«государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии минздрава россии» махакова юлия буяндылгеровна

(14.01.10. – кожные и венерические болезни)

Д.м.н., академик РАН,

Одним из наиболее распространенных дерматозов является розацеа – мультифакториальное заболевание, характеризующееся хроническим рецидивирующим течением, локализующееся преимущественно на коже лица и сопровождающееся возникновением транзиторной, либо стойкой эритемы, телеангиэктазий, папуло-пустулёзных элементов и узлов [Владимиров В.В., Сирмайс Н.С., 2011; Перламутров Ю.Н., Сайдалиева В.Ш., Ольховская К.Б., 2011; Адаскевич В.П., 2003; Eckel R., 2014; Zouboulis C. et. al., 2014; Steinhoff M. еt al., 2013].

В России, согласно литературным данным, на долю розовых угрей приходится около 5% всех дерматологических диагнозов. По данным литературы, в современном мире распространенность розацеа составляет 10% среди всего населения [Gupta A.K., 2005].

К основным патогенетическим факторам развития розацеа относят дисфункцию эндокринной и нервной систем [Schwab V.D., Sulk M. еt al., 2011], нарушение иммунной системы [Бутов Ю.С., 2006; Адаскевич В.П., 2003; Del Rosso J.Q., Gallo R.L., 2012], заболевания желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с Helicobacter pylori [Boixeda de Miquel D., 2006; Herr H. et. al., 2000], присутствие в коже клеща Demodex folliculorum [Курдина М.И., 1998; Jarmuda S., O'Reilly N., Zaba R., 2012], а также патологические сосудистые реакции [Бутов Ю.С. и др., 2006; Wilkin J., 2008].

Существенную роль в патогенезе розацеа большинство исследователей отводят сосудистым нарушениям [Aroni K, Tsagroni E. et. al., 2008]. В последнее десятилетие активно исследуются функция и экспрессия в норме и при патологии TLR (Toll-like receptors) – сигнальных паттерн-распознающих рецепторов, присутствующих на поверхности кератиноцитов [Valins W. et. al., 2010; Takeda К. et al., 2003].

Установлено, что ключевую роль в кожном воспалительном процессе при розацеа играет TLR2, который вызывает синтез молекул кателицидина, калликреина, матриксных металлопротеиназ, активных форм кислорода, окиси азота, цитокинов и хемокинов, вызывающих изменение структуры сосудов, дегенерацию коллагена, клеточную инфильтрацию и воспаление [Давыдова А.В. et al., 2013; Yamasaki K. et. al., 2007; Yamasaki K. et. al., 2006].

В коже больных розацеа преобладающим типом кателицидина является кателицидин LL-37, который взаимодействует с клетками эндотелия, повышает продукцию хемокинов клетками дермы (лейкоцитами, гистиоцитами, тучными клетками), вызывает хемотаксис иммунных клеток в очаг воспаления, стимулирует ангиогенез, а также модулирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) [Олисова О.Ю., 2011; Steinhoff M. et. al., 2013; Antal A.S. et. al., 2011; Jones D.A., 2009].

Также указывается на роль вазоактивных пептидов желудочно-кишечного тракта (пентагастрина, вазоактивного кишечного пептида — VIP), простагландина Е₂, компонентов калликреин-кининовой системы, а также ряда медиаторных веществ, таких как эндорфины, брадикинин, серотонин, гистамин и субстанция Р в механизме повышения проницаемости каппиляров, развитии эритемы и изменения тонуса сосудов, в том числе в зоне иннервации тройничного нерва [Давыдова А.В. и др., 2013; Слесаренко Н.А. и др., 2012; Zouboulis C. et. al., 2014].

Особое значение в патогенезе розацеа отдается нарушению регуляции кровотока по лицевой вене. Замедление перераспределения кровотока и венозный стаз в области оттока лицевой вены соответствует наиболее частой топографии розацеа [Соркина И.Л., 2014; Адаскевич В.П., 2003].

Многие авторы указывают на то, что под воздействием нейрогуморальных механизмов происходит активация кровоснабжения кожи лица, а регулярное появление эритемы к дилатации капилляров кожи и лимфатических сосудов [Diamantis S. et. al., 2006; Buechner S.A., 2005; Wilkin J.K. 1988].

