Ключевые аспекты применения розувастатина в кардиологической и ревматологической практике

Гавриленко Л.Н.¹, Кравченко Е.В.²

По данным современной медицинской статистики, основной причиной преждевременной смерти и утраты лет жизни являются заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС), вызванные атеросклерозом и тромбозом [1]. Рациональное применение статинов в клинической практике позволяет на 25-45% снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений (ССО), общую и сердечно-сосудистую смертность, увеличить продолжительность жизни [2].

Результаты клинических исследований подтвердили максимальное снижение риска кардиоваскулярных событий при условии «агрессивной» гиполипидемической терапии [6]. Европейские рекомендации по диагностике, профилактике и лечению дислипидемий (2011) для больных с ССЗ рекомендуют в качестве целевых значений [7]: <1,8 ммоль/л для ХС ЛПНП; <4,0 ммоль/л для общего холестерина (если определение ХС ЛПНП невозможно).

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Сравнительные данные оценки гиполипидемической активности показывают, что розувастатин является наиболее «сильным» из статинов.

По данным многоцентрового открытого рандомизированного клинического исследования (РКИ) с дизайном параллельных групп STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin, 2003), гиполипидемическая активность розувастатина выше, чем аторвастатина и симвастатина [8].

Дополнительный анализ данных, полученных в исследовании STELLAR (2268 пациентов) основывался на показателях аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП и др. Эффективность розувастатина превосходила таковую всех остальных статинов (P < 0,002). Розувастатин снижал ХС-неЛПВП на 42,0% - 50,9%, тогда как аторвастатин – на 34,4% - 48,1%, симвастатин - на 26,0% - 41,8%, правастатин - на 18,6% - 27,4%. Розувастатин снижал уровень АпоВ на 36,7% - 45,3% в сравнении с достигнутым уровнем 29,4% - 42,9% на фоне применения аторвастатина, 22,2% - 34,7% - в случае назначения симвастатина, 14,7% - 23,0% правастатина. Наиболее высокий уровень возрастания АпоA1 (8,8%) отмечен в группе лиц, получавших розувастатин в дозе 20 мг, что статистически значимо превосходило уровни, достигнутые в группах терапии аторвастатином 40 мг и 80 мг (в обоих случаях P < 0,002) [9].

Возможности розувастатина, назначаемого с целью первичной профилактики ССЗ изучали в исследованиях JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [5], в двойном слепом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании METEOR (Measuring Effects on intima media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin) [16] и др. Было установлено, что прием розувастатина замедляет прогрессирование атеросклеротического процесса.

В опубликованном мета-анализе (Cochrane Database Syst Rev. 2015), включившем 296 клинических испытаний (38,817 пациентов) показано, что розувастатин является в ≥3 раза более «мощным», чем аторвастатин [25].

Активно обсуждается противовоспалительное действие статинов. Доказана роль реакций воспаления в атерогенезе, а прогноз при атеросклеротическом поражении различной локализации определяется уровнем маркеров воспаления в системном кровотоке, в т.ч. уровнем СРБ. СРБ – не только маркер воспалительного процесса при атеросклерозе, но и сам по себе активный фактор атеротромбоза [27]. Воздействие СРБ на клетки эндотелия приводит к снижению активности эндотелиальной NO-синтетазы, уменьшению синтеза простациклина, увеличению продукции ингибитора активатора плазминогена 1 типа, эндотелина-1, интерлейкинов 6 и 8, некоторых молекул клеточной адгезии, провоцирующих миграцию макрофагов в субэндотелиальный слой. Проатерогенное действие СРБ на гладкомышечные клетки проявляется ускорением их пролиферации, усилением экспрессии рецепторов ангиотензина 1 типа и повышением уровня индуцибельной NO-синтетазы. Последняя синтезирует оксид азота, расходуемый в основном на образование агрессивного радикала – пероксинитрита. Макрофаги под воздействием СРБ более активно продуцируют свободные радикалы, цитокины (интерлейкины 1 и 6, фактор некроза опухолей), тканевой фактор и др. [27]. Все это подтверждает непосредственное участие СРБ в процессах атерогенеза. Поэтому снижение его уровня можно рассматривать в качестве одной из основных целей патогенетического лечения атеротромбоза. Между действием статинов на липиды и маркеры воспаления существует параллель.

