Министерство здравоохранения республики беларусь белорусская медицинская академия последипломного образования

УДК 616.1:615.27(075.9)

ББК 54.10я73

П 44

Белорусской медицинской академией последипломного образования

протокол № от

Авторы:

к.м.н., ассистент кафедры клинической фармакологии и терапии Подобед В.М.

к.м.н., доцент кафедры клинической и лабораторной диагностики КузьменкоА.Т.

Рецензенты:

кафедра клинической фармакологии БГМУ

доцент кафедры фармакологии, кандидат медицинских наук С.К. Шадурская
Подобед В.М., Кузьменко А.Т.

П 44 Актуальные вопросы терапевтической практики: СТАТИНЫ: учеб.-метод. Пособие / В.М. Подобед, А.Т. Кузьменко. – Минск: БелМАПО, 2011

ISBN

В учебно-методическом пособии рассмотрены вопросы клинической фармакологии и тактики применения статинов. Особое внимание уделено показаниям и алгоритму титрования статинов в реальной терапевтической практике. Приведены результаты международных исследований, доказывающие роль статинов в профилактике сердечно-сосудистых катастроф.

УДК 616.1:615.27(075.9)

ББК 54.10я73

ISBN Подобед В.М., Кузьменко А.Т., 2011

Оформление БелМАПО, 2011

ОГЛАВЛЕНИЕ
ЗАДАЧА ПРАКТИЧЕСКОГО ВРАЧА ………………………………………........4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ…………………………...……5

РОЛЬ ЛИПОПРОТЕИДОВ В АТЕРОГЕНЕЗЕ…………….....................................6

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ………………………………….7

КЛАССИФИКАЦИЯ СТАТИНОВ…………………………………………......10

ФАРМАКОКИНЕТИКА СТАТИНОВ……………………………………………11

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ПО СТАТИНАМ………….…………………………16

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ СТАТИНОВ…...………………...18

ПОДБОР ДОЗЫ СТАТИНА………………………….……...…………………..19

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ……………………………21

ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ............................................................................22


ЗАДАЧА ПРАКТИЧЕСКОГО ВРАЧА
В лечении пациентов с сердечно-сосудистой патологией задачей практического врача является не только улучшение качества, но и продолжительности жизни. Для этого эффективность того или иного лекарственного средства оценивается по его способности уменьшать число инфарктов, инсультов и сердечно-сосудистых смертей.

К концу XX века США, большинство стран Западной и Северной Европы и Австралия добились практических успехов в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Тщательно спланированная и хорошо осуществленная программа профилактики и лечения атеротромбоза в течение 20 лет позволила снизить смертность более чем на 50%.

Доказательная медицина выявила группы лекарственных средств, помогающих врачу решать задачу сохранения жизни. Так, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента снижают риск сердечно-сосудистых катастроф на 22-25%, β-блокаторы – на 20-35%, антиагреганты – на 20-30%.

Согласно результатам крупных проспективных исследований (4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, TexCAPS/AFCAPS и др.) сердечно-сосудистая смертность при длительном лечении статинами снижается в среднем на 30 % главным образом за счет уменьшения развития инфаркта миокарда и других осложнений ишемической болезни сердца (ИБС).

Таким образом, применение статинов позволяет эффективно управлять жизнью и течением заболевания у кардиологических пациентов. Овладению тактикой назначения данной группы лекарственных средств в реальной терапевтической практике и посвящено данное пособие.

Снижение образования ХС в клетках печени способствует увеличению синтеза рецепторов к липротеидам низкой плотности (ЛПНП) и снижает скорость их расщепления. Вследствие увеличения плотности рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов ускоряется их удаление из крови и, соответственно, снижается сывороточная концентрация ХС и ЛПНП.

Статины снижают уровень ЛПНП также путем увеличения скорости удаления из крови и их предшественников – липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП) а также за счёт уменьшения синтеза ЛПОНП в печени. Таким путём запускается цепь реакций, приводящая к снижению уровня триглицеридов (ТГ) в крови.

Механизмы действия статинов на уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) сложен. Повышение уровня ЛПВП является следствием снижения уровня ЛПНП.

Активированные моноциты крови проникают в субэндотелиальное пространство сосуда, превращаясь в макрофаги. Последние поглощают модифицированные ЛПНП и превращаются в пенистые клетки, переполненные эфирами ХС. Активированные макрофаги и пенистые клетки высвобождают различные биологически активные вещества. В результате этого усиливаются процессы проницаемости эндотелия, что приводит к формированию и росту атеросклеротической бляшки и сужению просвета сосуда.

На основании вышеизложенного становится очевидным, почему именно ЛПНП, учитывая их важную роль в формировании атеросклеротической бляшки, являются главной мишенью гиполипидемической терапии.

