Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике инфекционных осложнений у пациентов с трансплантированной почкой

• 
  Home
  
• 
   
  
• 
  Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике инфекционных осложнений у пациентов с трансплантированной почкой
  

Москва, 2014 г

Ватазин А.В., д.м.н., профессор

Готье С.В., академик РАМН, д.м.н., профессор,

Мойсюк Я.Г., д.м.н., профессор

Прокопенко Е.И., д.м.н.

Сюткин В.Е., д.м.н.

Томилина Н.А., д.м.н., профессор

 ОГЛАВЛЕНИЕ

СОКРАЩЕНИЯ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ВАЛИДИЗАЦИЯ И ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ

3. ТИПЫ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ВРЕМЕННАЯ ШКАЛА ИХ РАЗВИТИЯ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ

4. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ

5. ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ

6. ПНЕВМОЦИСТНАЯ ПНЕВМОНИЯ, ТУБЕРКУЛЕЗ И МИКОЗЫ У ПАЦИЕНТОВ С ТРАНСПЛАНТИРОВАННОЙ ПОЧКОЙ

7. ВАКЦИНАЦИЯ КАНДИДАТОВ НА ТРАНСПЛАНТАЦИЮ И ПАЦИЕНТОВ С ТРАНСПЛАНТИРОРВАННОЙ ПОЧКОЙ

 СОКРАЩЕНИЯ

 АД – артериальное давление

АЛТ – аланиновая аминотрансфераза

БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж

в/в – внутривенно

ГД – гемодиализ

ЗПТ – заместительная почечная терапия

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

ИМП – инфекции мочевыводящих путей

МБТ – микобактерии туберкулёза, микобактериальный

ОКН – острый канальцевый некроз

ОПН – острая почечная недостаточность

ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии

ПВТ – противовирусная терапия

ПД – перитонеальный диализ

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РКТ – рентгеновская компьютерная томография

РТ – ренальный трансплантат

СПОН – синдром полиорганной недостаточности

ТП – трансплантация почки

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХБП – хроническая болезнь почек

ЦНС – центральная нервная система

ЧСС – число сердечных сокращений

BKV – BK-полиомавирус

D+  – донор органов с сывороточными антителами к CMV

D- – донор органов, не имеющий антител к CMV в сыворотке крови

EBV – вирус Эпштейна-Барр

HBV – вирус гепатита B

HCV – вирус гепатита C

HSV-1 – вирус простого герпеса 1 типа

HSV-2 – вирус простого герпеса 2 типа

HHV-6 – вирус герпеса человека 6 типа

HHV-7 – вирус герпеса человека 7 типа

KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) — улучшение глобальных результатов лечения заболеваний почек

R+ – реципиент с сывороточными антителами к CMV

R- – реципиент, не имеющий антител к CMV в сыворотке крови

VZV – вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса

 1. ВВЕДЕНИЕ

 Трансплантация почки при отсутствии противопоказаний является оптимальным методом лечения больных с ХБП 5 стадии, обеспечивающим более высокую степень медицинской и социальной реабилитации, а также лучшее качество жизни по сравнению с ГД и ПД. Однако, кардиологические, инфекционные и онкологические осложнения, связанные с самой ХБП, а также с иммуносупрессивной терапией могут ухудшать результаты ТП.

Количество инфекционных осложнений после трансплантации органов за последние 10-15 лет заметно сократилось благодаря совершенствованию иммуносупрессии, улучшению хирургической техники, появлению новых поколений антимикробных препаратов, введению профилактики ряда инфекций – как медикаментозной, так и с помощью вакцинации пациентов [2]. ТП ассоциирована с более низким риском развития инфекций по сравнению с трансплантацией других солидных органов, что отражает особенности данной операции и клинического статуса реципиентов. Однако инфекционные осложнения остаются серьезной проблемой посттрансплантационного периода.

В течение первого года после ТП среди всех фатальных осложнений наиболее значимы именно инфекции, доля которых составляет не менее 1/3. В дальнейшем инфекционные осложнения отступают на второе место после сердечно-сосудистых, однако продолжают оставаться важнейшей причиной заболеваемости и летальности больных с трансплантированной почкой. По данным Российского регистра заместительной почечной терапии (отчёт за 1998-2011 г.), в настоящее время в структуре летальности больных с РТ доля инфекционных осложнений составляет 25,4%, даже несколько превышая кардиоваскулярную патологию – 23,6% [1].

Важность дальнейшего изучения и совершенствования диагностики и лечения инфекционных осложнений после ТП обусловлена выраженным негативным влиянием посттрансплантационных инфекций на результаты ТП, создаваемой ими угрозой функции трансплантата, возможностью гибели реципиентов с функционирующим трансплантатом, необходимостью повторных госпитализаций с увеличением продолжительности лечения и его стоимости, и в то же время возможностью предотвращения серьезных инфекционных осложнений, повышения выживаемости реципиентов и РТ при своевременной диагностике и адекватном лечении инфекций.

