топографии клеточных структур коры, их величина, форма, плотность расположения, ширина различных слоев и др. послужили основой для выделения в коре цитоархитектонических областей, а в пределах областей - цитоархитектонических полей. Описание полей можно найти, например в [25, стр.559].

Открытие в 50-е годы антипсихотических свойств хлорпромазина, резерпина и бутирофенона привело к разработке дофаминовой гипотезы патогенеза шизофрении, которая оказала сильное влияние на исследование в области нейромедиаторов. В последующем, благодаря этой рабочей гипотезе, многое стало известно о функции биогенных аминов - дофамина, норадреналина и серотонина в различных отделах головного мозга. Однако дофаминовая гипотеза не смогла полностью объяснить патогенез симптомов шизофрении и механизм действия антипсихотических препаратов. Становилось все более очевидным, что шизофрения - сложное заболевание, и ее симптомы - результат действия многих факторов. Более того, шизофрения гетерогенна и причины, приводящие к ее развитию, в большинстве случаев различны.

Поэтому не удивительно, что до сих пор не найдены физиологические параметры, которые бы устойчиво отклонялись у всех или хотя бы у большей части больных шизофренией. Несмотря на спорные и противоречивые данные биологических исследований, клинический опыт однозначно свидетельствовал об эффективности антипсихотических препаратов для лечения шизофрении, при применении которых значительно улучшался исход заболевания. Вместе с тем, применение антипсихотических средств имеет и ряд недостатков, например: значительная выраженность побочных эффектов, затрагивающих пирамидную систему, не всегда эффективны в плане устранения негативных (дефицитарных) синдромов (минус-симптоматики) и др.

Дофамин. Полагают, что этиология психических заболеваний тесно связана с нарушением работы дофаминергической и серотонинергической медиаторных систем.

Многосторонние исследования свидетельствуют, что антипсихотические эффекты классических нейролептиков опосредованы торможением дофаминергической активности в мезолимбических структурах мозга, а побочные эффекты, связанные с поражением экстрапирамидной системы - результат снижения дофаминергической активности в хвостатом ядре и скорлупе.

Напомню из области анатомии, что источниками дофаминовых волокон служат два ядра, образующие дивергентные сети с одним входом, одно в черной субстанции, другое в вентральной покрышке. Дофаминовые волокна, идущие из этих двух ядер, иннервируют экстрапирамидные мишени в базальных ганглиях и мишени лимбической системы в миндалине, перегородке, таламусе и лобной коре. При шизофрении активность этой системы может быть повышенной; регулировать эту чрезмерную активность можно с помощью антипсихотических препаратов, действующих как антагонисты дофамина. При паркинсонизме эта система разрушается; однако, можно восстановить дофаминергическую передачу, вводя L-ДОФА, который уцелевшие нейроны могут превращать в дофамин. Некоторые больные паркинсонизмом, получающие слишком много L-ДОФА могут впадать в состояние острого психического расстройства с галлюцинациями, бредом и паранойей, которое проходит при снижении дозы или отмене препарата.

Другая группа данных касается амфетамина - препарата, очень сходного по химической структуре с дофамином. Результаты длительных и кропотливых экспериментальных исследований позволяют предполагать, что дофаминовая система играет решающую роль в эффекте амфетамина, который проявляется в возбуждении и геперактивности. Люди, употребляющие большие дозы амфетамина, жаждут вновь и вновь испытать то экстатическое состояние, в которое их приводит этот препарат. При постоянном употреблении амфетамина наступает привыкание к нему, заставляющее все время увеличивать дозу. Прием больших доз в течение многих дней может приводить к явлениям, в некоторых отношениях очень сходным с остыми параноидными галлюцинациями при некоторых формах шизофрении. Животные после введения больших доз амфетамина вначале проявляют резко повышенную активность, переходящую затем в специфические монотонные движения, которые в самом общем виде напоминают необычные позы и моторику больных шизофренией.

Гипотеза связи нарушений в дофаминергической системы с шизофренией, подтверждает также то, что одни и те же препараты, называемые «антипсихотическими» или «нейролептиками», с помощью которых лечат острые параноидные галлюцинаторные состояния при шизофрении, облегчают параноидные симптомы также у лиц, злоупотребляющих амфетамином, у животных, получавших очень большие дозы этого вещества, и у больных паркинсонизмом при передозировке L-ДОФА. От слишком интенсивного лечения нейролептиками может даже развиться «лекарственный паркинсонизм». По-видимому, лечебное действие этих препаратов (к которым относятся, например, фенотиазины и галоперидол) в основном обусловлено тем, что они подавляют функцию дофаминергических синапсов.