ЛПВП являются антиатерогенными частицами, которые осуществляют обратный транспорт ХС из сосудистой стенки и макрофагов в печень, откуда он выводится из организма в составе желчных кислот. Апопротеиды апо А-I и апо А-II являются основными белками ЛПВП, посредством которых ЛПВП связываются с рецепторами в печени.

Уровень ЛПВП в плазме имеет обратную зависимость с развитием атеросклероза: чем ниже содержание ЛПВП, тем выше вероятность возникновения и скорость развития атеросклероза.

В дальнейшем было доказано, что статины обладают рядом свойств, не связаных с их гиполипидемическим действием. Хорошо изучены и доказаны следующие плейотропные (дополнительные) эффекты статинов:

- влияние на окисленные липопротеиды;

- улучшение эндотелиальной функции;

- снижение клеточной адгезии;

- противовоспалительное действие;

- ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток;

- стабилизация атеросклеротической бляшки;

- снижение агрегации тромбоцитов;

- улучшение состояния фибринолитической системы;

- влияние на другие органы и системы (предотвращение остеопороза, переломов костей; снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней; тенденция к снижению онкогенности; предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых деменций).

Статины уменьшается уровень С-реактивного белка (С-рб,) в плазме крови (независимый мощный фактор развития сердечно-сосудистых катастроф) на 30-49%. Под влияние статинов происходит уменьшение альбуминурии при сахарном диабете (СД), уменьшение гипертрофии левого желудочка, уменьшение числа пароксизмов фибрилляции предсердий.

- статины, полученные путём ферментации грибов: ловастатин и симвастатин (эти стаины являются пролекарствами, т.е. превращаются в активную форму после прохождения через печень), а также правастатин;

- синтетические статины: флувастатин, аторвастатин и розувастатин (поступают в организм в готовой активной форме).

Классификация статинов по поколениям (суточная доза):

I поколение: ловастатин (20-80 мг);

симвастатин (20-80 мг);

правастатин (10-40 мг);

II поколение: флувастатин (20-160 мг);

III поколение: аторвастатин (10-80 мг);

IV поколение: розувастатин (5-80 мг).

По данным исследований MERCURY I и STELLAR (2003), по выраженности гиполипидемического эффекта статины можно расположить следующим образом (в порядке ослабления действия): розувастатин, аторвастатин и симвастатин.

Таблица. Эквивалентные дозы статинов и их эффективность

Доза (мг)				% снижения
розува-статин	аторва-статин	симва-статин	лова- статин	ХС	ЛПНП
		10	20	22	27
5	10	20	40	27	34
10	20	40	80	32	41
20	40	80		37	48
40	80			42	55
80					58

ФАРМАКОКИНЕТИКА СТАТИНОВ
Статины значительно различаются по абсорбции в пищеварительном тракте. Данный показатель варьирует от 31% (ловастатин) до 99% (аторвастатин).

Печень является основным органом-мишенью действия статинов. Это объясняет, почему при низкой биодоступности сохраняется высокая эффективность статинов. Степень их экстракции печенью также варьирует от 46% у правастатина до 90% у розувастатина.

Все статины связываются с белками плазмы весьма интенсивно (более 95%), кроме правастатина (48%). Связанная фракция, играющая роль депо, может изменяться на фоне комбинированной терапии и привести к значительному колебанию уровня статина в крови.

Метаболизируются системой цитохрома Р450: ловастатин, симвастатин и аторвастатин. Розувастатин же не метаболизируются через данный цитохром, что может способствовать большей безопасности данного лекарственного вещества в составе комбинированной терапии.

Печень является главным путем удаления статинов.

Таблица. Фармакокинетика статинов (А.Г. Гилман, 2006)

Таблица. Классификация дислипидемий по Фредрикксену

- уровень ХС более 6,0 ммоль/л;

- уровень ХС более 5,0 ммоль/л у лиц с сердечно-сосудистой патологией;

- уровень ЛПНП более 3,0 ммоль/л.

Должно быть проведено три биохимических анализа крови с определением выше указанных показателей: первично, затем через неделю – для постановки диагноза дислипидемии и назначения диетических рекомендаций на 3 месяца, а также последующий биохимический контроль для принятия решения о назначении статинов.

С помощью диетотерапии возможно снижение ХС в среднем до 10-15%. Таким образом, если уровни ХС в первичных анализах более 6,0 ммоль/л, существует высокая вероятность что он не снизится одной диетой до 5,0 ммоль/л. У таких пациентов целесообразно применение статинов с первых дней подтверждённой дислипидемии, а также при несоблюдении диетотерапии.

