Лекция 3 Побочное действие лекарственных веществ План



Скачать 265.78 Kb.
Дата03.05.2016
Размер265.78 Kb.
ТипЛекция
Лекция 3

Побочное действие лекарственных веществ

План:

  1. Мониторинг побочного действия.

  2. Классификация побочных эффектов.

  3. Реакция типа А.

  4. Реакция типа В.

  5. Реакция типа С.

  6. Реакция типа Д.

  7. Рекомендации в случае выявления побочного действия.

  8. Методы тестирования побочных эффектов.

ПДЛС различные авторы трактуют по-разному: одни более широко, другие – более узко. Более приемлемой является точка зрения, что ПДЛС – это все виды функциональных и органических проявлений, которые не отвечают задачам лечения и требуют отмены, уменьшения дозы ЛС, или коррекции ПД.

Согласно определению ВОЗ побочное действие (ПД) ЛС или неблагоприятные реакции, вызывае­мые ЛС, - это вредные, нежелательные эффекты, которые возникают при использовании доз ЛС, ре­комендованных для профилактики и лечения за­болеваний.

В медицинской литературе встречается множество терминов для определения неблагоприятных последствий лекарственной терапии: «побочное действие лекарств», побочные эффекты лекарств», лекарственная болезнь», «медикаментозная патология», «лекарственная идиосинкрозия», «лекарственная осложнения» и др. Однако понятие «Побочное действие лекарственных средств» (ПДЛС) по мнению ряда авторов (И.С.Чекман, В.Г.Кукес и др.), является наиболее подходящим для объединения всех нежелательных последствий фармакотерапии.

Синонимами побочного действия лекарств являются лекарственно-ассоциированные, лекарственно-обусловленные, или ятрогенные, заболевания.




  1. Мониторинг побочного действия



Внедрение в клиническую практику многочисленных лекарственных средств (ЛС), обладающий высокой активностью и специфичностью действия, дало возможность значительно повысить эффективность фармакотерапии, обеспечить полное выздоровление и сохранение жизни миллионам людей.


Однако, наряду с великим благом, которые приносят ЛС, все чаще стала выявляться и теневая сторона их применения – неблагоприятные последствия, зачастую серьезные и опасные для жизни больного. В связи с этим И.П.Замотаев замечает, что в современных условиях о лекарственной терапии, вряд ли справедливо говорить как о «консервативной», она активна и порою, как хирургическое вмешательство, небезопасна.

В результате широкого распространения высокоактивных ЛС, недостаточного знания врачами всех сторон их фармакологического действия, злоупотребления, распространенности самолечения лекарственная терапия стала опасной отраслью клинической медицины. Это обстоятельство диктует необходимость проведения мониторинга побочных эффектов лекарственных средств.

Статистика и учет побочных эффектов ЛС представ­ляет собой сложную проблему ввиду того, что многие реакции остаются нераспознанными и/или не сообща­ются врачами в центры по мониторингу за побочным действием лекарств. Такие центры созданы во многих странах и ведут сбор и учет подобных сообщений. Работу региональных центров координируют Нацио­нальные центры, которые отвечают за создание базы данных о побочном действии ЛС. Для учета редких побочных реакций по инициативе ВОЗ в Швеции создан Объединенный центр международного мониторинга побочного действия ЛС, который анализирует спонтанные отчеты врачей и собирает многонациональную базу данных.

В дорегистрационный период разработки ЛС основными источниками информации о побочном действии лекарств являются клинические исследования. Однако в последние вовлекается ограниченное число больных (несколько тысяч) и длительность приема лекарств в таких случаях непродолжительная (больные принимают ЛС в течение 1 года и болee).

Поэтому многие тяжелые побочные реакции выявляются уже после регистрации ЛС - в постмаркетинговый период. Это относится к редким побочным эффектам, возникающим с частотой 1:10 000 - 50 000. Учет таких реакций возможен только с помощью спонтанных отчетов врачей. Однако инициатива врачей во многих странах и регионах очень низкая — сообщается менее 10% побочных реакций.

Высокая частота побочного действия лекарств является причиной новой заболеваемости и смертности, что увеличивает стоимость лечения.



Так, по данным мета-анализа 39 клинических испытаний, проведенных в США за 1966— 1996 годы, частота тяжелых побочных реак­ций на лекарства среди госпитализированных больных составляет 6,7%, при общей часто­те 15,1%.

Около 25% всех госпитализаций связано с ле­карственно-обусловленной болезненностью. В США в обычной 700-коечной больнице на лече­ние подобных ятрогенных осложнений еже­годно расходуется 5,6 млн долларов. Расходы, связанные с лекарственно-обусловленными болезнями и смертностью в США ежегодно составляют 76 млрд долларов (таб. 18).
2. Классификация побочных эффектов

До сих пор трудности, связанные с рас­познаванием ятрогенных заболеваний не преодолены, несмотря на создание целой сети центров государственного или регио­нального уровня по мониторингу побочно­го действия ЛС.

В 1976 году Vere описал склонность по­бочных реакций на ЛС маскировать пер­воначальные заболевания и обосновал 5 причин, почему ПД остаются нераспо­знанными.


  1. Побочные реакции могут быть настоль­ко необычными и неожиданными, что трудно заподозрить их связь с принимаемыми больным, казалось бы без­вредным ЛС.

  2. Вызываемые ЛС расстройства часто могут имитировать естественные заболевания.

  3. Побочные реакции появляются с дли­тельной отсрочкой.

  4. Лекарство может вызывать рецидив ес­тественного заболевания или расстрой­ства у чувствительных лиц.