Существуют данные, полученные в результате посмертных исследований, также подтверждающие мысль о том, что при каких-то нарушениях в дофамиенергических синапсах функция последних чрезмерно усиливается. По данным вскрытий, у больных шизофренией слегка повышено количество дофамина в богатых этим веществом зонах мозга (см. выше описание дофаминергических сетей в головном мозгу человека). В этих же зонах отмечены изменения, указывающие на то, что наряду с увеличением содержания дофамина неадекватно возрастает и чувствительность к этому веществу.

После внедрения в практику лепонекса (клозапин) с его уникальными фармакологическими свойствами было предложено несколько концепций его действия. Первоначально эффект лепонекса объяснялся избирательным угнетением дофаминергической активности в мезолимбической системе; при этом в полосатом теле активность сохранялась. Эта концепция подтверждалась многими поведенческими, фармакологическими и нейрофизиологическими исследованиями. Дофаминергические нейроны берут свое начало в стволе мозга, откуда их отростки распространяются из зоны А10 в мезолимбическую и мезокортикальную область, а нейроны из зоны А9 - входят в состав системы черная субстанция-полосатые ядра. Лепонекс в большей степени действует на нейроны зоны А10, а не на нейроны зоны А9. В последнее время ведется интенсивное изучение сродства лепонекса к различным подтипам дофаминергических рецепторов. Последние представлены двумя типами рецепторов: D₁и D₂ , выделенных на основании фармакологических и биохимических критериев. Молекулярно-биологические методы позволяют выделить 5 типов дофаминовых рецепторов. Семейство D₁ - рецепторов включает D₁ и D₅ - рецепторы, которые сопряжены с G - белками и активирует их. В то же время, D₂ - подобные рецепторы - D₂, D₃ и D₄ - ингибируют систему G - белок-аденилатциклаза. Лепонекс в большей степени влияет на D₁ и D₄ - рецепторы по сравнению с другими классическими нейролептиками, действующими в основном на D₂ - рецепторы.

Согласно одной теории, критическое значение имеет отношение степени блокады D₁ - к D₂ - рецепторам (D₁ / D₂) , а согласно другой - D₄ / D₂ . Имеются данные в поддержку обеих теорий, однако несомненно, что избирательная блокада только одного из подтипов рецепторов не сопровождается фармакологическим эффектом. Избирательные ингибиторы D₁ или D₄ - рецептора были неэффективны при клинических испытаниях. В последнее время ограниченный подход, направленный на изучение только дофаминовых рецепторов, сменился более широким - исследование других нейромедиаторных систем и круговых нейронных контуров. Лепонекс, один из наиболее эффективных классических нейролептиков, действует на ₁ и ₂ - адренорецепторы, гистаминовые и мускариновые рецепторы.

У дофаминергической гипотезы есть и другие слабые стороны. Изменения в дофаминергической системе не всегда подтверждаются в независимых исследовательских группах. Кроме того, дофамин служит для передачи информации во многих частях мозга, поэтому трудно объяснить, отчего первичные изменения, приводящие к расстройствам восприятия, мышления и эмоций, не проявляются также в более явных сенсорных и двигательных нарушениях. Хотя нейролептические препараты, вызывающие в состоянии больного улучшение, прямо пропорциональное своему антидофаминовому действию, другие, «атипичные», лекарства, не имеющие отношения к дофамину, тоже дают хорошие результаты.

(Интересно, что 5-ОТ_2А -рецепторы заметно отличаются от других 5-ОТ - рецепторов по особенностям сенсибилизации и десенсибилизации. Последняя в отношении 5-ОТ_2А - рецептора вызывается хроническим введением нейролептиков-антагонистов после серотонинергической денервации, что указывает на постсинаптическую локализацию 5-ОТ_2А - рецепторов. Таким образом, антипсихотические препараты снижают чувствительность 5-ОТ_2А - рецепторов, не индуцируя гиперсинхронизации. Поведенческие и биохимические эффекты 5-ОТ_2А - рецепторов зависят от активности других подтипов 5-ОТ - рецепторов и от стимуляции рецепторов других нейромедиаторов и гормонов, например, дофамина, норадреналина и мелатонина.)

В так называемой пересмотренной дофаминовой гипотезе некоторые исследователи [13] подчеркивает центральную роль глутамата и ГАМК в круговых нейронных контурах, в которых важное место отводится и другим медиаторам - дофамину, норадреналину и серотонину.

Установлено, что в энториальной коре больных шизофренией снижено число рецепторов для нейротензина, который локализуется на поверхности глутаматергических нейронов и количество мРНК, которая содержится внутри этих нейронов для холецистокинина. Дефицит глутаматергической функции, включая кортико-фугальные пути, оказывает значительное влияние на различные подкорковые нейромедиаторные системы. В целом, происходит растормаживание норадренергических, дофаминергических и серотонинергических нейронов, приводящее к повышению активности соответствующих нейромедиаторов. Предполагается, что эти процессы лежат в основе симптомов шизофрении. Блокада выделения нейромедиаторов расторможенными нейронами должна ослабить симптомы шизофрении.

