Эндокринно-метаболические нарушения у больных раком шейки матки на этапах комплексного лечения 14. 01. 12 онкология

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Ростов-на-Дону – 2012

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

(директор института - доктор медицинских наук, профессор О.И. Кит)

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор Ростовского научно-исследовательского онкологического института, ведущий научный сотрудник

доктор медицинских наук, профессор Ставропольской государственной медицинской академии, заведующий кафедрой онкологии

доктор медицинских наук, профессор Российской медицинской академии последипломного образования, заведующий кафедрой радиологии

Защита состоится « ___ » ________________ 2012 г. в ____ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан « ______ » ___________________2012г.

Ученый секретарь совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций,

доктор медицинских наук, профессор Позднякова В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Несмотря на успехи в ранней диагностике и расширение видов лечебного воздействия, рак шейки матки (РМШ) продолжает входить в число наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований. В настоящее время ему отводится пятое место среди всех злокачественных опухолей и второе место среди опухолей репродуктивных органов у женщин (Ужегова Ж.А. и соавт., 2007; Прилепская В.Н., 2008;Чиссов В.И. и соавт 2010).

В последние годы стандартизованный показатель заболеваемости РШМ в России держится на уровне от 10,8 до 15,9 человек на 100 тыс. женского населения с летальностью 4,6-5 человек на 100 тыс. женщин (Автадилов Г.Г. и соавт., 2004; Ужегова Ж.А. и соавт., 2007; Чиссов В.И. и соавт 2010). РШМ наиболее часто выявляется в возрасте 40-60 лет. Однако последние два десятилетия возросла частота РШМ у женщин молодого возраста – до 35 лет (Ferlay J et al., 2010).

Анализ некоторых факторов, характеризующих особенности опухоли и организма и способных играть роль в патогенезе заболевания, позволяет предположить, что больные РШМ представляют собой неоднородную группу. В этиопатогенезе РШМ ведущая роль традиционно отводится экзогенным факторам (Бохман Я.В. и соавт., 1991; Hulka B., 1997; Zhang X. et al., 2008). Статистически достоверными факторами риска шейки матки признаны: раннее начало половой жизни, ранний возраст при первой беременности, травмы и воспалительные процессы шейки матки, большое число половых партнеров, наличие или отсутствие у них обрезания (относительная канцерогенность смегмы), социально-экономические факторы (воспитание и образование), нарушение гигиены половой жизни, инфицирование вирусами папилломы (HPV), герпес-2 (HSV), иммунодефицита (HIV) (Мелехова Н.Ю. и соавт., 2006; Прилепская В.Н., 2005; Козаченко В.П., 2008; Ашрафян Л.А. и соавт.2009; Mouret-Fourme E. et al., 1995; Kruger K., 1996; Shanta V. et al., 2000; Zhang X. et al., 2008).

Возникновение и прогрессию рака шейки матки в основном связывают с вирусной инфекцией, передаваемой половым путем, до 95% больных раком шейки матки ранее были инфицированы вирусом папилломы человека (Silage et al., 1999; Luf E.F. et al., 2001), в 81% случаев в сыворотке больных раком шейки матки обнаружены антитела к HPV-2 с высоким титром (Castl P.Е. et al., 2001; Ferlay J et al., 2010).

Выраженное противоопухолевое действие интерферона на рак шейки матки в виде снижения количества атипичных клеток еще раз подчеркивает значение вируса в становлении данной патологии (Dlunsing S. et al., 2000).

Однако в течение жизни происходит одновременное ассоциирование экзо- эндогенных факторов (Максимов С.Я. и соавт., 1997; Ашрафян Л.А. и соавт.2009; Konishi I. et al., 1991). При этом экзогенные факторы способны влиять на системы организма таким образом, что запускаются эндокринные механизмы канцерогенеза.

В настоящее время выделяют два типа гормонального канцерогенеза: промоторный и генотоксический. Промоторы канцерогенеза способствуют усилению пролиферативных процессов. При генотоксическом варианте гормоны или продукты их метаболизма ведут себя как истинные канцерогены (Берштейн Л.М., 2000; Чурускаева О.Н. с соавт., 2010; Vager I., 2000; Ricciardi A et al.2009). По данным некоторых авторов у больных РШМ формируется особый механизм эндокринного гомеостаза, выражающийся в относительной гиперпролактинемии, особо проявляющейся в постменопаузе и сочетающейся со снижением гонадотропной активности (Кузнецов В.В., 1991).