Настоящие рекомендации по диагностике,  лечению и профилактике инфекционных осложнений у пациентов с трансплантированной почкой являются руководством для практических врачей, осуществляющих ведение и лечение данных пациентов. Рекомендации подлежат регулярному пересмотру в соответствии с новыми данными научных исследований в этой области. Рекомендации составлены на основании анализа литературы из доступных международных медицинских баз данных и согласованы с Практическими Клиническими рекомендациями KDIGO, Международным Консенсусом по цитомегаловирусной инфекции при трансплантации солидных органов [23, 25].

Данные рекомендации носят общий характер и не содержат специфических протоколов лечения. Они составлены таким образом, чтобы предоставить врачам информацию и помочь в принятии решения в конкретной клинической ситуации. Их не следует рассматривать в качестве стандартов лечения, и при выборе лечебной тактики они не должны толковаться как единственно возможное руководство к действию. Отклонения в повседневной клинической практике неизбежны, так как клиницисты должны принимать во внимание нужды отдельного больного, доступные ресурсы и ограничения, имеющиеся в конкретном лечебном учреждении [23, 25].

 2. ВАЛИДИЗАЦИЯ И ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Данные клинические рекомендации применимы при осуществлении медицинской деятельности в рамках приказа Министерства здравоохранения Российской Федерации от 18 января 2012 г. N 17н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю «Нефрология».

 3. ОСОБЕННОСТИ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ВРЕМЕННАЯ ШКАЛА ИХ РАЗВИТИЯ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ

 Развитие инфекционных осложнений после трансплантации зависит от иммуносупрессивного статуса больного и эпидемиологического окружения. Иммуносупрессивный статус реципиента – полуколичественная характеристика, которая определяется сочетанием нескольких факторов: характером иммуносупрессивной терапии, дозами и последовательностью применяемых препаратов, продолжительностью лечения, основным и сопутствующими заболеваниями, повреждением тканей и наличием коллекторов жидкости в результате оперативного вмешательства, использованием дренажей, сосудистых и уретральных катетеров, инфицированностью иммуномодулирующими вирусами: CMV, HHV-6 и HHV-7, EBV, вирусами гепатитов. Важное влияние оказывают также наличие уремии, нейтропении, анемии, гипопротеинемии, гипергликемии и других метаболических нарушений [23].

В эпидемиологическом анамнезе у кандидата на ТП могут быть эпизоды перенесенных инфекций и лихорадки неясного генеза, контакты с инфекционными больными. Следует помнить, что на фоне иммуносупрессивной терапии часто происходит реактивация латентных инфекций, возбудители которых могут находиться в организме реципиента до трансплантации или попадать в него с донорским органом. Пути поступления инфекционного агента в организм реципиента РТ могут быть различными: инфицирование патогенами, типичными для общей популяции; внутрибольничное инфицирование (нозокомиальные инфекции); перенос возбудителя с донорским органом; реактивация латентного возбудителя, попавшего в организм больного еще до трансплантации [14].

По мере накопления клинического опыта было отмечено, что для развития определенных инфекций после трансплантации солидных органов характерна специфическая хронология (Табл. 3.1). Так, в первый месяц после операции наиболее часто встречаются внутрибольничные инфекции дыхательной системы, мочевых путей, катетер-ассоциированные инфекции, а также бактериальные осложнения, связанные с операцией и специфичные для каждого вида трансплантации (раневая инфекция, перитонит, медиастинит, перикардит, абсцессы), сепсис. На фоне массивной антибактериальной терапии может развиться псевдомембранозный колит, вызванный Сl. difficile. Среди вирусных инфекций наблюдается преимущественно простой герпес (обычно в отсутствие противовирусной профилактики). В этот период встречается кандидоз и, в редких случаях, аспергиллез. Паразитарные инфекции в целом не характерны для этого временного промежутка после трансплантации.

С 6-го месяца после трансплантации большинство реципиентов (более 80%) получают невысокие поддерживающие дозы иммуносупрессивных препаратов. У этих больных чаще всего развиваются инфекции, характерные для общей популяции: вирусные респираторные заболевания, пневмококковая пневмония и инфекции мочевыводящих путей. От 5 до 10% больных имеют сниженную функцию трансплантата на фоне острого или хронического отторжения и подвергаются более интенсивному иммуносупрессивному лечению. У таких пациентов может наблюдаться позднее начало CMV-инфекции (после профилактики), EBV-инфекции, рецидивирующий простой герпес, опоясывающий герпес, прогрессирование HCV, заболевания, вызванного BK- или JC- полиомавирусом. При интенсификации иммуносупрессии возрастает риск развития грибковых инфекций: пневмоцистоза, аспергиллеза, зигомикоза, эндемичных микозов.