Лечение больных розацеа представляет собой трудную задачу, многочисленные способы лечения розацеа определяются многообразием этиологических и патогенетических факторов дерматоза, его стадией и клинической формой [Барабанов Л.Г., 2009; Курдина М.И., 1998; Jansen T., 2008].

Изучена эффективность применения различных антибактериальных и антипротозойных фармацевтических препаратов, широко использующихся при лечении розацеа: антибиотики тетрациклинового ряда, макролиды, метронидазол, ароматические ретиноиды [Сайдалиева В.Ш., Перламутров Ю.Н., 2012; Сирмайс Н.С., Владимиров В.В., 2012; Bhatia N.D. et. al., 2012; Van Zuuren E.J. et. al., 2011; Del Rosso J.Q. et. al., 2007; Sanchez J. et. al., 2005;]. В наружной терапии используются препараты, содержащие метронидазол и азелаиновую кислоту, сульфацетамид натрия с добавлением серы, клиндамицин и др. [Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., 2009; Elewski B.E. et. al., 2011].

Несмотря на широкий спектр фармакологических средств, они не всегда приводят к необходимому терапевтическому эффекту, нерациональная и недостаточная терапия и вовсе может приводить к хронизации заболевания и психосоциальной дезадаптации больных [Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., Ляпон А.О., 2013; Сирмайс Н.С., 2012; Утц С.Р., Моррисон А.В., Давыдова А.В., 2012]. Дальнейшее изучение патогенеза розацеа, разработка и внедрение инновационных методов лечения является актуальным направлением современной дерматологии [Баткаев Э.А., Верхогляд И.В., Бишарова А.С., 2009; Дубровина А.А., 2011].

Рядом авторов была продемонстрирована эффективность применения широкополосного импульсного светового излучения (Intense Pulsed Light, IPL) при лечении больных с эритематозным и папуло-пустулезным субтипами розацеа [Ковальчук Л.А. и др., 2012; Papageorgiou P. et. al., 2008; Kawana S. et. al., 2007].

Системы IPL представляют собой источник широкополосного полихроматического некогерентного света различного спектра в диапазоне от видимого до инфракрасного излучения. Принцип биологического воздействия IPL на структуры кожи заключается в абсорбции фотонов эндогенными или экзогенными хромофорами, располагающимися в различных слоях кожи, что приводит к локальному подъему температуры и деструкции структур, содержащих хромофоры. Свойствами хромофора обладает гемоглобин эритроцитов, присутствующий в сосудах кожи [Schoenewolf N.L. et. al., 2011; Babilas P. et. al., 2010].

Несмотря на широкую распространенность метода, наряду с известными данными о клинической эффективности метода в доступной литературе отсутствуют сведения о характере изменений, происходящих в структурах кожи под воздействием IPL на очаги поражения у больных розацеа.

Разработка метода лечения больных с эритематозным и папуло-пустулезным субтипами розацеа широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн 500-670 и 870-1200 нм.

1.Оценить характер клинических проявлений в очагах поражения у больных различными субтипами розацеа.

2. Разработать комплекс неинвазивных методов диагностики (дерматоскопия и КЛСМ in vivo) и инструментальных методов (ЛДФ) для изучения патологических процессов в коже больных розацеа и с его помощью оценить патоморфологические изменения, характерные для различных клинических субтипов розацеа.

3. С учетом клинической картины заболевания и выявленных морфологических изменений в очагах поражения разработать показания к применению широкополосного импульсного светового излучения с диапазоном длин волн от 500-670 нм и 870-1200 нм у больных розацеа.

4. Изучить клиническую эффективность метода широкополосного импульсного светового излучения с диапазоном длин волн от 500-670 нм и 870-1200 нм по динамике показателей клинической картины и характера морфологических изменений в очагах поражения кожи больных розацеа.

Научная новизна

Впервые у больных розацеа изучена динамика патологических процессов в очагах проажения больных различными субтипами розацеа (морфологические изменения и микрогемодинамика), под воздействием широкополосного импульсного светового с помощью комплекса неинвазивных методов исследования: конфокальной лазерной сканирующей in vivo микроскопии, лазерной допплеровской флоуметрии и дерматоскопии.