Swenson и коллеги [14], регистрируя активность отдельных нейронов, показали, что атипичные антипсихотические препараты уравновешивают психомиметический эффект антагонистов NMDA - рецептора - фенциклидина и МК-801. Это действие препаратов сложным образом связано с дофаминовым D₂ - рецептором, 5-ОТ₂ - рецептором и ₁ - и ₂ - адренорецепторами, указывая, что все эти нейромедиаторные системы участвуют в круговых контурах и образуют сложную интегрированную систему.

Кстати, из вышеизложенного ясно, что лекарства с широким биохимическим спектром действия обладают преимуществом в лечении шизофрении.

Многочисленные генетические исследования показали, что высокая распространенность шизофрении отмечается только среди биологических родственников. Все эти данные свидетельствуют о важной роли генетических факторов в этиологии заболевания. В то же время, шизофрению нельзя считать чисто наследственным заболеванием, так как ее конкордантность у однояйцевых близнецов составляет лишь около 50%. Можно предположить, что кроме генетических, существенную роль в развитии шизофрении играют определенные внешние факторы. Из всех психических заболеваний наиболее высокая наследственная предрасположенность характерна для маниакально-депрессивного психоза (МДП).

Несмотря на то, что роль генетических факторов в развитии шизофрении и МДП можно считать доказанной, характер наследования этих заболеваний остается загадкой. При передаче признаков шизофрении и МДП законы Менделя, по-видимому, не соблюдается (например, рецессивные, доминантные или сцепленные с полом признаки). Маловероятно, чтобы эти заболевания были связаны с мутацией одного гена - скорее, они относятся к числу таких комплексных нарушений, как сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и некоторые формы рака. (То есть мы низводим шизофрению до уровня обыденного заболевания). Эти гетерогенные заболевания имеют полигенную природу и развиваются под действием внешних, зачастую пока неизвестных факторов.

Проведение генетического анализа затруднено в связи с полигенностью ряда нарушений.

Геном человека содержит множество генов, и изменение одного из них не всегда сопровождается развитием заболевания. Генетический дефект скорее повышает вероятность возникновения, чем предопределяет то или иное нарушение. Низкая пенетрантность (частота или вероятность проявления) определенного гена связана не с мутациями, а с хорошо известным феноменом функционального полиморфизма. Экспрессия определенных генов контролируется внешними факторами и, следовательно, выраженность полиморфизма прямо зависит от функционального состояния других органов и систем. Внешние факторы, изменяющие функциональную активность генов и влияющие на работу определенных нейронных систем, способны, в конечном итоге, привести к развитию психического заболевания. Результаты описанных выше исследований у близнецов подтверждает эту гипотезу. В развитии психического заболевания важную роль играют как биологические (вирусные инфекции, нейротоксические соединения или препараты, недостаточное питание в ранней период беременности), так и психосоциальные факторы. Генетическая предрасположенность к психическим нарушениям объясняется аддитивностью действия генов (когда общий фенотипический эффект группы генов равен сумме эффектов каждого из них). В сочетании с внешними факторами это приводит к возникновению некого "градиента предрасположенности" и, если суммарный эффект генов и внешних факторов превысит определенную пороговую величину, неизбежно развивается психопатологическое состояние.

Таким образом, структура связей определяется генетикой. Генетикой определяется предрасположенность к возникновению нарушений в нейронных сетях. Генетика - это серьезно, но это часть проблемы, которая значительно шире. В то же время, открытие специфических генов, определяющих развитие психического заболевания (в первую очередь шизофрении и МДП), может привести к созданию новой нозологической классификации психических расстройств.

По-видимому, в недалеком будущем удастся выявить ряд внешних факторов, способствующих развитию психических расстройств. В этом случае станет возможным исследовать особенности взаимодействия внешних и генетических факторов. Наконец, раскрыв молекулярные основы, мы сможем лучше понять особенности функционирования головного мозга.

В связи с этим следует упомянуть, что в психологии давно введено понятие о формально-динамических характеристиках личности, находящих обоснование в специфике биохимии конкретного человека. Такой подход позволяет построить цепочку, связывающую биологию и биохимию человека с явлениями, являющимися предметом изучения психологии:

телесные (биологические) характеристики человека  формально-динамические характеристики человека  базальные свойства личности (5 свойств)  формирование личностных свойств конкретного человека.

Например, биологические типы личности: интеллектуальный, коммуникативный, психомоторный (наиболее древний тип).

Данные анатомии, гистологии и психофармакологии подтверждают возможность использования подходов, развиваемых в нейрокомпьютинге для объяснения патогенеза шизофрении.

