Метаболическая терапия острого коронарного синдрома 14. 01. 05 кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва – 2010

доктор медицинских наук, профессор Симоненко Владимир Борисович

доктор медицинских наук, профессор Мартынов Анатолий Иванович

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов».

Автореферат разослан «..........» ............................ 2010 года

По данным Всемирной организации здравоохранения в 2009 г. ишемическая болезнь сердца занимает одно из первых мест среди причин инвалидизации и смертности (17 млн человек в развитых странах) [Thom T., 2006, WHO, 2010]. В Российской Федерации в последние годы значительно увеличилась смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), при этом наиболее значительное увеличение этого показателя отмечено в активных возрастных группах [Белевитин А.Б., 2010]. Роль атеросклероза в патогенезе подавляющего большинства ССЗ остается ключевой, поэтому восстановление нарушенного кровоснабжения - наиболее радикальный способ помощи больным, однако возможности хирургической реконструкции атеросклеротически измененного сосуда имеют свои четкие показания, а при наличии тяжелой сопутствующей патологии могут иметь и ряд осложнений [Оганов Р.Г., 2008, Люсов В.А., 2010, Голиков А.П., 2010]. С другой стороны, возможности традиционной противоишемической терапии гемодинамически активными препаратами (вазодилятаторами, β-адреноблокаторами и др.) также имеют свои пределы, что вызывает необходимость поиска принципиально новых подходов в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы [Иоселиани Д.Г., 2003, 2006].

Оптимизация использования кислорода клетками в условиях ишемии с помощью препаратов, действующих на внутриклеточный метаболизм и обладающих цитопротективными свойствами, является наиболее перспективным направлением. Отличительной особенностью метаболических цитопротекторов является способность повышать энергосберегающую или энергосинтезирующую функцию клеток без изменения коронарной и системной гемодинамики и защищать кардио- и эндоцелиоциты от повреждающего воздействия недоокисленных продуктов (свободных радикалов).

В последнее время клиницисты все чаще стали обращаться к таким понятиям, как «гибернация» и «оглушенность» миокарда, и значительно шире используют метаболические препараты при ишемической болезни сердца (ИБС). «Спящие», или гибернирующие, кардиомиоциты представляют собой своеобразный резерв: при появлении кислорода они могут вернуться к активной работе. Поэтому главной задачей кардиологов при использовании метаболических препаратов в медикаментозной терапии ИБС является уменьшение процессов некроза и апоптоза клеток сердца, выведение из «спячки» гибернирующих кардиомиоцитов [Струков А.Н., Серов В.В., 1993]. Получены результаты о том, что не все препараты «метаболического» действия, показавшие положительные результаты в эксперименте, столь же эффективны в условиях клиники. Не выдержали клиническую проверку кокарбоксилаза, АТФ, рибоксин, фосфокреатин и другие [Голиков А.П., 2010].

Наиболее перспективным метаболическим цитопротектором, исходя из особенностей его фармакологического действия, является этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексикор) - разработка отечественных ученых. Принципиальным отличием препарата от других миокардиальных цитопротекторов (триметазидина, милдроната) является его способность прямо повышать энергосинтезирующую функцию митохондрий путем увеличения доставки и потребления сукцината ишемизированными клетками, реализацией феномена быстрого окисления янтарной кислоты сукцинатдегидрогеназой, а также активацией митохондриальной дыхательной цепи, ведущих к быстрому ресинтезу АТФ [Спирилакис Н., 1988]. Кроме того, мексикор обладает выраженной антиоксидантной активностью [Биленко М.В., 1989], что позволяет существенно уменьшить клинические проявления окислительного стресса, одного из важнейших патогенетических факторов ИБС [Сыркин А.Л., 1991, 2010].

