М- и н-холиномиметические средства м- и н-холиноблокирующие средства. Антихолинэстеразные средства

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

ВТОРОЙ ТАШКЕНТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

“М- и Н-ХОЛИНОМИМЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. М- и Н-ХОЛИНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА. АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА”

• 
  объяснить деление холинореактивных структур на мускарино- и никотиночувствительные структуры;
  
• 
  дать классификацию холинергических веществ;
  
• 
  изложить основные свойства М- и Н-холиномиметиков и М- и Н-холиноблокаторов;
  
• 
  дать классификацию антихолинэстеразных средств и механизм их действия;
  
• 
  изложить основные и побочные эффекты, показания к применению антихолинэстеразных средств;
  
• 
  провести сравнительную характеристику отдельных антихолинэстеразных средств;
  
• 
  объяснить принципы лечения отравления фосфорорганическими соединениями.
  

• 
  знать деление холинорецепторов на мускарино- и никотиночувствительные;
  
• 
  знать классификацию холинергических веществ;
  
• 
  знать основные свойства, применение М- и Н-холиномиметиков, М- и Н-холиноблокаторов;
  
• 
  знать механизм действия и классификацию антихолинэстеразных средств;
  
• 
  знать фармакодинамику антихолинэстеразных средств;
  
• 
  понимать различия в действии отдельных антихолинэстеразных средств;
  
• 
  знать принципы лечения отравления антихолинэстеразными средствами.
  

Классификация препаратов по их влиянию на отдельные рецепторы. Средства, влияющие на передачу возбуждения в холинергических синапсах.

Деление холинорецепторов на мускарино- и никотиночувствительные (М- и Н-холинорецепторы). Локализация этих рецепторов.

Классификация средств, влияющих на передачу возбуждения в холинергических синапсах.

М- и Н-холиномиметики. Основные свойства ацетилхолина и карбахолина (мускарино- и никотиноподобное действие).

М- и Н-холиноблокаторы. Основные свойства циклодола.

Антихолинэстеразные средства. Характер взаимодействия с антихолинэстеразой. Основные эффекты. Сравнительная характеристика препаратов. Показания к применению. Побочные эффекты.

Применение реактиваторов холинэстеразы (дипироксим, изонитрозин) при отравлениях фосфорорганическими соединениями.

1. 
   Какова локализация М-холинорецепторов?
   
2. 
   Какова локализация Н-холинорецепторов?
   
3. 
   Какова классификация холинергических веществ?
   
4. 
   Какие эффекты возникают под влиянием ацетилхолина?
   
5. 
   Какие свойства характерны для циклодола?
   
6. 
   Какова классификация антихолинэстеразных средств?
   
7. 
   Каков механизм действия антихолинэстеразных средств?
   
8. 
   Какие эффекты наблюдаются при применении антихолинэстеразных средств в терапевтических дозах?
   
9. 
   Какие антихолинэстеразные средства назначаются только местно?
   
10. 
    Какие антихолинэстеразные средства используются для резорбтивного действия?
    
11. 
    В чем отличие между прозерином и галантамином?
    
12. 
    Каковы показания к применению антихолинэстеразных средств?
    
13. 
    Каковы принципы лечения отравления фосфорорганическими соединениями?
    

1. 
   Таблицы: схема холинергической и адренергической иннервации; антихолинэстеразные средства; принцип действия антихолинэстеразных средств (схема); реактиваторы холинэстеразы; действие веществ, влияющих на холинергическую иннервацию (схема).
   
2. 
   Диапозитивы.
   

1. 
   Вегетативная иннервация. (Ее деление на симпатические и парасимпатические отделы. Понятие о рецепторах и медиаторах).
   
2. 
   Карбахолин. (Показания к применению карбахолина. Его побочные эффекты).
   
3. 
   Фосфорорганические соединения. (Особенности их действия. Побочные и токсические эффекты. Симптомы отравления фосфорорганическими соединениями и причины их возникновения).
   

1. 
   Харкевич Д.А. Фармакология. М., 1987, 1993, 2001.
   
2. 
   Азизова С.С. Фармакология. Ташкент, 1994, 2000, 2002.
   
3. 
   Фахрутдинов С.Ф. Фармакология. Ташкент, 1995.
   
4. 
   Махсумов М.Н. Фармакология. Ташкент, 1996.
   