  5. Клиническая картина заболевания мо­жет быть настолько сложной, что вызы­ваемые ЛС реакции проходят незаме­ченными.

Побочное действие ЛС трудно отличить от обычных реакций организма на различные вредные воздействия и идиопатических заболеваний, так как организм имеет очень ограниченный набор ответных реакций, которые в большинстве случаев являются неспецифическими.

Так, например, идиопатический интерстициальный цистит у женщин среднего возраста яв­ляется весьма распространенным заболевани­ем, этиология которого не установлена, а лече­ние малоэффективно. Но с 1991 года стали по­ступать сообщения о развитии тяжелых цис­титов, связанных с приемом НПВС — тиапрофеновой кислоты. Среди них были и такие, ко­торые потребовали хирургических вмеша­тельств вплоть до тотальной цистэктомии. К 1994 году Комитет по безопасности ЛС в Анг­лии имел уже 69 сообщений о случаях цистита и 32 сообщения о других симптомах поражения мочевого тракта с указанием на связь с при­емом тиапрофеновой кислоты; в то же время в отношении других НПВС таких сообщений имелось лишь 8. Сроки появления данной побоч­ной реакции варьировали. Естественно, при вы­яснении этиологии указанной патологии возни­кали серьезные трудности, а если бы это забо­левание легко распознавалось как ятрогенное, достаточно было бы простой отмены препара­та для его регрессирования. Но большинство больных продолжают принимать тиапрофеновую кислоту, несмотря на наличие цистита.

Очень затрудняет диагностику позднее проявление ятрогенных заболеваний.



Например, фиброза легких, ассоциированного с длительным применением нитрофуранов в качестве уроантисептиков, или аутоиммун­ной гемолитической анемии, описанной через 9 лет после лечения метилдофой.

Поэтому со стороны врачей требуется бдительность на протяжении всего срока применения ЛС. Очень сложно установить связь нежелательных редакций с применением ЛС.



Например, развитие аденокарциномы влага­лища у девочек, рожденных от матерей, при­менявших во время беременности высокие до­зы эстрогенов, трудно отличить от случаев самостоятельно развивающейся опухоли.

Ятрогенные реакции могут иметь прояв­ления, сходные с проявлениями самого заболевания, для лечения которого ис­пользуется ЛС, особенно если эти расст­ройства превалируют в клинической картине.



Так, применение аналога нуклеозидов фиалуридина у больных с вирусным гепатитом В мо­жет вызывать нарушения функции печени. По­этому ухудшение функции печени может быть связано как с прогрессированием гепатита, так и с гепатотоксичностъю ЛС. Кроме того, включение этого препарата во внутриклеточ­ный метаболизм белков сохраняется и после его отмены, что ухудшает прогноз больных.

Затруднять выявление побочных эффек­тов ЛС может и сопутствующая терапия.



Так, например, кортикостероиды и антигистаминные ЛС могут существенно влиять на развитие ятрогенного осложнения и препят­ствовать его выявлению.
Выделяют четыре типа побочных эффек­тов ЛС (табл. 19):

  • тип А - частые, предсказуемые реакции, связанные с фармакологической
    активностью ЛС могут наблюдаться у любого индивидуума;

  • тип В - нечастые, непредсказуемые реакции, встречающиеся только у чувствительных людей;

  • типС - реакции,связанныесдлительнойтерапией(лекарственная зависимость);

  • тип D - канцерогенные, мутагенные и тератогенные эффекты ЛС.


3. Реакции типа А

Около 80% всех побочных эффектов ЛС относятся к типу А. Побочные реакции большинства используемых ЛС хорошо известны и описаны в справочниках. Наи­более часто встречаются побочные реакции, неизбежно возникающие при приме­нении препарата в терапевтической дозе и обусловленные его фармакологически­ми свойствами.



Например, трициклические антидепрессан­ты или хлорпромазин не только оказывают действие на ЦНС, но вызывают сухость во рту и двоение в глазах.

В некоторых случаях побочный эффект препарата может быть полезным.



Изопреналин, который применяют в качест­ве бронхорасширяющего средства, оказывает стимулирующее действие на сердце и вызыва­ет развитие тахикардии и аритмий. Этот эффект препарата может быть использован для восстановления сердечного ритма при асистолии. При увеличении дозы ЛС риск по­явления побочных реакций повышается.

При разработке новых ЛС или производ­ных уже известных препаратов предпри­нимаются попытки увеличить их специ­фичность.



Так, сальбутамол стимулирует преимущест­венно 2 - адренорецепторы легких и оказыва­ет незначительное действие на 1 - адренорецепторы сердца.

Преднизалон и кортизон обладают одинако­вой противовоспалительной активностью, однако первый в меньшей степени задержива­ет натрий в организме.

Побочные эффекты ЛС зависят от харак­тера основного заболевания.



Так, стероидная артериальная гипертензия (AT) чаще возникает при системной красной волчанке, протекающей с поражением почек. Побочные явления глюкокортикоидов при диффузных заболеваниях соединительной ткани могут быть сходны с таковыми основ­ного заболевания (например, психозы, остеопороз, миокардиодистрофия, AГ), что за­трудняет дифференциальную диагностику.
Токсичность, связанная с передозировкой ЛС

В высоких дозах многие препараты вызы­вают токсические реакции.



Например, парентеральное введение больших доз пенициллина (более 200 млн ЕД в сутки), особенно у больных с почечной недостаточно­стью, может вызвать сонливость, спутан­ность сознания, судорожные приступы. Воз­можно это связано с введением большого ко­личества калия, содержащегося в препарате пенициллина, или гипонатриемией.

