Министерство здравоохранения россии

На правах рукописи

14.01.01 – акушерство и гинекология

на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор

С.Я.Максимов

доктор медицинских наук, профессор

И.В.Берлев

Санкт–Петербург - 2014

• ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

• FIGO -

• Е2 – эстрадиол

• ЛГ – лютеинизирующий гормон

• ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

• АМГ – антимюллеровский гормон

• ИМТ – индекс массы тела

• ЛСТПЛЭ – лапароскопическая трансперитонеальная лимфаденэктомия

• РШМ – рак шейки матки

• AdCa - аденокарцинома

• РОД – разовая очаговая доза

• СОД – суммарная очаговая доза

• СЛТ – сочетанная лучевая терапия

• ТрЯ – транспозиция яичников

• ЦДК – цветное допплеровское картирование

• УЗИ – ультразвуковое исследование

• КТ – компьютерная томография

• МРТ – магнитно-резонансная томография

• ОФЭК-КТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография с компьютерной томографией

• МХТ – монохимиотерапия

• ПХТ – полихимиотерапия

• ЗНШМ – злокачественное новообразование шейки матки

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы отмечен рост местно-распространенных форм рака шейки матки (РШМ), несмотря на прогнозируемое в 80-х годах снижение заболеваемости. В этом отношении большие надежды возлагались на активно проводимые в последнем десятилетии скрининговые программы, внедренные в повседневную практику акушеров – гинекологов амбулаторного звена, направленные на раннее выявление фоновых и предраковых процессов шейки матки. Программы вакцинации против вируса папилломы человека, основанные на установленном эпидемиологическом значении ВПЧ в развитии злокачественных процессов шейки матки и перианальной области, пока также не принесли ожидаемых результатов. По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), ежегодно в мире регистрируют около 500 тысяч новых случаев злокачественных новообразований шейки матки (ЗНШМ). РШМ занимает 6 место среди основных типов рака в мире (рака легкого, рака желудка, рака печени, рака толстого кишечника, рака молочной железы), составляет 275000 случаев смерти в год. По экспертным оценкам МАИР(2010г.), более 78% вновь выявленных больных раком шейки матки – жители развивающихся стран [37].

В России РШМ занимает 7-е ранговое место в структуре онкологических заболеваний у женщин и 3 место среди опухолей репродуктивной системы после рака молочной железы и рака эндометрия. Стандартизированный показатель заболеваемости РШМ в России, по состоянию на 2008 год, 12,84 на 100 000 женщин; в Северо – Западном Федеральном округе – 14,01; в Санкт-Петербурге – 9,6. Удельный вес в структуре женской смертности при РШМ в масштабах страны составляет 4,6%, а стандартизированный показатель летальности на 100 000 женского населения – 4,99 (при среднем темпе прироста 0,04%); в Северо – Западном Федеральном округе – 5,29; в Санкт – Петербурге – 5,6. [54, 36].

Не является редкостью и выявление инвазивных форм рака шейки матки при первичном обращении; если в 70-х годах заболевание чаще диагностировалось у женщин старшего и старческого возрастов, то в настоящее время прослеживается тенденция к омоложению данного нозологического вида, пик заболеваемости сместился в сторону женщин репродуктивного возраста [277].

Высокая смертность от РШМ, помимо возрастающего уровня заболеваемости, обусловлена, в основном, несовершенством ранней диагностики, связанной с часто неадекватным качеством забора материала для онкоцитологического исследования мазков с поверхности шейки матки, неукомплектованностью штатов специалистов - цитологов; слабой разрешающей способностью методов лучевой диагностики при оценке распространения опухолевого процесса [9, 37].

По данным ряда авторов, в 12-17,5% случаев выявляются рецидивы РШМ, проявляющиеся метастатическим поражением парааортальных лимфатических узлов в течение первых 5 лет после окончания комбинированного лечения [209, 92].

Примечательно, что положительные находки в парааортальных лимфатических узлах при аденокарциноме встречаются чаще по сравнению с плоскоклеточным раком [261].

Представленные результаты позволили предположить о наличии метастазов в этой области до начала комбинированного лечения и, как следствие, произошедший дефект стадирования, повлекший за собой ошибку в планировании комбинированного лечения данных пациенток.