Имеются различные сведения о нелипидном воздействии розувастатина. В экспериментальных исследованиях показаны его гипотензивные, антиоксидантные, противовоспалительные свойства, а также сокращение активации тромбоцитов, зависящей от тромбоксана [29, 30, 31]. Одним из механизмов, которые могут быть ответственны за стабилизацию атеросклеротических бляшек, является ингибирование розувастином секреции металлопротеиназы 7 (ММР-7) в макрофагах человека [32]. Наблюдалось также значительное увеличение уровня 25-гидрокси-, как и 1,25- дигидроксивитамина Д [33,34].

Изучены нелипидные эффекты розувастатина у пациентов после трансплантации сердца, оцениваемые по динамике уровней СРБ и биомаркеров риска развития васкулопатии трансплантата. Выявлено, что у реципиентов сердца розувастатин оказывает, помимо гиполипидемического, противовоспалительное действие (снижение уровня СРБ); его прием способствует снижению уровня биомаркеров риска васкулопатии сердечного трансплантата (PAPP-A и sCD40L) [28].

Известно, что у пациентов с различными ревматологическими заболеваниями имеются дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска (хроническое воспаление, аутоиммунные нарушения, нежелательные реакции антиревматических препаратов, атерогенные изменения липидного спектра). Многочисленными научными исследованиями обосновано применение статинов в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий у пациентов с наиболее распространенными ревматологическими заболеваниями.

Клинические проявления атеросклеротического поражения коронарных артерий  встречаются у 5 – 15% молодых женщин с СКВ, наличие бессимптомных атеросклеротических бляшек в экстракраниальном отделе брахиоцефальных артерий выявляются у 40% пациентов. По данным американских авторов у пациенток молодого и среднего возраста, страдающих СКВ, инфаркт миокарда  развивается в 50 раз чаще, чем в популяции [35]. Огромное значение в прогрессировании атеросклероза имеет вторичный антифосфолипидный синдром, развивающийся у 25% больных СКВ, который может приводить  также к поражению клапанов сердца, развитию миокардита [36].

Применение в кардиологической практике тиазидовых диуретиков и малых доз аспирина приводит к росту числа острых подагрических артритов у больных гиперурикемией. Целесообразность применения статинов (аторвастатина, розувастатина), может привести к уменьшению случаев лекарственно - индуцированной подагры.

 При гиперурикемии наиболее целесообразно назначение аторвастатина или розувастатина, в т.ч. потому, что. для подагры характерна гиперлипидемия II-Б фенотипа (по Фредриксону), а эти препараты обладают доказанным гипотриглицеридемическим действием. Однако, необходимо помнить, что совместное использование статина и аллопуринола может повысить риск развития миопатий, что требует более частого определения креатинфосфокиназы плазмы крови.

Таким образом, в настоящее время гиполипидемическая терапия статинами рассматривается как основа долговременной стратегии первичной и вторичной профилактики ССЗ и тяжелых ишемических исходов (смерть, инсульт, инфаркт). Данный класс лекарственных препаратов подтвердил эффективное влияние на снижение смертности от ССО до 25—50%.

Таким образом, доказательства высокой клинической эффективности статинов в первичной и вторичной профилактике ССЗ, а также в комплексной терапии пациентов с некоторыми ревматическими заболеваниям, благоприятный профиль безопасности ставят их в разряд препаратов, стратегически важных для сохранения и повышения качества жизни пациентов.

В настоящее время во всем мире, включая экономически развитые страны, наблюдается устойчивая тенденция широкого применения высококачественных генериков. Одним из преимуществ генериков является сравнительно невысокая стоимость при высоком качестве и хорошем терапевтическом эффекте. Полное воспроизведение в генерике состава и лекарственной формы оригинального препарата, соответствие действующим международным стандартам производства — принципам надлежащей производственной практики (Good Manufacture Practice — GMP), доказательства фармацевтической и биологической эквивалентности оригинального и генерического препарата характеризуют отечественное лекарственное средство РОЗУТАТИН® (Государственное предприятие «АКАДЕМФАРМ», г. Минск), которое произведено по стандартам GMP из высококачественной субстанции производства Teva Assia Chemical Industries Ltd., Израиль. Доступная стоимость РОЗУТАТИНА® способствует высокой приверженности пациентов к статинотерапии.