Для оценки токсичности ЛС определяют широту терапевтического действия или терапевтическую широту (терапевтичес­кой окно).

ЛС, имеющие большую широту тера­певтического действия, редко вызыва­ют токсические осложнения при ис­пользовании их в терапевтических до­зах. При малой терапевтической широ­те трудно избежать токсических реак­ций, как, например, при применении аминогликозидов.

Аминогликозиды при длительном назначении у 26% больных вызывают нарушение функции почек, обычно быстро обратимое. Оно связано с выраженным накоплением этих препаратов в проксимальных почечных ка­нальцах. Уже вскоре после начала лечения по­является ферментурия за счет выделения фер­ментов почечных канальцев, особенно дистальной части нефрона. Позже снижается концентрационная функция с появлением про-теинурии и цилиндрурии. Тяжелый острый не­кроз почек возникает редко, но небольшое вре­менное повышение уровня креатинина крови вполне возможно, Нефротоксичность аминогликозида зависит от дозы препарата и умень­шается при его применении один раз в сутки.

Нефротоксичность аминогликозидов потен­цируется циклоспорином, цисплатином, фуросемидом, она опасна тем, что нарушается выведение препарата, что способствует уси­лению ототоксичности, характерной для этой группы ЛС.

Ототоксичность аминогликозидов проявля­ется снижением слуха. Она может быть свя­зана с дисфункцией вестибулярного аппара­та и слухового нерва в результате прогресси­рующего накопления антибиотиков в лимфе внутреннего уха. Обратная диффузия препа­рата в кровь слабо выражена. Обычно ототоксичность развивается при высоком со­держании препарата в крови в течение длительного времени, но иногда даже однократ­ное введение тобрамицина ведет к ухудшению слуха. Последнее является результатом прогрессирующей деструкции вестибулярных и кохлеарных чувствительных клеток. По­вторные курсы лечения аминогликозидами ве­дут к глухоте.

Для некоторых ЛС вообще невозможно избежать токсического действия лекарств.



Так, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, но и повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают функции костного мозга.

Второстепенные побочные эффекты - это неизбежные нежелательные эффекты ЛС, связанные с его фармакодинамикой.

Как правило, они вызваны отсутстви­ем избирательности или селективности действия ЛС.



Например, изадрин возбуждает 2 - адренорецепторы гладкой мускулатуры не только бронхов, но и сердца, вызывай развитие арит­мий. В этом случае аритмогенный эффект является второстепенным побочным эффек­том изадрина.

Применение нестероидных противовоспали­тельных средств может вызывать второ­степенный побочный эффект в виде ульцерогенного действия на слизистую оболочку ЖКТ в результате угнетения синтеза простагландинов группе Е (ПГЕ).

Седативные эффект антигистаминных средств I поколения связан с их способностью проникать через ГЭБ.

Вторичные побочные эффекты


Третьим видом лекарственных осложне­ний, возникающих при применении высо­коактивных антибиотиков и других про-тивомикробных средств, является изме­нение нормальной бактериальной флоры организма, приводящее к суперинфекции, дисбактериозу и кандидомикозу. Чаще всего поражаются легкие и кишечник.

Кандидоз обычно развивается при лечении тетрациклинами.

Длительная терапия антибиотиками хрони­ческих легочных заболеваний способствует возникновению стафилококковых инфекций. Глюкокортикоиды и иммунодепрессанты ослаб­ляют иммунитет, в результате чего увеличива­ется риск развития инфекционных, заболеваний. Длительное лечение иммунодепрессантами боль­ных после трансплантации почек может ос­ложниться цитомегаловирусной и грибковой ин­фекциями, приводящими к летальному исходу.
Токсичность, связанная с лекарственными взаимодействиями

Токсичность, связанная с лекарственны­ми взаимодействиями - это побочные эф­фекты ЛС, чаще всего возникающие в ре­зультате фармакокинетических взаимо­действий.



Так, теофиллин, применяемый в обычных те­рапевтических дозах, может вызвать токси­ческое действие при добавлении к лечению эритромицина, ингибирующего печеночный метаболизм теофиллина и приводящего к пе­редозировке последнего.
4. Реакции типа В

Реакции типа В не являются дозозависимыми и, кроме непереносимости, не связа­ны с фармакологической активностью ЛС. В их основе лежат индивидуальные осо­бенности организма — аллергия или гене­тически обусловленные нарушения в фер­ментных системах. Особенность реакций этого типа состоит в том, что их трудно предвидеть. Обычно эти реакции не описа­ны до регистрации ЛС и выявляются при его широком клиническом применении.


Лекарственная непереносимость - неже­лательные эффекты ЛС, связанные с фармакологическими свойствами ЛС и возникающие при использовании тера­певтических и субтерапевтических доз.

Может наблюдаться индивидуальная лекарственная непереносимость любого препарата.



Идиосинкразия - нехарактерная реакция ЛС, которая не может быть объяснена его фармакологической активностью.

Под термином "идиосинкразия" пони­мают генетически обусловленную патоло­гическую реакцию на определенный ле­карственный препарат. Эта реакция ха­рактеризуется резко повышенной чувст­вительностью больного к соответствую­щему препарату с необычайно сильным и (или) продолжительным эффектом. В ос­нове идиосинкразии лежат реакции, обус­ловленные наследственными дефектами ферментных систем. Они встречаются ре­же, чем аллергические реакции. Известны многочисленные примеры идиосинкразии.



При лечении сульфаниламидами или примахином больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) развивается ге­молитическая анемия, при усиленной барби­туратами индукции синтетазы -аминолевулиновой кислоты развивается приступ пече­ночной порфирии.