Рекомендации, разработанные экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (2001), трактуют коронарную болезнь сердца (КБС) как хроническое заболевание, протекающее с периодами стабильного течения и обострений; острый коронарный синдром (ОКС) определен как один из периодов заболевания. Этот термин объединяет следующие клинические состояния: инфаркт миокарда (включая инфаркт без зубца Q, мелкоочаговый, микроинфаркт и т.д.) и нестабильная стенокардия (НС). Эти нозологические формы имеют разные клинические проявления единого патофизиологического процесса, - различной степени выраженности тромбоза над надрывом атеросклеротической бляшки или эрозией эндотелия коронарной артерии, и последующих дистальных тромбоэмболий.

Понятие «острый коронарный синдром» (ОКС) было введено в клиническую практику, когда до установления наличия или отсутствия крупноочагового инфаркта миокарда и должен решаться вопрос использования тромболитической терапии.

При первом контакте врача с больным, если имеется подозрение на ОКС, по клиническим и ЭКГ-признакам он может быть отнесен к одной из двух его основных форм (острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST и острый коронарный синдром с подъемами сегмента ST).

Одним из проявлений ИБС является острый коронарный сидром, а самым грозным осложнением - острый инфаркт миокарда. Медикаментозная терапия ишемической болезни сердца должна решить главную задачу - уменьшение потребности миокарда в кислороде или увеличение его доставки посредством вазодилятации. На сегодняшний день метаболическая терапия представляет наибольший интерес, т.к. она может решить проблему уменьшения потребления кислорода и значительно улучшить эффективность утилизации его миокардом в условиях ишемии. Сохранение жизнеспособности кардиомиоцитов после реперфузии могут обеспечить препараты с константой элиминацией, терапия которыми должна проводиться как можно раньше. Преодоление данной проблемы возможно двумя способами: путем использования метаболической терапии на догоспитальном этапе вместе с основными классами антиангинальных препаратов и введением этого вещества непосредственно в реканализированную инфарктответственную артерию, что решало бы проблему эффективности и достижения оптимальной концентрации вещества, воздействующего на «оглушенный» миокард.

Ясно, что необходим новый поиск способов доставки препаратов с высокой биодоступностью к страдающему миокарду и новый подход к лечению больных, страдающих ишемической болезнью сердца. Можно предположить, что одним из перспективных методов является использование метаболических препаратов путем различного их введения.

1. Определить оптимальные сроки восстановления коронарного кровотока от момента развития инфаркта миокарда и принципы лечения заболевания.

2. Определить наиболее эффективные методы восстановления коронарного кровообращения у больных с острым инфарктом миокарда.

3. Определить место метаболической терапии в профилактике реперфузионного повреждения миокарда.

4. Найти способы повышения клинической эффективности методов восстановления коронарного кровообращения при различных способах введения препарата (внутривенном, внутрикоронарном) после успешной ангиопластики инфаркт-ответственной коронарной артерии.

5. Проанализировать эффективность использования метаболической терапии в комплексной терапии больных с острым коронарным синдромом на различных этапах лечения.

6. Проследить дальнейшее течение заболевания, развитие осложнений и прогноз при использовании препаратов метаболического ряда.

Научная новизна

Впервые разработана методика введения цитопротекторов у больных, страдающих ишемической болезнью сердца.

Сопоставлена клиническая эффективность различных способов введения (внутривенного и внутрикоронарного) метаболических препаратов у больных с острым коронарным синдромом.

Впервые показана целесообразность применения метаболических средств на всех этапах лечения больных ишемической болезнью сердца.

Впервые определены оптимальные сроки введения метаболических препаратов, которые составляют до четырех часов с момента первых клинических проявлений заболевания.

Доказана эффективность применения метаболических препаратов за счет их кардио- и цитопротективного действия на оглушенный миокард.

На основании проведенного исследования определен оптимальный временной интервал использования цитопротекторов и наиболее эффективный способ их введения.

Полученные результаты позволяют рекомендовать их внедрение в терапевтических и кардиологических отделениях стационаров и поликлиник, а также бригадами скорой помощи.

Разработанная методика применения препаратов проста, доступна и безопасна для пациентов и позволяет добиться хороших результатов от использования.