5. 
   Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1998, 2001.
   
6. 
   Справочник Видаль. М., 1998, 1999, 2000.
   

Эфферентная иннервация включает вегетативные нервы (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы) и двигательные нервы скелетных мышц.

Вегетативную иннервацию в зависимости от медиатора, выделяюще­гося в нейро-эффекторных синапсах, подразделяют на холинергическую, или парасимпатическую (медиатор — ацетилхолин), и адренергическую, или симпатическую (медиатор — норадреналин), иннервацию.

Вегетативные нервы состоят из двух нейронов: преганглионарных и ганглионарных. В холинергической иннервации тела преганглионарных нейронов имеют краниосакральную локализацию. Краниальные ядра находятся в среднем и продолговатом мозге. В данном случае холинергические волокна идут в составе черепных нервов: III (n.oculomotorius), VII (n.facialis), IX (n.glossopharyngeus) и X (n.vagus) пар. В сак­ральном отделе преганглионарные нейроны берут начало из боковых рогов серого вещества спинного мозга.

В адренергической иннервации тела преганглионарных нейронов в основном расположены в боковых рогах торако-люмбального отдела (C₈, Th₁—L₃) спинного мозга.

Аксоны преганглионарных нейронов холинергической и адренерги­ческой иннервации заканчиваются в вегетативных ганглиях, где они образуют синаптические контакты с ганглионарными нейронами. Симпати­ческие ганглии расположены вне органов, а парасимпатические — чаще всего интраорганно. Медиатором в симпатических и парасимпатических ганглиях является ацетилхолин.

Как уже отмечалось, вегетативная холинергическая и адренергическая иннервация состоит из двух нейронов. Исключением являются лишь эфферентные нервы мозгового вещества надпочечников, образованного из хромаффинных клеток. Последние эмбриогенетически родственны нейронам симпатических ганглиев. Поэтому в иннервации мозгового вещества надпочечников участвуют только “преганглионарные” (холинергические) нейроны, медиатором которых является ацетилхолин. Таким образом, в данном случае имеется однонейронный путь. При раздражении этих нейронов из хромаффинных клеток надпочечника освобождается адреналин.

Кроме того, имеются данные, что в иннервации внутренних органов принимают участие и так называемые пуринергические волокна (постганглионарные). В их окончаниях в везикулах содержится аденозинтрифосфат (АТФ), которому и придается роль возможного медиатора. Нервные окончания (варикозные утолщения) выделяют АТФ и продукты его распада. Стимуляция пуринергических волокон оказывает угнетающее влияние на гладкие мышцы кишечника, а также, возможно, вызывает расслабление бронхиальных мышц, приводит к сокращению мочевого пузыря и вазодилатации. Считают, что существует два типа пуриновых рецепторов: Р₁ (более чувствительные к аденозину, чем к АТФ) и Р₂ (более чувствительные к АТФ, чем к аденозину). Для P₁-рецепторов конкурентными антагонистами являются метилксантины, для Р₂-рецепторов таковых пока нет.

Двигательные нейроны, иннервирующие скелетные мышцы, являются холинергическими (нервно-мышечная передача осуществляется посредст­вом ацетилхолина). Начинаются они в передних рогах спинного мозга, а также в ядрах отдельных черепных нервов и идут, не прерываясь, до концевых пластинок скелетных мышц.

В данном разделе систематика лекарственных средств, влияющих на эфферентную иннервацию, построена исходя из их направленности действия на синапсы с ацетилхолиновой или норадреналиновой медиацией нервного возбуждения. Выделяют две основные группы веществ: средства, влияющие на холинергические синапсы, и средства, влияющие на адренергические синапсы.

В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы (холинацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают освобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами, расположенными на постсинаптической мембране.

Структура холинорецепторов окончательно не установлена. По имею­щимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов представляет собой тетрамерный липопротеин.

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувст­вительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделе­ние так называемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов (м-холинорецепторы и н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (пара­симпатических) волокон, а также имеются в центральной нервной системе (в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетеро­генность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных клеток у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпати­ческих и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и центральной нервной системе (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствитель­ность к веществам разных н-холинорецепторов неодинакова. Так, например, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц. Этим объясняется возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими средствами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами).

Взаимодействуя с холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин изменяет проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первона­чально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки.