Злокачественная гипертермия под влиянием наркотиков относится к этой же категории реакций.

Дефицит метгемоглобинредуктазы при лечении нитратами приводит к метгемоглобинии. Ана­логичный эффект вызывает применение нитра­тов при наличии патологических гемоглобинов и фенацетина при уменьшении дезапкшшрования этого препарата.

Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибоксилтрансферазы при лечении подагры аллопуринолом проявляется интенсивной почечной экскрецией пуринов, иногда с образованием камней.

У детей раннего возраста при лечении левомицетином (хлорамфениколом) на 2—9-й день может развиться осложнение в виде так на­зываемого синдрома Грэя: метеоризм, диарея, рвота, цианоз и в дальнейшем расстройства кровообращения, приводящие к смерти. Это связано с недостатком в организме глюкуронилтрансферазы. Поэтому применение левомицетина у детей нежелательно.
Реакции гиперчувствительности или аллергические реакции
Реакции гиперчувствительности или ал­лергические реакции - реакции, связан­ные с вовлечением иммунологических ме­ханизмов.

Иногда аллергические реакции рас­сматриваются как идиосинкразия, так как они относятся к непредсказуемым и не являются дозозависимыми. Однако ал­лергические реакции отличаются от иди­осинкразии вовлечением иммунной сис­темы.

Реакции гиперчувствительности де­лятся, в зависимости от механизмов раз­вития, на потенцируемые лекарственно-специфическими антителами и лекарст­венно-специфическими Т-лимфоцитами. Большинство лекарственных средств об­ладают слабыми антигенными свойства­ми, однако аллергические реакции воз­никают в ответ на введение очень многих ЛС. Они развиваются, если назначенный препарат:


  • является химическим гаптеном и связывается с белками с последующим об­разованием антител;

  • изменяет свойства белков некоторых тка­ней, вызывая аутоиммунную реакцию;

  • вызывает продукцию антител, которые перекрестно реагируют с белками тка­ней.

Выделяют следующие типы реакций гиперчувствительности:

  • реакции немедленной гиперчувстви­тельности или анафилаксии (I тип);

  • цитотоксические реакции (II тип);

  • реакции иммунных комплексов (III тип);

  • реакции замедленной гиперчувстви­тельности (IV тип).

Некоторые аллергические реакции не могут быть классифицированы, так как неизвестны механизмы их развития и воспроизвести эти реакции у животных невозможно.

Анафилактические реакции — реакции гиперчувствительности немедленного типа, связанные с продукцией IgE-антител, дегрануляцией мастоцитов и выделением таких медиаторов, как гистамин, серотонин, лейкотриены и др.

Чаще такие реакции вызываются антибио­тиками, сульфаниламидами, НВПС и др. Проявляются анафилактическим шо­ком, крапивницей, бронхоспазмом, конъ­юнктивитом, кожными сыпями.

Цитотоксические и цитолитические реакции связаны с образованием IgG и IgM антител (AT) и реакцией компле­мента.

Они могут вызываться сульфаниламидами, производными пиразолона, фенотиазина, бар­битуратами и др.

Проявления - гемолитическая анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения.



Реакции иммунных комплексов обус­ловлены нарушениями клеточного иммуни­тета и образованием IgG-содержащих им­мунных комплексов. Сопровождается пора­жением различных тканей (артрит, нефрит, васкулит, миокардит, гепатит и др.).

Проявлением этого типа аллергичес­ких реакций является развитие волчаночно-подобного синдрома (лекарственной волчанки), связанного с приемом некото­рых ЛС.



Например, гидралазина, новокаинамида и др.

В основе его лежит образование под дей­ствием препарата или его метаболита антинуклеарных антител. Особенностью ле­карственной волчанки является редкое поражение почек.



Реакции гиперчувствительности за­медленного типа — отсроченные аллер­гические реакции; проявляются сыворо­точной болезнью, контактными дермати­тами и др.

Развитие иммунологических нежела­тельных реакций во многом зависит от хи­мической структуры ЛС. Препараты с низкой молекулярной массой не способны к активации иммунных механизмов ответа в организме, но они могут вызывать ре­акции гиперчувствительности при обра­зовании ковалентных связей с высокомо­лекулярными веществами. ЛС могут под­вергаться метаболизму с образованием активных метаболитов, вызывающих ци­тотоксические и генотоксические реакции в результате взаимодействия с нуклеино­выми кислотами и нарушением образования генов, или образующие ковалентные связи с высокомолекулярными соедине­ниями (рис. 9).



Например, сульфаниламиды могут образовы­вать реактивные метаболиты, вызывающие цитотоксические реакции и иммунные реак­ции в результате образования ковалентных связей с макросоединениями.

Псевдоаллергические реакции - по­бочные реакции, клинически имитиру­ющие аллергические реакции, но не имеющие иммунологического механиз­ма развития.

Они связаны с прямым или непрямым высвобождением эндогенных биологичес­ки активных веществ, например гистамина или серотонина из тучных клеток, под влиянием ЛС. Псевдоаллергические реак­ции могут имитировать аллергические ре­акции I типа (анафилактоидные).



Например, при лечении ацетилсалициловой кислотой и другими нестероидными противо­воспалительными средствами; при внутри­венном введении ванкомицина, анестезирую­щих средств, рентгеноконтрастных ве­ществ.

Псевдоаллергические реакции могут ими­тировать реакции II типа (цитотоксичес­кие) и вызывать гемолиз.



Например, при применении противомалярий­ных препаратов, сульфаниламидов.