В последние годы доказано, что в становлении и развитии РШМ значительную роль играет нарушение метаболизма женских половых гормонов и, в частности, сдвиг соотношения между их отдельными фракциями. В этом плане особое внимание уделяется состоянию равновесия между двумя метаболитами эстрона: 16α-ОН-эстроном и 2α-ОН-эстроном (Киселев В.И. и соавт., 2004, 2005; Ашрафян Л.А. и соавт.2009).

Циклические изменения в шейке матки, связанные с менструальным циклом, эндокринные расстройства при раке шейки матки, отмеченные клиницистами, возможность моделирования этой патологии при помощи эстрогенов в эксперименте, и, наконец, выделение рецепторов стероидных гормонов из опухолевой ткани шейки матки не оставляют сомнений в том, что гормоны репродуктивной системы играют определенную роль в развитии РШМ, которая в полной мере может считаться гормонозависимым органом. (Дуда В.И. и соавт., 2002; Вихляева Е.М., 2006;Чурускаева О.Н. с соавт. 2010).

Таким образом, среди различных условий, предрасполагающих ткани шейки матки к злокачественному росту, изменение метаболизма, прежде всего половых стероидов, занимает очень важное место.

В связи, с чем изучение эндокринно-метаболического статуса больных с целью теоретических и практических разработок, профилактики, лечения и прогнозирования данного заболевания является в настоящее время настоятельной необходимостью.

Рассматривая данную проблему комплексно, мы не встретили подобных аналогов в литературных источниках. Информационные сведения отражают лишь частные вопросы этой медицинской проблемы и представлены отдельными краткими научными фактами.

Изучение гормональных особенностей в сопоставлении с традиционными клинико-морфологическими признаками РШМ до лечения и на всех этапах лечебного воздействия в зависимости от его эффективности позволит определить значение изменения эндокринно-метаболического статуса в развитии и течении РШМ, с помощью эндокринных показателей прогнозировать исход заболевания.

Все вышеизложенное определило цель и задачи нашего исследования.
Цель работы

Изучить состояние эндокринно-метаболического статуса у больных РШМ до лечения и на этапах комплексной терапии. Определить гормональные критерии эффективности лечения и прогноза заболевания.

1. 
   Провести всестороннее исследование эндокринно-метаболического статуса больных раком шейки матки до лечения.
   
2. 
   Дать комплексную оценку показателям, характеризующим возрастные особенности гормонального статуса, влияния стадии опухолевого процесса на специфику и интенсивность метаболизма стероидных гормонов глюкокортикоидного, тиреоидного, андрогенного и эстрогенного ряда.
   
3. 
   Исследовать гормональные изменения у больных раком шейки матки под влиянием неоадъювантной химиотерапии.
   
4. 
   Определить специфику изменения гормонального баланса после проведения хирургического этапа лечения у больных раком шейки матки разных возрастных групп.
   
5. 
   Изучить состояние эндокринно-метаболического статуса при проведении лучевой терапии.
   
6. 
   Сопоставить особенности эндокринного статуса больных раком шейки матки при раннем рецидивировании заболевания и стойкой ремиссии для определения гормональных критериев эффективности лечения и прогнозирования заболевания.
   

• 
  Впервые на уникально большом количестве клинического материала системно и комплексно изучен эндокринно-метаболический статус больных раком шейки матки до- и в процессе различных вариантов специального лечения.
  
• 
  Впервые проведены сопоставления традиционных прогностических факторов рака шейки матки с общими системными гормональными значениями.
  
• 
  Впервые выявлены эндокринно-метаболические особенности и определены критерии прогнозирования течения раком шейки матки в зависимости от особенностей гормонального гомеостаза, характера и степени интенсивности метаболизма стероидных гормонов, возраста, распространенности опухоли, схемы лечебного воздействия.
  

• 
  Данное комплексное гормональное исследование в начале оказания лечебной помощи и на ее этапах расширяет наши возможности в определении индивидуальных схем терапии больных раком шейки матки и позволяет в сочетании с основными прогностическими факторами определиться в эффективности этих схем и мерах профилактики раннего рецидивирования заболевания.
  
• 
  Выявленный коэффициент F+E/АКТГ позволяет индивидуализировать схемы проводимой ПХТ.
  
• 
  Ранее доклиническое выявление рецидива рака шейки матки у пожилых больных возможно благодаря величине коэффициента – андростерон/этиохоланолон (А/ЭТ) определяемого до проведения любого этапа лечения., а также коэффициентов Э₂/прегнандиол (после хирургического этапа) и F+E/АКТГ (после курса ПХТ) не зависимо от возраста пациентки.
  