Целесообразно отойти от нозологической классификации психических расстройств и разрабатывать классификацию, основанную на нарушении функции нейрональных связей. В основу такой классификации, учитывая современные возможности изучения функциональных процессов в головном мозгу, следует положить тип (по нейромедиаторам и биохимии) и место (локализацию, топологию) нарушения в нейронных сетях. С появлением новой модели заболеваний биологические исследования в психиатрии должны переориентироваться с нозологических форм на первичные нарушения, определяющие психическое состояние.
Литература
1. Родштат И.В., Чернавский Д.С., Карп В.П. Пластинчатое строение мозга, нейрокомпьютинг и некоторые аспекты сознания // Тезисы докладов Международной конференции «Сознание и физическая реальность. Науки о сознании и мозге на рубеже 2000 года», Москва, 16-18 апреля 1999, с.8-10

2. Родштат И.В. Сознание и нейрокомпьютинг. // Парапсихология и психофизика, 1999, №1, с.120-125

3. Цыганков В.Д. Нейрокомпьютер «Эмбрион» как генератор и преобразователь смыслов в вероятностной модели личности.// Парапсихология и психофизика, 1999, №2, с.

4. Цыганков В.Д. Квантовая сингулярность. Вселенная Хокинга и нейрокомпьютер. Москва.1997.

5. Цыганков В.Д. Нейрокомпьютер и его применение. Москва. Сол Систем.1993.

6. Налимов В.В. Спонтанность сознания. Вероятностная теория смыслов и смысловая архитектоника личности. - М.: Прометей,1989.

7. Frith CD.The Cognitive Neuropsychology of Schizophrenia. Hove, UK: Lawrence Erlbaum Associates, Inc; 1992

8. Frith CD, Corcoran R. Exploring «theory of mind» in people with schizophrenia, Psychol Med. 1996; v.26, pp. 521-530

9. Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж. Клиническая психиатрия. В 2т. Пер.с англ. - М.:Медицина, 1994

10. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психических больных: Руководство для врачей. - 2-е изд., перераб. И доп. - М.:Медицина,1988 - 528с.

11. Мусил Я., Новакова О., Кунц К. Современная биохимия в схемах // Пер.с англ. - 2-е изд., исправл. - М.: Мир, 1984, с.153-161

12. Глебов Р.Н. Крыжановский Г.Н. Функциональная биохимия синапсов. - М.: Медицина, 1978 - 328 с.

13. Carlsson A. Neurotransmitter interactions important for schizophrenia / In: Ackenheil M., Bandy B., Engel R., et al.eds. Implications of Psychopharmacology to Psychiatry / Berlin - Heidelberg - NewYork: Springer, 1996, pp.1-12

14. Robertson G.S., Matsumura H., Fibiger H.C. Induction patterns of fos-like immunoreactivity in the forebrain as predictors of atypical antipsychotic activity. J. Pharmacol Exp Ther, 1994, 271, pp.1058-1066

15. Burnet P., ChenC., McGowan S., Franklin M., Harrison P. The effects of clozapine and haloperidol on serotonin - 1A, -2A and - 2C receptor gene expression and serotonin metabolism in the rat forebrain. / Neuroscience, 1996, 73, pp.531-540

16. Robertson G.S., Fibiger H.C. Neuroleptics increase c-fos expression in the forebrain: contrasting effects of haloperidol and clozapine / Neuroscience, 1992, 46, pp.315-328

17. Passerieux C./ Laurent J.P., Lafont-Rapnouil S., Nartowski, Hardy M.C. Interet de l’evaluation de la N400 dans la schizophrenie. Communication aux Journess SNCLF. Paris, France: AFPB, et Societe de Psychologie Cognitive, 1996

18. Д.С.Чернавский. Доклад на Международной конф. «Сознание и физическая реальность», Москва, 16-18 апреля 1999 // Архив видеоматериалов Фонда парапсихологии им.Л.Л.Васильева

19. VanPraag H.M. Депрессия, тревожные расстройства, агрессия: попытки распутать гордиев узел // Медикография, тю20, №2, 1998, с.27-34

20. VanPraag H.M. Over the mainstream: diagnostic requirements for biological psychiatric research. / Psychiatry Res.,1997,72,pp.201-212

21. Чайченко Г.М., Харченко П.Д. Физиология высшей нервной деятельности. - Киев: Вища школа, 1981 - 296с.

22. Кратин Ю.Г. Нейрофизиология и теория отражения. - Л.: НаукаЮ,1982 - 84с.

23. Павлов И.П. Двадцатилетний опыт объективного изучения высшей нервной деятельности животных - ПСС, 2-изд., - М.: Л., 1951, т.3,кн.1 и 2.

24. Сеченов И.М. Рефлексы головного мозга. - Изб. Произв. М.,1956,т.1,с.7-127