Реакции III типа (реакции иммунных ком­плексов) имитируют некоторые препараты.



Например, нитрофурантоин, вызывающий пневмониты; новокаинамид, вызывающий волчаночный синдром.
5. Реакции типа С

Лекарственная зависимость - состояние, сопровождающееся потребностью в по­вторном приеме ЛС для купирования симптомов, связанных с прекращением его приема (абстинентного синдрома).

Лекарственная зависимость может быть физической, проявляющейся разви­тием абстинентного синдрома, или психи­ческой - без него. Лекарственная зависи­мость характеризуется измененной реак­тивностью организма к употребляемому ЛС, проявляющейся модификацией эф­фектов и развитием толерантности к пре­парату, что требует приема возрастаю­щих доз.

Варианты лекарственной зависимости:


  • токсикомании - группа состояний, вы­званных влечением к потреблению
    психоактивных препаратов (психомиметики);

  • наркомании - это токсикомании к ЛС, отнесенным к группе наркотических
    (наркотики, барбитураты, производные эфедрина).


6. Реакции типа D

Канцерогенные эффекты - побочные эф­фекты ЛС, вызывающие развитие злока­чественных опухолей.

Установить достоверную взаимосвязь между развитием опухоли и применением ЛС бывает сложно вследствие длительно­го временного периода, отделяющего эти события.

Так, установлена взаимосвязь между разви­тием рака эндометрия и длительным при­емом эстрогенов; рака мочевого пузыря и при­менением циклофосфамида.

Мутагенные эффекты - побочные эф­фекты ЛС, приводящие к развитию ге­нетических нарушений и болезней (т.е. генных, хромосомных и геномных мута­ций).

Тератогенные эффекты - побочные эффек­ты ЛС, оказывающие прямое токсическое действие на плод и репродуктивные органы у взрослых вследствие хромосомных, ген­ных и других наследственных нарушений.

Тератогенные ЛС могут обладать пря­мым эмбриотоксическим действием или нарушать метаболизм белков с развитием эмбриопатии, фетопатии.



К этой группе относятся ЛС, обладающие цитотоксическим действием: противоопухоле­вые, противосудорожные средства, цитостатики, некоторые антибиотики и противо­грибковые препараты, гормоны.

Во многих странах существует официаль­но принятое разделение лекарств на груп­пы в зависимости от степени их тератогенности. В частности FDA выделяет следую­щие категории действия лекарств на плод:



  • категория А - препараты, тератоген­ное действие которых не выявлено ни в клинике, ни в эксперименте (однако полностью исключить риск тератогенности проведенные исследования не позволяют);

  • категория В - препараты, не обладаю­щие тератогенностью, по данным эксперимента, однако клинических данных по этому вопросу нет;

  • категория С - препараты, оказываю­щие неблагоприятное действие на плод в эксперименте, но адекватного клини­ческого контроля нет;

  • категория D - препараты, оказываю­щие тератогенное действие, но необхо­димость их применения превышает по­тенциальный риск поражения плода; эти препараты назначают по жизнен­ным показаниям; женщина должна быть информирована о возможных по­следствиях для плода;

  • категория X - препараты с доказанной тератогенностью в эксперименте и кли­нике; противопоказаны при беременно­сти.

7.Рекомендации в случае выявления побочного действия

Если имеются доказательства побочного действия ЛС, но существует необходи­мость назначения данного препарата вновь, следует использовать следующую тактику и стратегию.

При опросе больного важно устано­вить, были ли у него ранее побочные реак­ции при приеме лекарств, их характерис­тика; в какой фазе лечения возникла текущая реакция, какие сопутствующие ЛС и в каких дозах применялись в период возникновения реакции, как их переносил больной ранее, прекратилась ли реакция после отмены ЛС.

Нетрудно установить связь между реакцией и ЛС, если больной получает монотерапию. Однако при наличии со­путствующего лечения могут возник­нуть трудности в дифференцировании ЛС, вызвавшего побочную реакцию. Время начала реакции также может иметь значение. Так, если пациент по­лучал ЛС в течение многих лет, вероят­ность развития побочной реакции не­большая.

Реакции гиперчувствительности обычно не развиваются после первого приема ЛС, так как образование лекарственнозависимых IgE-антител не про­исходит немедленно, если только паци­ент не применял ранее данное ЛС или близкое по химическому строению. Впервые возникшая реакция может быть псевдоаллергической, не связанной с иммунными механизмами.

Например, при приеме ванкомицина, радио­контрастных веществ, блокаторов нервно-мышечной передачи,

Выбор методов исследования побочного действия ЛС зависит от фазы развития реакции. Для тестирования побочных эффектов используются данные анам­неза и медицинских документов, физи-кальное и лабораторно-инструментальное обследование.



Реакции типа А


Диагностика реакций типа А (токсич­ность, второстепенные или вторичные эффекты) обычно не вызывает труднос­тей, они предсказуемы, так как являются результатом фармакологического действия ЛС. Основная тактика сводится к ис­пользованию меньших доз ЛС; однако ес­ли эти эффекты возникают при исполь­зовании субтерапевтических доз, воз­можно потребуется применение альтер­нативных ЛС.

При побочных реакциях, являющихся результатом лекарственного взаимодей­ствия, повторное назначение данного препарата потребует коррекции доз или из­менения сопутствующей терапии.



Реакции типа В


При реакциях типа В, особенно лекарст­венной непереносимости, повторное назначение ЛС возможно, если реакция бы­ла нетяжелой.