1. 
   Allender S., Scarborough P., Peto V. [et al.] // European cardiovascular disease statistics. - 2008 ed. European Heart Network. - 2008.
   
2. 
   Лупанов В.П. Применение розувастатина у больных ИБС для коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза //Русский медицинский журнал. – 2011. - т. 19, № 5. – С. 334.
   
3. 
   The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). // Lancet. - 1994. - V. 344. - P. 1383-1389.
   
4. 
   Cheung B., Lauder I., Lau C., Kumana C. Meta-analysis of large randomized controlled trials to evaluate the impact of statins on cardiovascular outcomes // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - V. 57, № 5. - P. 649–651.
   
5. 
   Карпов Ю.А. Розувастатин: первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений// АтмосферA. Новости кардиологии. - 2014. - № 1. – С. 22-28.
   
6. 
   Лысенко А.Ф., Моисеенко О.И. Статины для лечения кардиологических пациентов высокого риска.// Здоров´я УкраÏни. – 2013. – (19.02.2013) – С. 54-55.
   
7. 
   ESC/EAS Guidelines for management of dyslipidaemias. // Europ Heart J. – 2011. – V. 32. – P. 1769-1818.
   
8. 
   Jones P. H.  Davidson M., Stein E. [et al.] Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial) // Am. J. Cardiol. — 2003. — Vol. 92 (2). — P. 152–160.
   
9. 
   Jones P. H.,  Hunninghake D.B., Ferdinand K.C. [et al.] Effects of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on non-high-density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins, and lipid ratios in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial.// Clin Ther. - 2004 Sep. V. 26, N 9. – P. 1388-1399.
   
10. 
    Затейщиков Д.А. Розувастатин: новые возможности борьбы с атеросклерозом// Фарматека – 2004. - № 14.- С. 12-18.
    
11. 
    Schuster H.,  Barter P.J., Stender S. [et al.] Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy (MERCURY I) study. //Am. Heart. J. -  2004 Apr. – V. 147, N 4. – P. 705-713.
    
12. 
    Izzat L. The MERCURY II trial: benefits of rosuvastatin// The British Journal of Diabetes and Vascular Disease. - July 2006. - V. 6 no. 4. – P. 171-176.
    
13. 
    Stender S., Schuster H., Barter P. [et al.] Comparison of rosuvastatin with atorvastatin, simvastatin and pravastatin in achieving cholesterol goals and improving plasma lipids in hypercholesterolaemic patients with or without the metabolic syndrome in the MERCURY I trial.// Diabetes Obes Metab.- 2005 Jul. – V. 7, N4. – P. 430-438.
    
14. 
    Schuster H., Palmer M.K., Ditmarsch M. for the Mercury I Study Group / The MERCURY I Open-Label Extension Study -- Subgroup Analysis in Patients With Diabetes // The British Journal of Diabetes and Vascular Disease. – 2008. – V.8, N3. – P.142-147.
    
15. 
    Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. [et al.]; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevatsed C-reacrive protein // N. Engl. J. Med. - 2008. - V. 359. № 21. - P. 2195–2207.
    
16. 
    Crouse J.R. 3 rd, Raichlen J.S., Riley W.A. [et al.]; METEOR Study Group. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima–media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial // JAMA. - 2007. - V. 297, № 12. - P. 1344–1353.
    
17. 
    Дупляков Д.В., Попова И.В. Розувастатин в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. //Лечащий врач.- 2012. - № 02. – С. 29-31.
    
18. 
    Рудакова А.В. Статины в терапии ишемической болезни сердца: фармакоэкономические аспекты // Сердце.- 2008.- Т.7.-№3.- С. 85-90.
    
19. 
    Afilalo J., Majdan A. A., Eisenberg M. J. Intensive statin therapy in acute coronary syndromes and stable coronary heart disease: a comparative meta-analysis of randomised controlled trials // Heart. - 2007, Aug. V. 93, N 8. – P. 914–921.
    
20. 
    Семенова А.Е., Сергиенко И.В. Фармакологические аспекты терапии статинами. // Атеросклероз и дислипидемии– 2013. - № 2. – С. 4-18.
    