1. Наиболее предпочтительным периодом проведения эффективного лечения с патогенетической точки зрения и восстановления коронарного кровотока являются первые четыре часа от момента развития инфаркта миокарда.

2. Наиболее эффективным и радикальным методом восстановления коронарного кровообращения у больных с острым инфарктом миокарда является первичная ангиопластика и стентирование инфаркт-ответственной коронарной артерии.

3. Метаболическая терапия, как один из составных элементов комплексной терапии, является необходимым в профилактике реперфузионного повреждения миокарда.

4. Наилучшим способом повышения клинической эффективности восстановления коронарного кровообращения после успешной ангиопластики инфаркт-ответственной коронарной артерии является внутрикоронарное введение мексикора.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены и применяются в работе кардиологических и терапевтических отделений ФГУ «2 Центральный военный клинический госпиталь имени П.В. Мандрыка Минобороны России». Основные положения работы используются в педагогической, научнй и клинической деятельности кафедры терапии усовершенствования врачей (с курсом военно-морской терапии) Государственного института усовершенствования врачей Минобороны России.

Диссертационная работа представлена и обсуждена на совместном заседании Ученого совета ФГУ «2 Центральный военный клинический госпиталь имени П.В. Мандрыка Минобороны России» и кафедр терапии усовершенствования врачей (с курсом военно-морской терапии) и кардиологии Государственного института усовершенствования врачей Минобороны России (2010).

Основные положения и результаты исследования изложены в центральной печати, доложены и обсуждены: на 22, 23, 24 и 26 международных конгрессах (Будапешт, 1994, Манила, 1996, Лима, 1996, Куото, 2002, Мельбурн, 2010), на III международной ассамблеи «Новые медицинские технологии» (Москва, 2001), на научно-практической конференции «Артериальная гипертония и инсульт» (Москва, 2001), на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния» (Москва, 2006), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы авиационной медицины» (Красногорск, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф» (Вологда, 2007), на III и IV национальных конгрессах терапевтов (Москва, 2008, 2009), на съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов–на Дону, 2009), на XV, XVI и XVII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009, 2010), на научной конференции «Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации

Основные положения диссертационной работы отражены в 50 публикациях, в том числе в 11 научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Диссертация изложена на 249 страницах машинописного текста и включает в себя введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, результаты собственных исследований, выводы, практические рекомендации, список литературы. Диссертация иллюстрирована 31 таблицей и 25 рисунками. Список литературы содержит 316 источников, из них 192 отечественных и 124 зарубежных.

В исследование включены 300 пациентов с ОКС, госпитализированных не позднее 4-х часов от начала ангинозного приступа, из которых сформированы 3 группы. Первую составили 109 пациентов (сред. возраст 53±8,1), которым на догоспитальном этапе осуществляли системную тромболитическую терапию (ТЛТ) в сочетании с внутривенным введением мексикора в дозе 200 мг. В стационаре им выполнена механическая реканализация и ангиопластика ИОА с внутрикоронарным введением мексикора (200 мг). Вторая группа – 101 пациент (сред. возраст 54±9,1), которым мексикор в дозе 200 мг первично внутрикоронарно вводили во время проведения эндоваскулярной процедуры. Пациентам третьей (контрольной) группы (90 человек, сред. возраст 58±11,1) осуществляли ангиопластику ИОА.

Пациентам первой группы (n=109) по показаниям [СыркинА.Л., 2010] проводилась тромболитическая терапия (сроки от начала ангинозного приступа 69±21 мин). Пациенты давали информационное согласие и предупреждались о возможных побочных реакциях препарата. Перед началом ТЛТ для снижения аллергической реакции внутривенно вводился преднизолон (1мг/кг). Общая доза стрептокиназы 1,5 млн ЕД вводилась в течение часа на 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия (случаев артериальной гипотонии и аллергических реакций не отмечено).