В формулировке клинического диагноза ведущая роль отводится методам лучевой диагностики, таким как магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ). На протяжении последних 15 лет повышенный интерес у клиницистов вызывает позитронно – эмиссионная томография (ПЭТ), в том числе совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), а так же однофотонная – эмиссионная томография (ОФЭКТ) и ОФЭКТ совмещенная с компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ); возобновился интерес к лимфосцинтиграфии, определению сторожевых лимфатических узлов [232, 15].

Разрешающая способность методов лучевой диагностики в отношении оценки статуса лимфатических узлов ограничена: при применении магнитно-резонансной томографии минимальный размер выявляемых условно измененных лимфатических узлов соответствует 3мм; при ультразвуковом исследовании визуализация сопоставима. В то же время, далеко не каждое увеличение лимфатических узлов объясняется их метастатическим поражением. При применении магнитно-резонансной томографии или ультразвукового исследования минимальный размер выявляемых лимфатических узлов соответствует 3 мм, при КТ – чувствительность повышается только при размере лимфатического узла большем или равном 10мм, а с помощью ОФЭКТ не могут быть выявлены лимфатические узлы диаметром менее 12 мм [194]. Совмещение двух типов визуализации – ОФЭКТ и КТ, является новым витком в диагностике сторожевых лимфатических узлов (СЛУ), расширяя возможности радиоиммуносцинтиграфии [270] .

Вопрос хирургического стадирования рака шейки матки (РШМ) активно обсуждается мировым хирургическим сообществом на протяжении последних двадцати лет.

Выполнение лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии с последующим морфологическим исследованием у пациенток с местно - распространенными формами рака шейки матки IB2 – III стадий обладает большей диагностической ценностью в сравнении с данными лучевой диагностики, учитывая их частые ложно – негативные результаты исследования лимфатических узлов.

Гистологическое исследование удаленной клетчатки с лимфатическими узлами позволяет также выявить микрометастазы в макроскопически неизмененных лимфатических узлах.

Среди больных раком шейки матки женщины репродуктивного возраста составляют не менее 28%, что отражает общие тенденции по омоложению рака. Недооценка распространения процесса до начала комбинированного и комплексного лечения с дальнейшим проведением стандартных методов лечения, приводит к неточному выбору тактики лечения и более чем у 85% женщин снижает качество жизни. Это объясняется часто неоправданно широкими полями облучения с возникновением постовариоэктомического (посткастрационного) синдрома у пациенток репродуктивного возраста с отсутствием вторичных изменений в парааортальном лимфатическом коллекторе.

В течение последних 20 лет в онкологии успешно развивается направление органосохраняющего щадящего лечения. Выполнение транспозиции яичников в значительной мере удовлетворяет принципам современной концепции к выбору лечебной тактики у женщин репродуктивного возраста, учитывая редкость метастазирования рака шейки матки в яичники (1,5-2%). Перемещенные выше зоны предполагаемого облучения яичники подвергаются меньшему лучевому воздействию, что способствует сохранению кортикального слоя и обеспечивает женщине возможность впоследствии иметь детей, используя метод экстракорпорального оплодотворения с привлечением суррогатной матери или просто избежать негативного влияния посткастрационного синдрома на фоне проводимого комбинированного или комплексного лечения и сохранить качество жизни.

В онкогинекологическом отделении НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова разработана и научно обоснована методика лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии с одномоментным выполнением, при необходимости, транспозиции яичников у пациенток с местно – распространенными формами рака шейки матки.

Учитывая недостаток исследований по этой проблеме, изучение ценности лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, при необходимости дополненной транспозицией яичников, представляется перспективным в отношении хирургического стадирования и требует разностороннего анализа с целью определения возможности применения данного хирургического метода диагностики в качестве первого этапа комбинированного лечения при раке шейки матки IB2-III стадий.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обоснование целесообразности выполнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии и овариопексии у больных раком шейки матки IB – III стадий до начала специального лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1) Охарактеризовать частоту и характер рецидивов у больных местно-распространённым раком шейки матки.

2) Определить чувствительность и специфичность существующих методов лучевой диагностики степени распространения опухолей шейки матки.

3) Сформулировать показания к выполнению лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, на первом этапе комбинированного лечения местно-распространённого рака шейки матки.

4) Разработать технику выполнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии.

5) Доказать безопасность и целесообразность транспозиции яичников для сохранения генеративной функции.

6) Проанализировать характер и частоту осложнений после лапароскопического хирургического стадирования.