Результаты работы внедрены и широко используются в работе 2-х отделений «Онкогинекологии», отделений полихимиотерапии, лучевой терапии Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

1. 
   Перспективным является комплексное изучение эндокринно-метаболического статуса больных раком шейки матки до лечения и на этапах комбинированной и комплексной терапии, как одного из наиболее важных звеньев репродуктивных и адаптационных реакций организма.
   
2. 
   Оценка гормонального статуса в свете взаимоотношения организма и опухоли позволяет выявлять значимые параметры или их соотношения, определяющие эффективность лечения и прогнозирующие течение болезни.
   

Состоялась 1 декабря 2011года на заседании Ученого Совета ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Результаты исследования доложены на:

• 
  II Съезде биохимического общества РАН (Москва, 1997);
  
• 
  Международном научном форуме «Онкология на рубеже ХХI века» (Москва, 1999);
  
• 
  I, III, IV Съездах онкологов стран СНГ (Ростов-на-Дону, 1996, Ташкент 2004, Баку, 2006);
  
• 
  научно-практической конференции «Эффективная терапия в акушерстве и гинекологии» (МОНИКИ,2004);
  
• 
  научно-практической конференции «Акушерство и гинекология 21 века: достижения и перспективы» (Москва, 2005, 2006);
  
• 
  научно-практической конференции «Научное студенческое сообщество и современность» (Турции (Анталия), 2004);
  
• 
  Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», посвященной 25-летию ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (г. Томск, 2004);
  
• 
  IX Ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 2005);
  
• 
  Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новым стратегиям» (Москва, 2006);
  
• 
  I конференции Общества специалистов онкологов по опухолям репродуктивной системы (Москва, 2011).
  

Материалы диссертации опубликованы в 28 научных работах. По материалам работы получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ определения эффективности лечения рака шейки матки» от 19.03.2012 по заявке №96114112/14(019882) (приоритет от 27.06.2011).

Диссертация изложена на 350 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 345 отечественных и зарубежных источников. Работа иллюстрирована 74 таблицами и 26 рисунками.

Проведен сравнительный анализ клинико-лабораторного материала при РШМ I-III стадий (основная группа – 605 женщин: больные до 45 лет – 355 человек; больные после 45 лет – 250 человек) до и после комбинированного и комплексного воздействия в клиниках РНИОИ с 1995-2005гг. с учетом особенностей эндокринно-метаболического статуса, возраста больных, соматической патологии, распространенности опухолевого процесса.

Группа сравнения – здоровые женщины (200 человек, соответственно: до 45 лет – 120, после 45 лет – 80). Возрастной состав больных отражен на рисунке. 1.



Рис. 1. Возрастная характеристика больных РШМ
Наибольшее количество больных находилось в возрастной группе 41-50 лет (26%).

Стадирование уточнялось на основе гистологического исследования послеоперационных препаратов (рТNМ), что в ряде случаев повлекло за собой изменение клинической стадии по сравнению с указанной в истории болезни (рис. 2).

По гистологическому строению 80% опухолей приходится на плоскоклеточный рак, 5,9% - на низкодифференцированный, в 9,6% случаев определен железистый рак (аденокарцинома и железисто-плоскоклеточный) и в 0,6% - редкие формы (аденоакантома и мезонефроидная аденокарцинома). В 22 случаях (3,6%) восстановить гистологический тип опухоли по ретроспективному материалу не представилось возможным (табл.3).

Таблица 1
Распределение больных РШМ по стадиям

	I		II			III
	a	b	a	b	с	T1N1	T2N1	T3
Всего	126 (20,8%)	283 (46,8%)	56 (9,3%)	30 (5,0%)	20 (3,3%)	47 (7,7%)	32 (5,3%)	11 (1,8%)
Эктоцервикс	72 (19,6)	153 (41,8%)	44 (12,0%)	23 (6,2%)	13 (3,5%)	28 (7,6%)	24 (6,5%)	9 (2,4%)
Цервик. канал	54 (22,6)	130 (54,5%)	12 (5,0%)	7 (2,9%)	7 (2,9%)	19 (7,9%)	8 (3,4%)	2 (0,8%)
Всего	409 (67,6%)		106 (17,6%)			90 (14,8%)

Таблица 2

Таблица 3

Как видно из таблицы 4, у больных молодого возраста (до 35 лет) значительно снижен процент выявления РШМ I стадии по сравнению со старшими возрастными группами. При этом у больных пре-, пери- и постменопаузального возраста (возрастная группа старше 48 лет) большинство выявленных случаев заболевания относится к I стадии (75%), а количество больных III стадией минимально (7%).

Таблица 4