В случае идиосинкразии требуется большая осторожность в решении вопроса о возможности повторного применения ЛС. Тяжесть реакции определяет такти­ку. Если реакция была тяжелой, лучше избегать повторного применения препа­рата. При нетяжелой реакции можно про­вести провокационный тест, и при отрица­тельных его результатах препарат можно назначать повторно. Иногда используют тест с плацебо для исключения плацебо-эффектов и подтверждения наличия иди­осинкразии.

При реакциях гиперчувствительнос­ти необходимо провести все возможные диагностические исследования. В случае достоверно отрицательных результатов ЛС можно назначать повторно, в осталь­ных случаях следует взвешивать пользу и риск возможного развития анафилак­сии и лучше избегать назначения данного средства.
8. Методы тестирования побочных эффектов

Лабораторно-инструментальные исследо­вания помогают в диагностике тех побоч­ных реакций, которые связаны со специ­фическим поражением органов (исследо­вание печеночных тестов, остаточного азота, количества клеток крови, анализа мочи, рентгенография легких и т.д.).

Существует очень небольшое количе­ство специфических тестов, подтвержда­ющих побочное действие ЛС. К ним отно­сятся иммунологические и биохимические маркеры, подтверждающие участие им­мунопатологических механизмов в разви­тии реакций.

Биохимические маркеры


Биохимическим маркером является триптаза - протеаза, содержащаяся в грану­лах тучных клеток. Она имеет две формы: и . Повышение в крови концентрации -триптазы свидетельствует об увеличе­нии числа тучных клеток, а повышение концентрации -триптазы свидетельству­ет об активации тучных клеток, что на­блюдается при анафилактических и анафилактоидных реакциях.

Таким образом, подъем концентрации -триптазы вызывают те ЛС, которые стиму­лируют тучные клетки посредством иммуно­логических механизмов (инсулин, пенициллин) или неиммунологических (опиаты, мышечные релаксанты).

Так как T1/2 триптазы составляет около 2 ч, определение ее концентрации может иметь преимущество перед определением концентрации гистамина, имеющего быст­рую скорость распада.

Определение кон­центрации тритпазы целесообразно проводить в первые 1-2 ч от начала ана­филактической реакции. Нормальный уровень ее составляет 1 мкг/л; повыше­ние концентрации выше этого уровня свидетельствует об активации тучных клеток; повышение концентрации более 5 мкг/л типично для анафилактических реакций, опосредованных через актива­цию тучных клеток. Вместе с тем следу­ет учитывать, что уровень -триптазы может оставаться нормальным при от­сутствии гемодинамических нарушений во время анафилактической реакции.

Иммунологические маркеры


К иммунологическим маркерам можно от­нести тест с радиоаллергосорбентом и с высвобождением гистамина (или опреде­лением его метаболита в моче), позволяю­щий установить анафилактические и ана-филактоидные реакции.

Тесты с высвобождением гистамина и дегрануляции базофилов могут иметь преимущества перед тестом с радиоаллергосорбентом в диагностике анафилактоидных реакций, связанных и не­связанных с IgE, тогда как анафилакти­ческие реакции обусловлены именно IgE и могут быть тестированы с радиоаллергосорбентом.

Исследование комплемента позволяет выявить реакции лекарственно-зависимых иммунных комплексов, приводящих к активации комплемента.

Исследование антиядерных AT спо­собствует диагностике лекарственно-за­висимой волчанки. Однако даже наличие в организме лекарственно-зависимых AT не может быть достоверным доказатель­ством связи заболевания с побочными действиями ЛС.

Внутрикожные и скарификационные тесты in vivo используются для диагнос­тики аллергических реакций немедленно­го типа (включая анафилаксию), опосре­дованных через образование лекарствен-нозависимых IgE-антител.

Такие реакции могут вызвать: ЛС полипеп­тидной природы, мультивалентные или высо­комолекулярные (лекарственные глобулины, инсулин, стрептокиназа); некоторые низко­молекулярные антибиотики.

Положительный результат свидетельст­вует о присутствии лекарственно-зависи­мых IgE-антител; а отрицательный - либо об их отсутствии, либо о невозможности их определения с помощью данного диаг­ностического метода, что может быть свя­зано с отсутствием информации об имму­нохимии ЛС и их метаболитов.

Внутрикожные тесты могут быть не­чувствительны, неспецифичны и даже опасны для жизни.

Так, описан летальный случай внутрикожного тестирования к пенициллину.

В прошлом применялись накожные тесты для диагностики контактных дерматитов. С учетом того, что они доказывают имму­нологическую роль Т-лимфоцитов в раз­витии некоторых лекарственно-зависи­мых реакций, эти тесты могут иметь более широкое применение, включая диагности­ку различных кожных сыпей как проявле­ний лекарственной гиперчувствительнос­ти немедленного или замедленного типа.



Тесты in vitro применяются для выяв­ления лекарственно-зависимых IgE-ан­тител к антибиотикам, однако они еще ме­нее чувствительны, чем внутрикожные тесты. Данные тесты используются для выявления случаев индивидуальной ал­лергической реакции на антибиотики. Ди­агностика нe-IgE-зависимых реакций ле­карственной гиперчувствительности еще более ограничена. Это связано с недостат­ком знаний о механизмах возникновения и антигенных детерминантах таких реак­ций. Известно, что лекарственно-зависи­мые IgG-AT и IgM-антитела могут вызы­вать развитие тромбоцитопении, гемоли­тической анемии или нейтропении.

Тесты с введением ЛС для выявления их побочного действия еще более потенци­ально опасны, чем кожные тесты. Их про­ведение может быть оправдано только в тех случаях, когда назначенное ЛС явля­ется единственным препаратом для лече­ния данного заболевания и нет эквива­лентной замены.