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизируется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах) или диффундирует из синаптической щели (в веге­тативных ганглиях). Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

Вещества могут воздействовать на следующие этапы синаптической передачи: 1)синтез ацетилхолина; 2) процесс освобождения медиатора; 3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами; 4) энзиматический гидролиз ацетилхолина; 5) захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина.

Так, на уровне пресинаптических окончаний действует карбахолин, усиливающий выделение ацетилхолина, а также ботулиновый токсин, препятствующий освобождению медиатора. Транспорт холина через пресинаптическую мембрану (обратный нейрональный захват) угнетает гемихолиний, который применяют для анализа действия веществ в экспе­рименте. Непосредственное влияние на холинорецепторы оказывают холиномиметические (ацетилхолин, пилокарпин, цитизин) и холиноблокирующие средства (м-холиноблокаторы, ганглиоблокаторы, курареподобные сред­ства). Для угнетения фермента ацетилхолинэстеразы могут быть исполь­зованы антихолинэстеразные средства (прозерин и др.).

В качестве лекарственных препаратов наибольший интерес представ­ляют вещества, влияющие на холинорецепторы и ацетилхолинэстеразу. Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующее (холиномиметическое) или угнетающее (холиноблокирующее) влияние. Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть система­тизированы следующим образом.

1. Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы

М,н-холиномиметики М,н-

холиноблокаторы

Ацетилхолин Карбахолин Циклодол

Физостигмина салицилат Прозерин

Галантамина гидробромид Фосфакол

3. Средства, влияющие на м-холинорецепторы

М-х о л и но м и м ет и к и (м у с к а р и н о м и м ет и че с к и е средства)
Пилокарпина гидрохлорид Ацеклидин
М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства)

Атропина сульфат Скополамина гидробромид

Платифиллина гидротартрат Метацин
4. Средства, влияющие на н-холинорецепторы

Н-хо л и н о м и м ет и ки (н и кот и н о м и м ет и че с ки е средства)

Бензогексоний Пентамин Гигроний Пирилен Арфонад

Тубокурарина хлорид Панкурония бромид

Анатруксоний Пипекурония бромид

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МУСКАРИНО-

И НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ М- И Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М,Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ)

К веществам этой группы относятся ацетилхолин и его аналоги. Ацетилхолин, являющийся медиатором в холинергических синапсах, представ­ляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям (см. структуру: R = CH₃). В ка­честве лекарственного препарата его практически не применяют, так как действует он очень кратковременно (несколько минут). Вместе с тем ацетилхолин (обычно в виде хлорида: Г = Сl) широко используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.

(СН₃)₃N ⁺—СН₂—СН₂—О—СО—R • Г^-.

а) R = CH₃

б) R = NH₂

Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на м- и н-холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина преобладают м-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повы­шение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, желудочно-кишеч­ного тракта, увеличение секреции желез бронхов, пищеварительного тракта и др. Все эти эффекты в основном аналогичны тому, что наблю­дается при раздражении соответствующих холинергических (парасимпати­ческих) нервов. Стимулирующее влияние ацетилхолина на н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпати­ческих) также имеет место, но оно маскируется м-холиномиметическим действием. Н-холиномиметический эффект легко выявляется при блоке м-холинорецепторов (например, м-холиноблокатором атропином). На таком фоне ацетилхолин в значительных дозах вместо снижения артериального давления вызывает прессорный эффект за счет возбуждения н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.

Ацетилхолин оказывает стимулирующее влияние на н-холинорецепторы скелетных мышц. В центральной нервной системе также имеются холинорецепторы, чувствительные к ацетилхолину. Следует учитывать, что в очень высоких (нефизиологических) концентрациях ацетилхолин может вызывать угнетение холинергической передачи.

В медицинской практике иногда применяют аналог ацетилхолина карбахолин (см. структуру: R=NH₂, Г=С1). Карбахолин отличается от ацетилхолина стойкостью. Он не гидролизуется ацетилхолинэстеразой и поэтому действует довольно продолжительно (в тече­ние 1 — 1 ¹/₂ ч). Считают, что карбахолин оказывает не только прямое холиномиметическое влияние, но стимулирует также освобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний. Спектр фармакологического действия карбахолина такой же, как и ацетилхолина. Опреде­ляется он влиянием на м- и н-холинорецепторы. Применяют карбахолин иногда при повышен­ном внутриглазном давлении (при глаукоме).