Внутривенное введение мексикора в первой группе начинали на догоспитальном этапе после введения тромболитика в дозе 200 мг на 150 мл физиологического раствора (ФР). Пациентам первой и второй групп осуществляли внутрикоронарное введение мексикора после первой дилатации ИОА (200 мг препарата разводили на 40 мл ФР и вводили в течение 10 мин). После окончания процедуры осуществляли внутривенное (3 раза в день в течение 5 сут), затем внутримышечное (3 раза в день в течение 9 сут) введение препарата с последующим переходом на пероральную форму препарата по разработанной схеме.

В пределах первых 6 часов от начала заболевания пациентам трех групп была проведена по стандартной методике селективная коронароангиография и эндоваскулярные лечебные вмешательства (опыт специалиста более 200 вмешательств в год). С целью адекватной оценки ангиометрических характеристик сосуда в месте окклюзии выполнялась его предиллятация баллоном (диаметр 1,5-2,0 мм). После проведенного анализа пораженного участка цифровой компьютерной ангиографии производился выбор необходимого диаметра и длины баллона. Процедура тромболитической терапии была успешной при отсутствии угрожающей диссекции и эмболизация дистального русла, замедлении антеградного кровотока. Вначале гепарин вводился внутривенно болюсно (70 ЕД/кг) с последующей инфузией из расчета показателя активированного времени свертывания (АСТ) от 250 до 300 сек. В первой и второй группах введение мексикора начинали в момент и непосредственно после первой дилатации ИОА с последующим его введением в течение первых 10 мин с объемной скоростью 1,0 мл/сек. В первой и второй группах внутрикоронарное введение мексикора составило 200 мг/сут, внутривенные 600 мг/сут (5 дней), внутримышечное 600 мг/сут (9 дней), таблетированную форму в дозе 300 мг/сут пациенты получали год.

Для оценки состояния коронарного русла, глобальной и региональной сегментарной сократимости левого желудочка пациентам повторно на десятые сутки проводилась селективная коронароангиография и левая вентрикулография с использованием цифровой количественной компьютерной обработки изображения.

В исследование включены пациенты с полной окклюзией коронарной артерии в проксимальной или средней её трети, с антеградным кровотоком TIMI 0. В первую группу были включены пациенты с обязательным эффективным системным тромболизисом. Формирование второй и третьей групп производилось в стационаре путём рандомизации пациентов.

Забор крови (5 мл из кубитальной вены) на маркеры повреждения кардиомиоцитов (тропонин I, миоглобин) в соответствии с существующими рекомендациями проводили в момент реканализации и через 12 и 24 ч после выполнения процедуры [Иоселиани Д.Г. и др., 2004]. После 15-минутной инкубации кровь центрифугировали 10 минут (скорость 4000 об./мин), затем сыворотку замораживали (-20^оС). Количественное определение тропонина I и миоглобина в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа с использованием моноклональных антител к миоглобину и кардиальной изоформе тропонина I (“Myoglobin ELISA”, “Troponin I ELISA”, DRG Instruments GmbH, Германия) на микропланшетном фотометре E-Liza Mat-3000 (DRG International Inc., США), длина волны 450 нм. Чувствительность используемых диагностических наборов для определения миоглобина и тропонина I составила 5,0 нг/мл и 1,0 нг/мл соответственно. Диагностически значимыми при повреждении миокарда считались повышение концентрации тропонина I выше 1,5 нг/мл и миоглобина выше 90 нг/мл.

Эффективность введения препарата на догоспитальном этапе осуществляли с помощью заполнения стандартных опросных карт врачами бригад скорой помощи.

В дальнейшем все больные наблюдались в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), из которого на третьи сутки от начала заболевания их переводили в кардиологическое отделение. При отсутствии противопоказаний проводилось холтеровское мониторирование, эхокардиография (ЭхоКГ), велоэргометрия. Средний срок пребывания пациентов в стационаре составил 17,1+1,8 сут.