Например, аллопуринол для лечения подагры.

Другие тесты, такие как дегрануляция базофилов, пассивная гемагглютинация, трансформация лимфоцитов, ингибирование миграции лимфоцитов/макрофагов, имеют очень невысокую чувствительность и даже в случае отрицательного ответа не исключают наличие ятрогенной реакции.



Гистологические методы. Для подтверждения ятрогенных реакций единственным достоверным методом яв­ляется гистологическое исследование биопсийного материала.

Так, применение ко-амоксиклава может при­водить к развитию ятрогенного гепатита; такие сообщения стали поступать лишь в 1991 году, хотя препарат применяется с 1983 года. Это обусловлено тем, что начало реак­ции отсрочено, и в 70% случаев она развива­ется уже после окончания курса лечения (максимально через 6 недель). Однако с помо­щью гистологических исследований удалось установить ко-амоксиклав-ассоциированную природу гепатита.

Лекция 3

Побочное действие лекарственных веществ

План:

  1. Мониторинг побочного действия.

  2. Классификация побочных эффектов.

  3. Реакция типа А.

  4. Реакция типа В.

  5. Реакция типа С.

  6. Реакция типа Д.

  7. Рекомендации в случае выявления побочного действия.

  8. Методы тестирования побочных эффектов.


5 причин, почему ПД остаются нераспознанными:


  1. Побочные реакции могут быть настоль­ко необычными и неожиданными, что трудно заподозрить их связь с принимаемыми больным, казалось бы без­вредным ЛС.

  2. Вызываемые ЛС расстройства часто могут имитировать естественные заболевания.

  3. Побочные реакции появляются с дли­тельной отсрочкой.

  4. Лекарство может вызывать рецидив ес­тественного заболевания или расстрой­ства у чувствительных лиц.

  5. Клиническая картина заболевания мо­жет быть настолько сложной, что вызы­ваемые ЛС реакции проходят незаме­ченными.


Выделяют четыре типа побочных эффектов ЛС:


  • тип А - частые, предсказуемые реакции, связанные с фармакологической
    активностью ЛС могут наблюдаться у любого индивидуума;

  • тип В - нечастые, непредсказуемые реакции, встречающиеся только у чувствительных людей;

  • типС - реакции, связанные с длительной терапией (лекарственная зависимость);

  • тип D - канцерогенные, мутагенные и тератогенные эффекты ЛС.


Реакции типа А

Наи­более часто встречаются побочные реакции, неизбежно возникающие при приме­нении препарата в терапевтической дозе и обусловленные его фармакологически­ми свойствами.

Токсичность, связанная с передозировкой ЛС. В высоких дозах многие препараты вызы­вают токсические реакции.

.

Второстепенные побочные эффекты - это неизбежные нежелательные эффекты ЛС, связанные с его фармакодинамикой.

Вторичные побочные эффекты. Лекарственные осложне­ние, возникающие при применении высо­коактивных антибиотиков и других противомикробных средств, является изме­нение нормальной бактериальной флоры организма, приводящее к суперинфекции, дисбактериозу и кандидомикозу. Чаще всего поражаются легкие и кишечник.



Токсичность, связанная с лекарственными взаимодействиями. Токсичность, связанная с лекарственны­ми взаимодействиями - это побочные эф­фекты ЛС, чаще всего возникающие в ре­зультате фармакокинетических взаимо­действий.


Реакции типа В

Реакции типа В не являются дозозависимыми и, кроме непереносимости, не связа­ны с фармакологической активностью ЛС. В их основе лежат индивидуальные осо­бенности организма — аллергия или гене­тически обусловленные нарушения в фер­ментных системах. Особенность реакций этого типа состоит в том, что их трудно предвидеть. Обычно эти реакции не описа­ны до регистрации ЛС и выявляются при его широком клиническом применении.
Лекарственная непереносимость - неже­лательные эффекты ЛС, связанные с фармакологическими свойствами ЛС и возникающие при использовании тера­певтических и субтерапевтических доз.

Идиосинкразия - нехарактерная реакция ЛС, которая не может быть объяснена его фармакологической активностью.

Реакции гиперчувствительности или ал­лергические реакции - реакции, связан­ные с вовлечением иммунологических ме­ханизмов.

Реакции гиперчувствительности де­лятся, в зависимости от механизмов раз­вития, на потенцируемые лекарственно-специфическими антителами и лекарст­венно-специфическими Т-лимфоцитами.

Они развиваются, если назначенный препарат:


  • является химическим гаптеном и связывается с белками с последующим об­разованием антител;

  • изменяет свойства белков некоторых тка­ней, вызывая аутоиммунную реакцию;

  • вызывает продукцию антител, которые перекрестно реагируют с белками тка­ней.

Выделяют следующие типы реакций гиперчувствительности:



  • реакции немедленной гиперчувстви­тельности или анафилаксии (I тип);

  • цитотоксические реакции (II тип);

  • реакции иммунных комплексов (III тип);

  • реакции замедленной гиперчувстви­тельности (IV тип).


Анафилактические реакции — реак­ции гиперчувствительности немедленного типа, связанные с продукцией IgE-антител, дегрануляцией мастоцитов и выделением таких медиаторов, как гистамин, серотонин, лейкотриены и др.

Проявляются анафилактическим шо­ком, крапивницей, бронхоспазмом, конъ­юнктивитом, кожными сыпями.



Цитотоксические и цитолитические реакции связаны с образованием IgG и IgM антител (AT) и реакцией компле­мента.

Проявления - гемолитическая анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения.