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА

Инактивация медиатора ацетилхолина осуществляется в основном фер­ментом ацетилхолинэстеразой. Последняя локализуется в значительных ко­личествах у мест выделения ацетилхолина, в постсинаптической мембране (у окончаний постганглионарных холинергических волокон, у окончаний двигательных нервов, в центральной нервной системе, вегетативных гангли­ях и др.). Это способствует быстрому энзиматическому гидролизу ацетил­холина с превращением его в холин и уксусную кислоту (ацетаты).

Ацетилхолинэстераза взаимодействует с ацетилхолином преимущест­венно в двух участках своей молекулы — в анионном и эстеразном центрах. С анионным центром за счет электростатических сил связывается поло­жительно заряженный четвертичный атом азота ацетилхолина, а с эстеразным центром — углерод его карбонильной группы.

Очевидно, что холинергическая передача в значительной степени зави­сит от соотношений концентрации выделяющегося ацетилхолина и актив­ности ацетилхолинэстеразы. Одна из возможностей облегчения нарушенной передачи возбуждения заключается в ингибировании ацетилхолинэстеразы. С этой целью применяют так называемые антихолинэстеразные средства. Основные эффекты их связаны с тем, что эти средства блокируют ацетилхолинэстеразу и, следовательно, препятствуют гидролизу ацетилхолина. Это проявляется более выраженным и продолжительным действием его на холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют ана­логично м,н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через ацетилхолин. Отдельные препараты (например, прозерин) оказывают и некоторое прямое холиномиметическое действие.

Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолинэстеразой, их можно подразделить на две группы:

I. Обратимого действия

Физостигмина салицилат Прозерин Галантамина гидробромид

Препятствуя гидролизу ацетилхолина, антихолинэстеразные средства усиливают и пролонгируют его мускарино- и никотиноподобные эффекты. М-холиномиметическое действие проявляется в повышении тонуса и сокра­тительной активности ряда гладких мышц (круговая мышца радужки и ресничная мышца глаза, мышцы бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочеточников, желчных путей и др.). В терапевтических дозах антихолинэстеразные средства обычно вызывают брадикардию, работа сердца снижа­ется, скорость распространения возбуждения по проводящим путям сердца замедляется. Артериальное давление снижается. При введении препаратов в больших дозах может возникнуть тахикардия (влияние на частоту сокра­щений сердца связано не только с возбуждением его м-холинорецепторов, но также со стимуляцией холинорецепторов симпатических ганглиев, мозго­вого слоя надпочечников и центров продолговатого мозга).

Секрецию желез (бронхиальных, пищеварительных, потовых и др.), имеющих холинергическую иннервацию, антихолинэстеразные средства уси­ливают.

Никотиноподобные эффекты проявляются в отношении нервно-мышеч­ной передачи, вегетативных ганглиев. В малых дозах антихолинэстеразные средства облегчают передачу возбуждения на скелетные мышцы и в вегета­тивных ганглиях, а в больших дозах оказывают угнетающее действие.

На центральную нервную систему в малых дозах антихолинэстеразные средства оказывают стимулирующее влияние (возникает десинхронизация ЭЭГ, укорачивается время ряда рефлекторных реакций). В больших и особенно в токсических дозах эти вещества угнетают центральную нервную систему.

Значительный практический интерес представляет влияние антихолинэстеразных препаратов на некоторые функции глаза, тонус и моторику желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, нервно-мышечную переда­чу и центральную нервную систему.

Антихолинэстеразные средства влияют на глаз следующим образом:

а) вызывают сужение зрачков (миоз), что связано с опосредованным

б) снижают внутриглазное давление. Последнее является результатом

в) вызывают спазм аккомодации. В данном случае вещества опосредованно стимулируют м-холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение последней расслабляет Циннову связку (ресничный поясок) и увеличивается кривизна хрусталика. Глаз устанавливается на ближнюю точку видения.

Способность антихолинэстеразных средств снижать внутриглазное дав­ление широко используется при лечении глаукомы.