Развиваясь на фоне иммуносупрессии, инфекционные осложнения после ТП часто имеют атипичное течение, что затрудняет их своевременную диагностику и начало этиотропной терапии. Другими особенностями посттрансплантационных инфекций является преобладание среди них вирусных заболеваний, что связано с дисфункцией T-лимфоцитов, и высокая частота оппортунистических инфекций, обусловленная иммуномодулирующим эффектом вирусов, активирующихся под влиянием иммуносупрессантов [4].

 4. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ

 Цитомегаловирусная инфекция (CMV-инфекция) занимает ведущее место среди вирусных инфекций у больных с пересаженными органами как по частоте развития, так и по серьезности последствий при отсутствии своевременной диагностики и полноценного лечения. В отсутствие профилактики она может развиваться у 25% пациентов после ТП. При несвоевременной диагностике и неадекватном лечении CMV-инфекция представляет реальную угрозу жизни реципиентов.

CMV редко вызывает явное заболевание у взрослых иммунокомпетентных лиц, но реактивируется при ослаблении иммунитета, в том числе — при проведении иммуносупрессивной терапии. Первичное инфицирование CMV, как и другими герпетическими вирусами, чаще всего происходит в детстве. Источником инфекции являются больные с клинически выраженными и стертыми формами болезни, здоровые вирусоносители. Частота вирусоносительства с наличием антител к нему в крови в общей популяции высока: в странах Восточной Европы — более 80–85%.

 Клиническая картина и классификация

У пациентов с трансплантированными органами выделяют «CMV-инфекцию» и «CMV-болезнь»:

• 
  CMV-инфекция: подтвержденная репликация вируса без клинических симптомов;
  
• 
  CMV-болезнь: подтвержденная репликация CMV в сочетании с соответствующими симптомами. CMV-болезнь в свою очередь подразделяется на «CMV-синдром» (лихорадка, недомогание, лейкопения и/или тромбоцитопения) и «тканево-инвазивную болезнь» (тяжелая форма заболевания с вирусным поражением различных органов и тканей).
  

• 
  первичная инфекция, развивающаяся у CMV-серонегативных больных, получивших трансплантат от серопозитивных доноров – D+R- (частота CMV-болезни составляет до 60%);
  
• 
  реактивация латентного эндогенного вируса – D-R+ (частота CMV-болезни – 10-15%);
  
• 
  суперинфекция, когда и донор, и реципиент серопозитивны, а реактивирующийся вирус имеет донорское происхождение – D+R+ (у 25-30% больных развивается CMV-болезнь).
  

38°С, лейкопения и/или тромбоцитопения, повышение активности АЛТ. Наиболее тяжелой, угрожающей жизни формой заболевания является CMV-пневмония, характеризующаяся лихорадкой, отсутствием кашля или сухим непродуктивным кашлем, неуклонно нарастающей дыхательной недостаточностью, отсутствием специфических рентгенологических симптомов (на рентгенограмме отмечаются диффузные интерстициальные изменения), неэффективностью антибиотиков широкого спектра и отхаркивающих препаратов. При отсутствии специфического лечения дыхательная недостаточность быстро прогрессирует, пациента приходится госпитализировать в ОРИТ и начинать ИВЛ, но, несмотря на дыхательную поддержку, в течение последующих 1–3 суток наступает смерть от СПОН.

При CMV-болезни могут развиваться поражения различных отделов ЖКТ (гастродуоденит, колит), иногда с формированием обширных язв и развитием кровотечений. Иногда наблюдается CMV-холецистит, гепатит и панкреатит. CMV-ретинит более характерно для больных с ВИЧ-инфекцией, у пациентов после трансплантации солидных органов CMV-ретинит встречается редко.

CMV не только вызывает у больных с иммуносупрессией тяжелые органные поражения (прямое действие вируса), но и обладает рядом «непрямых» эффектов – общих и трансплантат-специфических (Таблица 4.1.1). Следует учитывать, что непрямые эффекты CMV могут реализовываться  при длительно сохраняющемся невысоком уровне вирусной нагрузки, который обычно не сопровождается возникновением прямых эффектов.

• 
  Особенности претрансплантационного CMV-серостатуса донора и реципиента. Наиболее высок риск развития активной CMV-инфекции при сочетании донора, имеющего специфические антитела к CMV (инфицированного вирусом), и реципиента без антител к CMV в сыворотке крови (D+/R–). Однако и варианты D+/R+ (и у донора, и у реципиента есть анти- CMV антитела), D–/R+ (антитела только у реципиента) не исключают развития CMV -болезни.
  