Реакции иммунных комплексов обус­ловлены нарушениями клеточного иммуни­тета и образованием IgG-содержащих им­мунных комплексов. Сопровождается пора­жением различных тканей (артрит, нефрит, васкулит, миокардит, гепатит и др.).

Проявлением этого типа аллергичес­ких реакций является развитие волчаночно-подобного синдрома (лекарственной волчанки), связанного с приемом некото­рых ЛС.



Реакции гиперчувствительности за­медленного типа — отсроченные аллер­гические реакции; проявляются сыворо­точной болезнью, контактными дермати­тами и др.

.

Псевдоаллергические реакции - по­бочные реакции, клинически имитиру­ющие аллергические реакции, но не имеющие иммунологического механиз­ма развития.

Они связаны с прямым или непрямым высвобождением эндогенных биологичес­ки активных веществ, например гистамина или серотонина из тучных клеток, под влиянием ЛС. Псевдоаллергические реак­ции могут имитировать аллергические ре­акции I типа (анафилактоидные).



.

Псевдоаллергические реакции могут ими­тировать реакции II типа (цитотоксичес­кие) и вызывать гемолиз.

Реакции III типа (реакции иммунных ком­плексов) имитируют некоторые препараты.

Реакции типа С

Лекарственная зависимость - состояние, сопровождающееся потребностью в по­вторном приеме ЛС для купирования симптомов, связанных с прекращением его приема (абстинентного синдрома).

Лекарственная зависи­мость характеризуется измененной реак­тивностью организма к употребляемому ЛС, проявляющейся модификацией эф­фектов и развитием толерантности к пре­парату, что требует приема возрастаю­щих доз.

Варианты лекарственной зависимости:


  • токсикомании - группа состояний, вы­званных влечением к потреблению
    психоактивных препаратов (психомиметики);

  • наркомании - это токсикомании к ЛС, отнесенным к группе наркотических
    (наркотики, барбитураты, производные эфедрина).


Реакции типа D

Канцерогенные эффекты - побочные эф­фекты ЛС, вызывающие развитие злока­чественных опухолей.

Мутагенные эффекты - побочные эф­фекты ЛС, приводящие к развитию ге­нетических нарушений и болезней (т.е. генных, хромосомных и геномных мута­ций).

Тератогенные эффекты - побочные эффек­ты ЛС, оказывающие прямое токсическое действие на плод и репродуктивные органы у взрослых вследствие хромосомных, ген­ных и других наследственных нарушений.

Тератогенные ЛС могут обладать пря­мым эмбриотоксическим действием или нарушать метаболизм белков с развитием эмбриопатии, фетопатии.



.

Во многих странах существует официаль­но принятое разделение лекарств на груп­пы в зависимости от степени их тератогенности. В частности FDA выделяет следую­щие категории действия лекарств на плод:



  • категория А - препараты, тератоген­ное действие которых не выявлено ни в клинике, ни в эксперименте (однако полностью исключить риск тератогенности проведенные исследования не позволяют);

  • категория В - препараты, не обладаю­щие тератогенностью, по данным эксперимента, однако клинических данных по этому вопросу нет;

  • категория С - препараты, оказываю­щие неблагоприятное действие на плод в эксперименте, но адекватного клини­ческого контроля нет;

  • категория D - препараты, оказываю­щие тератогенное действие, но необхо­димость их применения превышает по­тенциальный риск поражения плода; эти препараты назначают по жизнен­ным показаниям; женщина должна быть информирована о возможных по­следствиях для плода;

  • категория X - препараты с доказанной тератогенностью в эксперименте и кли­нике; противопоказаны при беременно­сти.

Методы тестирования побочных эффектов

Существует очень небольшое количе­ство специфических тестов, подтвержда­ющих побочное действие ЛС. К ним отно­сятся иммунологические и биохимические маркеры, подтверждающие участие им­мунопатологических механизмов в разви­тии реакций.


Биохимические маркеры


Биохимическим маркером является триптаза - протеаза, содержащаяся в грану­лах тучных клеток. Она имеет две формы: и . Повышение в крови концентрации -триптазы свидетельствует об увеличе­нии числа тучных клеток, а повышение концентрации -триптазы свидетельству­ет об активации тучных клеток, что на­блюдается при анафилактических и анафилактоидных реакциях.

Иммунологические маркеры


К иммунологическим маркерам можно от­нести тест с радиоаллергосорбентом и с высвобождением гистамина (или опреде­лением его метаболита в моче), позволяю­щий установить анафилактические и ана-филактоидные реакции.

Тесты с высвобождением гистамина и дегрануляции базофилов могут иметь преимущества перед тестом с радиоаллергосорбентом в диагностике анафилактоидных реакций, связанных и не­связанных с IgE, тогда как анафилакти­ческие реакции обусловлены именно IgE и могут быть тестированы с радиоаллергосорбентом.

Исследование комплемента позволяет выявить реакции лекарственно-зависимых иммунных комплексов, приводящих к активации комплемента.

Исследование антиядерных AT спо­собствует диагностике лекарственно-за­висимой волчанки. Однако даже наличие в организме лекарственно-зависимых AT не может быть достоверным доказатель­ством связи заболевания с побочными действиями ЛС.

Внутрикожные и скарификационные тесты in vivo.

накожные тесты.

Тесты in vitro.

Тесты с введением ЛС.

Гистологические методы.

Скачать 265.78 Kb.

Поделитесь с Вашими друзьями:



©zodomed.ru 2024
    Главная страница
Автореферат
Анализ
Бизнес-план
Биография
Бюллетень
Викторина
Глава
Диплом
Дипломная работа
Диссертация
Доклад