В исследовании HPS показано, что применение симвастатина в суточной дозе 40 мг снижает частоту всех проявлений ИБС на 24 % вне зависимости от исходного уровня ЛПНП, возраста, пола, наличия или отсутствия артериальной гипертензии (АГ) и СД. Доказано снижалась смертность от всех других причин на 13 % (последний факт опроверг существовавшее предубеждение о том, что статины могут повышать частоту смертельных исходов от других причин, в частности от онкологических заболеваний). Обоснование липиднезависимого назначения статинов: контроль за синтезом ХС можно получить лишь при его уровне менее 2,0 ммоль/л.

Таблица. Нормы липидных показателей в сыворотке крови

Показатель	Концентрация, ммоль/л
	в популяции	при ИБС и эквивалентах
ОХ	≤5,0	≤4,5
ЛПНП	≤3,0	≤2,5
ЛПВП	>1,0 у мужчин >1,2 у женщин	>1,0 у мужчин >1,2 у женщин
ТГ	≤1,77	≤1,77

Доказательная медицина в рамках проблемы вторичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф, или назначения статинов независимо от уровня ХС выявила эквиваленты ИБС (состояния, прогнозно сопоставимые с течением ИБС), нуждающиеся в назначении статинов:

- поражение периферических артерий любой локализации со стенозом более 50%;

- аневризма брюшного отдела аорты;

- поражение сонных артерий с клиническими проявлениями по типу транзиторной ишемической атаки или преходящего нарушения мозгового кровообращения при стенозе более 30%;

- проведение аортокоронарного шунтирования, после которого статины эффективно уменьшают проявления воспаления в сосудистой стенке.

Особенность современной концепции статинотерапии – агрессивное гиполипидемическое лечение. Так, у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) статины должны применяться в период стационарного лечения независимо от уровня ХС. Раннее назначение статинов приводит к 44% снижению риска годичной смерти у пациентов, переживших ОКС. Доказано, что в случае назначения статинов при инфаркте миокарда существенно снижается смертность уже на протяжении года после госпитализации.
3. Профилактика сердечно-сосудистых катастроф

при артериальной гипертензии

С целью оценки риска возникновения сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с АГ разработаны таблицы SCORE. Указанные таблицы используются для пациентов без признаков ИБС и отражают 10-летний риск возникновения осложнений заболевания.

Так, риск в 8% имеет курящий мужчина в возрасте 60 лет с уровнем ХС 5 ммоль/л и систолическим артериальным давлением 160 мм рт.ст. Несмотря на нормальный уровень ХС и контролируемое с помощью антигипертензивной терапии артериальное давление, такой пациент нуждается в назначении статинов.

- повышение печёночных ферментов (аланинаминотрансферазы – АЛАТ и аспартатаминотрансферазы – АСАТ) более чем в 3 раза от нормального значения, активный гепатит;

- повышение креатининфосфокиназы более чем в 5 раз от верхнего предела нормального значения;

- беременность и лактация;

- индивидуальная непереносимость;

- детский возраст (до 18 лет).

- активными заболеваниями печени в анамнезе;

- жировым гепатозом с небольшой гиперферментемией (стеатогепатит);

- при выраженных метаболических заболеваниях (СД в стадии декомпен-сации, клинический гипотиреоз);

- при повышении уровня креатинина более 300 мкмоль/л;

- при злоупотреблении алкоголем;

- при тяжёлых нарушениях электролитного баланса;

- при инфекции, требующей назначения антибиотика;

- при травмах и заболеваниях скелетных мышц, хирургических вмеша-тельствах,

- при неконтролируемой эпилепсии.

В каждом конкретном случае необходимо оценить пользу-риск от назначения статинов, вести ежемесячный лабораторный контроль над показателями липидограммы и следить за течением сопутствующего заболевания.
ПОДБОР ДОЗЫ СТАТИНА
Наиболее часто лечение начинают с минимальной суточной дозы статина. Так, по аторвастатину она составляет 10 мг/сут. Первичное применение более высоких доз статинов целесообразно в случае высокого риска сердечно-сосудистых катастроф (ОКС, инфаркт миокарда) или в случае высокого уровня ХС. В указанных клинических ситуациях доза аторвастатина 20 или 40 мг/сут. становится первичной.

Пример. У пациента уровень ХС 8,0 ммоль/л, снизить его нужно до 5,0 ммоль/л. Делим целевой уровень на исходный (5 на 8), получим 0,625, или 62,5%. Значит снижение ХС должно быть на 37,5% (100 – 62,5). Согласно таблице эффективности статинов, приведенной выше, подобный эффект соответствует дозе аторвастатина в 40 мг/сутки.

Приём статинов осуществляется один раз в день, вечером после еды, что связано с ночной активностью метаболизма в печени.