• 
  Любое повышение интенсивности иммуносупрессии, например, очень высокие концентрации в крови циклоспорина или такролимуса, применение больших доз микофенолатов, использование антилимфоцитарных препаратов в качестве индукционной иммуносупрессии или лечения криза отторжения.
  
• 
  Тяжелые сопутствующие заболевания
  
• 
  Выраженное снижение количества лейкоцитов периферической крови
  

Поскольку активная CMV-инфекция и CMV-болезнь не имеют специфических клинических симптомов, важнейшее значение приобретает специальная лабораторная диагностика, которая включает обследование как органных доноров, так и реципиентов, при этом ведущим методом диагностики активной инфекции у реципиента мониторинга эффективности терапии является определение вирусной нагрузки (количества копий CMV) в крови или в плазме с помощью ПЦР [19, 34].

• 
  До трансплантации должно выполняться определение антител к CMV IgG у донора и реципиента для оценки риска заболевания реципиента в посттрансплантационном периоде. Если претрансплантационное обследование реципиента дало отрицательный результат, необходимо его повторить во время трансплантации (1B).
  
• 
  Количественная ПЦР является предпочтительным методом диагностики CMV-инфекции после трансплантации органов, принятия решения о проведении превентивной терапии и мониторинга ответа на лечение в связи с возможностью стандартизировать этот метод исследования (1B).
  
• 
  Для проведения ПЦР может быть использована и плазма, и цельная кровь пациента, но при этом необходимо учитывать различия вирусной нагрузки и вирусной кинетики. При проведении мониторинга у одного пациента не должен меняться тип биологической пробы (исследуется только кровь, или только плазма) (1B).
  
• 
           В настоящее время невозможно установить универсальный для всех лабораторий уровень вирусной CMV-нагрузки (триггерная точка), при котором необходимо начинать терапию. В то же время, знание триггерной точки крайне необходимо для осуществления протокола превентивной терапии. Лаборатории сами должны устанавливать совместно с клиницистами собственные точки отсечения (cutt-off) и отслеживать клинические результаты с целью выбора триггерной точки начала терапии (1B).
  
• 
  Вирусологическое культуральное исследование крови или мочи  играет очень ограниченную роль в диагностике CMV-болезни. Гистологическое/иммуногистохимическое исследование – предпочтительный метод диагностики тканево-инвазивной CMV-болезни. Культуральное и ПЦР-исследование образцов тканей в целом не имеет большого значения в диагностике тканево-инвазивной болезни, но может быть полезным при поражении желудочно-кишечного тракта с отрицательным результатом ПЦР-исследования крови. Положительная культура бронхо-альвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) не всегда коррелирует с заболеванием (1B).
  

Поскольку начало лечения CMV-инфекции в стадии развернутых клинических проявлений недостаточно эффективно, основную роль играет предупреждение заболевания, которое снижает частоту CMV-болезни и нивелирует «непрямые» эффекты  вируса. Существуют две стратегии предупреждения CMV-инфекции:превентивная (упреждающая) терапия и профилактика, причем существуют значительные различия применения этих стратегий в разных центрах трансплантации. Некоторые центры применяют комбинированную (гибридную) стратегию – сочетание профилактики с последующей превентивной терапией.

Стратегия превентивной терапии предусматривает мониторинг содержания ДНК CMV в крови (регулярное, с определенными промежутками – обычно 1 раз в неделю, определение ДНК CMV в крови с помощью количественной ПЦР) и немедленное назначение лечения при обнаружении большого числа копий ДНК вируса (Рисунок 4.1.1).

 Рисунок 4.1.1. Алгоритм превентивной терапии CMV-инфекции после ТП

 Профилактика подразумевает назначение противовирусного препарата в течение первых месяцев после трансплантации всем реципиентам группы высокого риска CMV-инфекции. Профилактический прием эффективных в отношении CMV противовирусных препаратов не только предотвращает развитие CMV-синдрома и CMV-болезни, но и снижает риск развития других герпетических инфекций (в том числе вызванных вирусами простого и опоясывающего герпеса) [3], бактериальных и протозойных инфекций, а также риск смерти от любой причины. Достоинствами противовирусной профилактики является высокая эффективность, влияние на непрямые эффекты CMV и простота применения, недостатком — относительно высокая стоимость.

В различных центрах для профилактики CMV-инфекции используют ганцикловир внутривенно или валганцикловир внутрь (Таблица 4.1.2), значительно реже — CMV-специфический иммуноглобулин.

Дозы ганцикловира и валганцикловира требуют обязательной коррекции в соответствии с СКФ конкретного пациента [5]. Эта коррекция крайне важна, особенности для пациентов с трансплантированной почкой, поскольку нередко наблюдается отсроченная или не оптимальная функция почечного аллотрансплантата. Применение полных доз противовирусных препаратов у таких пациентов чревато серьезными нежелательными явлениями.