7) Оценить ближайшие результаты предложенного алгоритма лечения больных раком шейки матки.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1). В работе впервые проанализированы чувствительность и специфичность доступных в практическом здравоохранении методов лучевой диагностики степени распространения рака шейки матки. Установлена низкая чувствительность УЗИ и МРТ при оценке инфильтрации параметриев (32,43% и 43,24% соответственно, тазовых и парааортальных лимфатических узлов – 77,78% и 83,33% соответственно). Специфичность при инфильтрации параметриев – 81,81% и 100% соответственно, тазовых лимфатических узлов – 63,33%, 76,67% и парааортальных лимфатических узлов – 100% и 72,73% соответственно.

2). В исследовании впервые обоснована целесообразность выполнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии у больных раком шейки матки IB – IIIВ стадий при наличии подозрения на метастатическое поражение в этой группе лимфатических узлов. Выполнение предлагаемой операции хирургического стадирования позволит получить наиболее достоверную информацию о степени распространения опухолевого процесса для наиболее адекватного планирования комбинированного лечения.

3). Подтверждены показания транспозиции яичников при местно-распространённых формах плоскоклеточного ороговевающего рака шейки матки.

В результате проведенного исследования даны рекомендации по показаниям и технике выполнения лапароскопической подвздошной и парааортальной лимфаденэктомии с целью хирургического стадирования, для дальнейшей оптимизации комбинированного лечения у пациенток с выявленным раком шейки матки IB – III стадий; также предложена одномоментная транспозиция яичников у пациенток репродуктивного возраста.

Более точное стадирование злокачественного процесса обеспечивает оптимальный подход к выбору максимально оправданного плана комбинированного или комплексного лечения. Данная методика минимизирует риск возникновения как лучевых, так и хирургических осложнений, принимая во внимание малую инвазивность лапароскопии. Лапароскопическая парааортальная лимфаденэктомия, при необходимости дополненная транспозицией яичников, может быть эффективно использована на диагностическом этапе с целью хирургического стадирования при раке шейки матки IB2-III стадий.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Установлена низкая чувствительность УЗИ и МРТ при оценке инфильтрации параметриев (32,43% и 43,24% соответственно, тазовых и парааортальных лимфатических узлов – 77,78% и 83,33% соответственно). Специфичность при инфильтрации параметриев – 81,81% и 100% соответственно, тазовых лимфатических узлов – 63,33%, 76,67% и парааортальных лимфатических узлов – 100% и 72,73% соответственно.

2. Лапароскопическая тазовая и парааортальная лимфаденэктомия, позволяющая уточнить состояние указанных групп лимфатических узлов, а также степень местного распространения опухоли, даёт возможность индивидуализировать подход к выбору методов комбинированного и комплексного лечения.

3. Симультанное выполнение транспозиции яичников во время проведения хирургического стадирования возможно пациенткам репродуктивного возраста с плоскоклеточным ороговевающим раком шейки матки при отсутствии клинических и морфологических признаков опухолевого процесса в структуре гонад.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ
Материалы диссертации доложены на международной научно-практической конференции, посвящённой 20-летию Федерального государственного бюджетного учреждения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России (Санкт-Петербург, 2011), на V Международном научном конгрессе «Оперативная гинекология – новые технологии» (Санкт-Петербург, 2011), на Российско-германском форуме «Женское здоровье» (Санкт-Петербург, 2012), на VII съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Республика Казахстан, Астана, 2012), на научно-практической конференции «Эндоскопические технологии в онкогинекологии» (Москва, 2012), на XVI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2012), на научно-практической конференции «Школа лучевой диагностики в онкологии: дифференциальная диагностика рака шейки матки» (Санкт-Петербург, 2013), на VIII съезде онкологов России «Онкология XXI века – от научных исследований в клиническую практику» (Санкт – Петербург, 2013).

Основные диссертационные разработки применяются при диагностике и лечении больных местно-распространёнными формами рака шейки матки в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» МЗ России.

Материалы и методы, результаты исследования используются при проведении лекций и практических занятий со слушателями, клиническими ординаторами, аспирантами НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, на кафедре онкологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова, кафедре акушерства и гинекологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 8 – в реферируемых ВАК журналах. Отправлена заявка на изобретение «СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ МЕСТНО – РАСПРОСТРАНЁННОЙ ФОРМЫ» (Дата приоритета: 24.05.2013; № 2013123972).