У больных, включенных в исследование, велся протокол (при поступлении, при выписке, через год после выписки из стационара), включающий подробное описание болей и состояния пациента. Отмечался характер боли: приступообразная, сжимающая или давящая боль за грудиной на высоте нагрузки (при спонтанной стенокардии - в покое), продолжающаяся 5-10 мин (при спонтанной стенокардии - более 20 мин), проходящая при прекращении нагрузки или после приема нитроглицерина. Иррадиация боли: в левое (иногда и в правое) плечо, предплечье, кисть, лопатку, в шею, нижнюю челюсть, надчревную область. Учитывалось атипичное течение заболевания и возможная иная локализация или иррадиация боли (от нижней челюсти до надчревной области), эквиваленты боли (труднообъяснимые ощущения, нехватка воздуха), увеличение продолжительности приступа.

ВЭМ - проба проводилась натощак без приема антиангинальных препаратов по методике ступенеобразно непрерывно возрастающих нагрузок. Исследование начинали с минимальной нагрузки мощностью 25 Вт в течение 3 мин. В дальнейшем нагрузку непрерывно увеличивали на величину 25 Вт на каждой ступени до момента прекращения пробы.

Пробу прекращали при появлении клинических или электрокардиографических показаний к ее завершению, либо при достижении субмаксимальной ЧСС для определенного возраста. Пробу расценивали как положительную, если в момент нагрузки отмечалось либо возникновение приступа стенокардии, появление гипотонии, либо выраженных аритмий, снижение сегмента SТ по ишемическому типу на 1,0 мм и более, подъем сегмента SТ на 1,5 мм и более.

Толерантность к физической нагрузке по данным ВЭМ-пробы расценивалась как низкая при достижении пороговой мощности нагрузки 50 Вт, средняя - от 75 до 100 Вт и высокая - 125 Вт и выше. Для оценки результатов лечения по данным ВЭМ-пробы анализировались также общая продолжительность нагрузки, максимальная мощность нагрузки и двойное произведение (ЧСС х АД систолическое/100). Исследования проводились на 12-канальном электрокардиографе «Fukuda» и МАС-500 (Япония), велоэргометре тредмил «Qinton» (США).

Стресс-ЭхоКГ проводили натощак, прием β-блокаторов короткого действия прекращали за 48 часов, пролонгированного действия - за 72 часа до исследования. Исследование начинали с минимальной нагрузки мощностью 25 Вт в течение 3 мин. В дальнейшем нагрузку непрерывно увеличивали на величину 25 Вт на каждой ступени до момента прекращения пробы. Пробу прекращали при достижении субмаксимальной ЧСС либо положительных критериев. Пробу расценивали как положительную при появлении зон нарушений сократимости, отсутствующих в покое, либо ухудшении сократимости исходно пораженных сегментов.

Результат пробы также расценивался как положительный, если в момент нагрузки отмечалось возникновение приступа стенокардии, появление гипотонии либо выраженных аритмий, снижение сегмента SТ по ишемическому типу на 1,5 мм и более, подъем сегмента SТ на 1 мм и более. Качественная оценка функционального состояния сократительной функции миокарда проводилась по пятибальной шкале: 1 - нормальная сократительная функция (все участки эндокарда в систолу равномерно утолщаются), 2 - умеренный гипокинез (незначительное уменьшение утолщения эндокарда в одной из зон в систолу по сравнению с остальными участками), 3 - выраженный гипокинез (значительное уменьшение утолщения эндокарда в одной из зон в систолу по сравнению с остальными участками), 4 - акинезия (отсутствие утолщения эндокарда в систолу в одном из участков), 5 - дискинезия (парадоксальное движение сердечной мышцы в систолу). Количественная оценка выраженности нарушений локальной сократимости миокарда проводилась при помощи индекса нарушения локальной сократимости, который рассчитывался следующим образом: сумма баллов по вышеупомянутой пятибальной шкале всех исследованных сегментов, поделенная на общее число сегментов. Индекс нарушения локальной сократимости рассчитывали в покое и во время нагрузки. Исследование проводилось на эхокардиографе фирмы «Hewlett Packard» Sonos 5500 (США).

Суточное мониторирование ЭКГ и АД проводилось с помощью системы суточного мониторирования «Medilog Prima».