21. 
    Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I. [et al.]; ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. // JAMA. - 2006 Apr 5. – V.295, № 13. – P.1556-1565.
    
22. 
    Fonarow GC. Randomized clinical outcome trials of statins in heart failure. Medline. Abstract for Reference 19. // Heart Fail Clin. - 2008 Apr. – V.4, № 2. – P.225.
    
23. 
    Kini A.S.,  Baber U., Kovacic J.C. [et al.] Changes in plaque lipid content after short-term intensive versus standard statin therapy: the YELLOW trial (reduction in yellow plaque by aggressive lipid-lowering therapy).// J. Am. Coll. Cardiol. -  2013 Jul 2. – V 62, № 1. – P. 21-29.
    
24. 
    Nicholls S.J., Ballantyne C.M., Barter P.J. [et al.]. Effects of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. // The New England Journal of Medicine. – 2011. – V. 365, №22. - P. 2078-2087.
    
25. 
    Adams S.P., Tsang M., Wright J.M. Lipid-lowering efficacy of atorvastatin. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2015 Mar 12, 3: CD008226. doi: 10.1002/14651858.CD008226.pub3
    
26. 
    Adams S.P., Tsang M., Wright J.M. Lipid lowering efficacy of atorvastatin. //Cochrane Database Syst. Rev. - 2012 Dec 12. – V.12:CD008226. doi: 10.1002/14651858.CD008226.pub2.
    
27. 
    Jialal I, Devaraj S, Venugopal SK. C-reactive protein: risc marker or mediator in atherothrombosis? Hypertension 2004;44:6–11
    
28. 
    Шевченко О., Халилулин Т., Шевченко А. и др.   Нелипидные и противовоспалительные эффекты розувастатина у реципиентов сердца. //ВРАЧ. – 2013. №5. С.17.
    
29. 
    Ajith TA, Riji T, Anu V. In vitro antioxidant and DNA protective effects of the novel 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor rosuvastatin. ClinExpPharmacolPhysiol 2008; 35: 625-9. 18.
    
30. 
    Sicard P, Delemasure S, Korandji C iwsp. Anti-hypertensive effects of rosuvastatin are associated with decreased inflammation and oxidative stress markers in hypertensive rats. Free Radic Res 2008; 42: 226-36. 19.
    
31. 
    Puccetti L, Santilli F, Pasqui AL iwsp. Effects of atorvastatin and rosuvastatin on thromboxane-dependent platelet activation and oxidative stress in hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2010 Nov 4. [Epub ahead of print]
    
32. 
    Furman C, Copin C, Kandoussi M iwsp. Rosuvastatin reduces MMP-7 secretion by human monocyte-derived macrophages: potential relevance to atherosclerotic plaque stability. Atherosclerosis 2004; 174: 93-8
    
33. 
    Yavuz B, Ertugrul DT, Cil H iwsp. Increased levels of 25 hydroxyvitamin D and 1,25hydroxyvitamin D after rosuvastatin treatment: a novel pleiotropic effect of statins? Cardiovasc Drugs Ther 2009; 23: 295-9. 22.
    
34. 
    Ertugrul DT, Yavus B, Cil H iwsp. STATIND Study: Comparison of the Influences of Rosuvastatin and Fluvastatin Treatment on the Levels of 25 Hydroxyvitamin D. CardiovascTher 2010 Marz 27 [Epub ahead of print]
    
35. 
    Mansi S., Meilahn E., Rairie J. et al. Age specific incidence rates of myocardial infarction, angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingem study. Am J Epidemiol 1997;145:408–415
    
36. 
    Решетняк Т.М., Середавкина Н.В., Насонов Е.Н. Кардиоваскулярные аспекты антифосфолипидного синдрома. Клин. мед 2008;9:4–12
    
37. 
    Bisoendial R., Stroes E., Kastelein J., Tak P. Targeting cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: a dual role for statins. Nat Rev Rheum 2010;doi:10.1038/nrrheum.2009.277, 64— 67
    
38. 
    Nah S., Won H., Shin B. et al. HMGKoA reductase inhibitors (statins) inhibits the expansion of CD4+CD25+ regulatory T cell. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):454.