На моторику желудочно-кишечного тракта антихолинэстеразные средства оказывают стимулирующее влияние [опосредованное через м- и н-холинорецепторы холинергической иннервации и Ауэрбахово сплетение (межмышечное сплетение)]. Тонус и сократительная активность мышц мочевого пузыря тоже повышается. Эти эффекты используют для устра­нения атонии кишечника или мочевого пузыря.

Благодаря облегчению нервно-мышечной передачи антихолинэстераз­ные препараты эффективны при миастении, а также в качестве антагонис­тов курареподобных средств антидеполяризующего (конкурентного) типа действия.

Стимулирующее влияние на центральную нервную систему представля­ет интерес для улучшения течения рефлекторных реакций. Это находит применение при лечении остаточных явлений после полиомиелита и ряде других неврологических нарушений.

Выбор препаратов определяется их активностью, способностью прони­кать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздра­жающих свойств, токсичностью. При глаукоме используют прозерин (неостигмина метилсульфат), физостигмин, фосфакол (растворы их закапывают в конъюнктивальный мешок). Галантамин с этой целью не назначают, так как он оказывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы.

Для резорбтивного действия (при миастении, атонии кишечника и мочевого пузыря, после полиомиелита, в качестве антагонистов антидеполяризующих курареподобных средств) обычно выбирают относительно малотоксичные средства — прозерин и галантамин, реже — физостигмин.

Через гематоэнцефалический барьер лучше проникает галантамин (нивалин) (третичный амин), чем прозерин (четвертичная аммониевая соль). В связи с этим при лечении остаточных явлений после перенесен­ного полиомиелита галантамин более эффективен. Галантамин действует продолжительнее, чем прозерин, но эффект развивается медленнее, чем у последнего.

Для резорбтивного действия могут быть также назначены пиридостигмина бромид (калимин, местинон) и оксазил (амбенония хло­рид) , действующие более продолжительно, чем прозерин.

Эдрофоний (тензилон) действует очень кратковременно и исполь­зуется в качестве антагониста антидеполяризующих миорелаксантов.

Возможно отравление антихолинэстеразными препаратами. Оно связа­но в основном с накоплением в организме высоких концентраций ацетилхолина, а также с прямым возбуждением холинорецепторов. Наиболее часто отравления наблюдаются при применении фосфорорганических соеди­нений (ФОС), которые вследствие своей выраженной липофильности быстро всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном нанесении) и ингибируют ацетилхолинэстеразу на длительный срок. Острые отравления ФОС требуют безотлагательного вмешательства врача. Прежде всего следует удалить ФОС с мест введения. Если это кожный покров или слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть 3—5% раство­ром натрия гидрокарбоната. При попадании веществ в пищеварительный тракт промывают желудок, дают адсорбирующие и слабительные средства, назначают высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводят много­кратно до исчезновения выраженных проявлений интоксикации. Если ФОС поступило в кровь, следует ускорить его выведение с мочой (с помощью форсированного диуреза). Эффективными способами очищения крови от ФОС являются гемосорбция, гемодиализ и перитонеальный диализ.

Важный компонент лечения острых отравлений ФОС — применение м-холиноблокаторов (атропин и атропиноподобные средства), а также так называемых реактиваторов холинэстеразы. К пос­ледним относится ряд соединений, содержащих в молекуле оксимную груп­пу (—NOH): дипироксим (тримедоксима бромид, ТМВ-4), изонитрозин. Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент и восстанавливая его физиологи­ческую активность. Дипироксим, являющийся четвертичным аммониевым соединением, плохо проникает в центральную нервную систему, а третичный амин изонитрозин — хорошо.

Следует учитывать, что реактиваторы холинэстеразы восстанавливают лишь часть ацетилхолинэстеразы и действие их развивается недостаточно быстро. В связи с этим при отравлении ФОС наиболее целесообразно комбинированное применение реактиваторов холинэстеразы и м-холиноблокаторов. Назначают реактиваторы холинэстеразы парентерально. При не­обходимости их вводят несколько раз.

Кроме того, следует проводить симптоматическую терапию. Необходи­мо постоянно следить за дыханием больного. Учитывая, что ФОС вызы­вают гиперсекрецию желез, следует проводить туалет полости рта и уда­лять секрет из трахеи и бронхов. При необходимости проводят вспомо­гательное или искусственное дыхание. При психомоторном возбуждении вводят аминазин, сибазон (диазепам), натрия оксибутират и другие препараты угнетающего типа действия.