Рентгеновские исследования проводились на универсальной рентгенологической установке с системой для цифровой рентгенографии с многокассетным дигитайзером AGFA CR-85-X. Ультразвуковое исследование – при помощи многофункционального ультразвукового аппарата «Acuson Aspen» (Япония).

С целью оценки показателей перфузии миокарда всем пациентам с ОКС выполнялась однофотонная эмиссионная компьютерная томография сердца в первые сутки нахождения в стационаре, при выписке и через год на двухдетекторном однофотонном эмиссионном компьютерном томографе «Nucline Spirit DH-V», MedisoLTd (Венгрия). В качестве РФП применялся технеций Тс-99т-сестамиби - технетрил, отличающийся коротким периодом полувыведения и создающий низкие лучевые нагрузки на пациента. Сцинтиграфия в покое осуществлялась через 40-60 минут после введения РФП активностью 300-500 МБк. Оценка результатов на пленарных сцинтиграммах включала градацию дефекта перфузии по глубине в процентном числовом значении и по 5-балльной шкале - аперфузия, тяжёлая, умеренная и лёгкая гипоперфузия, норма. Оценивалась распространённость нарушения перфузии. Дефект перфузии, по результатам ОФЭКТ, оценивался по сегментам, соответствующим бассейнам кровоснабжения коронарных артерий: LAD - передняя нисходящая коронарная артерия, LCX - огибающая коронарная артерия, RCA - правая коронарная артерия и ТОТ - общий дефект перфузии, в процентах от площади поражённых сегментов. Для более детального описания перфузии планарная диаграмма левого желудочка разбивалась на 17 сегментов. Распространённость зон гипоперфузии оценивали по количеству гипоперфузируемых сегментов и величине дефектов перфузии (ВДП) по формуле:

ВДП = Nгипоп. / (Nгипоп. + Nнорм.) х 100,

где Nгипоп. - количество сегментов с гипоперфузией, Nнорм. количество сегментов с сохранённой перфузией, % [Лишманов Ю.Б., 1997].

У больных определялись коагуло-фибринолитические показатели крови, содержание общего белка и его фракций, в том числе С-реактивного белка, билирубина и его фракций, трансаминаз, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, тропонинового теста, глюкозы, мочевины, мочевой кислоты, креатинина, электролитов и показатели про- и анти-оксидантной системы биохимическими методами и методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР). В соответствии с поставленными задачами определяли показатели активности про- и антиоксидантных систем больных ИБС: липидов и их фракций (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП), малонового диальдегида (МДА), диеновых коньюгатов (ДК), содержание гомоцистеина, мочевой кислоты, метгемоглобина. Определяли активность тканевых (эритроцитарных) антиоксидантных ферментов СОД и ГП биохимическим методом, церулоплазмина, транс-Феррина методом ЭПР. Все эти показатели определяли в первые дни пребывания в стационар, затем в процессе лечения (счетчик форменных элементов крови «СФК-Минилаб-903», гематологический анализатор Pentra 60 C+, биохимический анализатор Конелаб 30i, анализатор ионоселективный Изилайт, Medica Corporation, система электролиза белков сыворотки крови, калориметр КФК-2, коагулометр DiaMed СD-4 и другие аппараты). Концентрация МДА (нмоль/л) в плазме оценивалась по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой в кислой среде по количеству образовавшегося триметинового комплекса на спектрофотометре (оптическая плотность 532 нм) СФ 26. Содержание ДК (нмоль/л) в плазме определяли путем их предварительной экскреции смесью гептан:изопропанол (1:1) на спектрофотометре (оптическая плотность 233 нм) СФ 26 [Гаврилов С.Б., 1983].

Больные получали базисную кардиальную терапию в виде нитратов, β- блокаторов, ингибиторов АПФ, антиагрегантов по показаниям. В качестве дополнительного средства лечения на фоне стандартной терапии был использован мексикор, который вводился 600 мг/сут. в остром периоде заболевания, далее по 200 мг/сут. 3 раза в день. Оценка побочных явлений препарата проводилась путем ведения протокола.