Контрольный биохимический анализ крови необходимо осуществить через 4-6 недель от первичного назначения статинов или увеличения их дозы. Вместе с липидограммой необходимо контролировать уровни АСАТ и АЛАТ. Уровень креатинфосфокиназы (КФК) обязательно необходимо проверять при появлении признаков мышечной слабости.

- статин отменяют, если АСАТ или АЛАТ превышают 3 нормы;

- дозу статина не увеличивают, если АСАТ или АЛАТ повышены, но не более 3 норм. Международные рекомендации разрешают увеличивать дозу статина в подобной ситуации в случае клинической необходимости у пациентрв высокого риска сердечно-сосудистых катастроф; дальнейшее увеличение дозы проводится после нормализации функции печени;

- дозу статина удваивают, если АСАТ и АЛАТ в норме и целевые уровни терапии статинами не достигнуты. Дозу статина можно удваивать каждые 4-6 недель.

- уровень ЛПНП менее 1,8 ммоль/л;

- уровень С-рб менее 2 мг/л.

Дальнейшее биохимическое обследование проводят 1 раз в 3 месяца. Терапию статинами осуществляют пожизненно. Уменьшение дозы статина возможно только в случае снижения ХС менее 3,0 ммоль/л. Также возможны короткие перерывы в терапии статинами на несколько дней в связи с антибиотикотерапией, употреблением высоких доз алкоголя или с обострением заболеваний, повышающих риск побочных эффектов (см. ниже).

Очень часто в реальной практике встречаются случаи эффективности статина, не достигающей заявленных значений. Например, на дозе 10 мг аторвастатина ХС снизился с 8,0 до 7,2 ммоль/л, что составило 90% от исходного уровня, а эффективность терапии, соответственно, 10%. Эффективность же аторвастатина в дозе 10 мг по отношению к ХС должна была составить 27% (см. таблицу).

В подобной ситуации врач сталкивается с вопросом: что было недостаточно эффективно – доза, действующее вещество или лекарственный препарат. Если удвоение дозы препарата не приводит к должному снижению ХС, рекомендуется сменить препарат (аторвастатин одной фирмы на аторвастати другой фирмы) или статин (например, аторвастатин на симвастатин). И только неэффективность оригинального препарата является однозначным показанием к переходу на другой статин.

Наиболее грозное осложнение – десятикратное превышение верхней границы нормы активности КФК на фоне лечения статинами встречается редко, менее чем в 0,1% случаев. Прогностические факторы риска миопатии и рабдомиолиза (поражения и распада мышечной ткани): острая инфекция и антибиотикотерапия, тяжёлая травма, большая полостная операция, эндокринные и электролитные нарушения.

НЛР со стороны других органов и систем:

- со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, судороги;

- аллергические реакции: крапивница, сыпь, васкулит, ангионевротическии отёк, токсический эпидермальный некролиз;

- протеинурия; анемия, тромбоцитопения.

В случае выявления НЛР лечение статином следует приостановить, провести восстановление функции повреждённого органа, после чего повторно решать вопрос о терапии статинами.

Взаимодействие с лекарственными препаратами и продуктами, комбинация с которыми может увеличить риск развития миопатии: антибиотики группы макролидов; амиодарон; верапамил; варфарин; грейпфруты и грейпфрутовый сок; фибраты; препараты для лечения ВИЧ-инфекции (ингибиторы протеазы); никотиновая кислота; противогрибковые препараты группы азолов (флуконазол); циклоспорин.

ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ
Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов // Кардиология, 2004, № 10, с. 85-94.

Атрощенко Е.С. Статины и коронарная болезнь сердца. Минск: ООО «Белпринт», 2007. 236 с.

Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, IV пересмотр. М., 2009.

Клиническая фармакология. Национальное руководство. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2009.

Лякишев А.А. Терапия статинами: точка зрения клинического фармаколога // Русский Медицинский Журнал, 2001, Том 9, № 1.

Недогода С.В. Выбор статина для гиполипидемической терапии с позиций клинической фармакологии и доказательной медицины // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008, №7(1).

Пристром М.С. и др. Старение физиологическое и преждевременное. Место статинов в предупреждении преждевременного старения // Медицинские новости, 2009, №6.

Сидоренко Г.И. Новые перспективы применения статинов // Медицинские новости, 2003, №2, с. 31-35.

Стуров Н.В. Статины: наиболее важные аспекты применения // Трудный пациент, 2007, №5.

Сусеков А.В. Гиперлипидемия – современное состояние проблемы и методы ее медикаментозной коррекции // Русский медицинский журнал, 2003, №11(5), с. 267-270.

Чазов Е.И. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004, 972 с.

Учебное издание

Подобед Валентин Михайлович

Кузьменко Андрей Тимофеевич

Актуальные вопросы терапевтической практики:

СТАТИНЫ
Учебно-методическое пособие

Ответственный за выпуск В.М. Подобед