Разработан метод лечения больных эритематозным и папуло-пустулезным субтипами розацеа широкополосным импульсным световым излучением с диапазоном длин волн 500-670 и 870-1200 нм, оценена эффективность и безопасность метода.

1. Клинические проявления в очагах поражения у больных с эритематозным субтипом розацеа характеризовались наличием транзиторной и персистирующая диффузной эритемы с нечеткими границами, множественными тонкие телеангиоэктазиями, умеренно выраженным отеком и сухостью кожи.

Папулезный подтип розацеа характеризуется персистирующей эритемой с выраженной инфильтрацией, множественные телеангиэктазии, единичными или множественными папулами и пустулами,

2. Разработанный комплекс неинвазивных и инструментальных методов позволяет оценить динамику патоморфологических изменений в очагах поражения у больных розацеа и проводить контроль эффективности проводимого лечения.

3.Определены эффективные парамертры широкополосного импульсного светового излучения с диапазоном длин волн от 500-670 нм и 870-1200 нм

с учетом фототипа кожи и характера изменения сосудов в очаге поражения.

4.Широкополосное импульсное световое излучение с диапазоном длин волн 500-670 и 870-1200 нм является эффективным методом лечения больных эритематозным и папуло-пустулезным субтипами розацеа, приводит к длительной ремиссии, и нормализации показателей микроциркуляции.
Внедрение результатов в практику

Апробация работы

Результаты диссертационного исследования доложены на:

XIV Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва, июнь, 2014 г.);

XV Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва, июнь, 2015 г.).

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, 5 из них в научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, раздела материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Одной из актуальных проблем современной дерматологии является розацеа – мультифакториальное заболевание с хроническим рецидивирующим характером течения, преимущественно поражающее кожу лица [Eckel R., 2014; Zouboulis C., Katsambas A., Kligman A., 2014; Steinhoff M., Schauber J., Leyden J.J., 2013].

Принято считать, что розацеа впервые была описана французским доктором Guy de Chauliac в XIV веке, который назвал заболевание “goutterose” («розовая капля»). Также использовался термин “Pustule de vin” («прыщи от вина»), так как на тот момент причиной заболевания считалось злоупотребление алкогольными напитками. В 1812 году в медицинской англоязычной литературе впервые использовался термин «акне розацеа» доктором Thomas Bateman. В современной дерматологической практике общепринятым является термин «розацеа» (от латинского rosaceus – розовый) [Барабанов Л.Г., Музыченко А.П., 2010; Заславский Д.В., 2009].

Розацеа относится к распространенным воспалительным дерматозам, поражающим кожу лица. По российским данным, розацеа имеет наибольший удельный вес в структуре акнеподобных дерматозов (36%). Стоит отметить, что с 2005 года этот показатель имеет стойкую тенденцию к снижению. Среди населения Российской Федерации на розацеа приходится около 5% всех дерматологических диагнозов [Кубанова А.А., 2010, Юцковская Я.А.и др., 2010].

Показано, что наиболее высокая заболеваемость розацеа фиксируется среди индоевропейских народов [Wollina U., Verma S.B., 2009].

Самая высокая заболеваемость розацеа отмечается в США и странах Европы. В США доля розацеа среди дерматозов составляет 8-9%, в Скандинавских странах и в Германии – 7-10% [Tan J., Berg М., 2013].

В Германии розацеа диагностируется у 2,2% населения, в Швеции – у 10%, в Эстонии – у 22% [Abram K., Silm H., Oona M., 2010; Schaefer I. et al. 2008]. В Эстонии у 22% из 348 случайно выбранных человек присутствовал хотя бы один признак розацеа.

Отмечается более высокая заболеваемость розацеа среди людей со светлой кожей (I и II фототипы по Фитцпатрику), в то время как низкая встречаемость заболевания наблюдается среди пациентов азиатского и африканского происхождения [Abram K. et al., 2010].

Кроме того, у большинства чернокожих больных розацеа имеются предки североевропейского происхождения [Steinhoff M. et al., 2011]. Показано, что лишь 4% всех больных розацеа имеют азиатское, африканское или латиноамериканское происхождение. Тем не менее, розацеа является относительно распространенным заболеванием и в популяциях с преимущественно IV и V фототипами кожи по Фитцпатрику, например, в Тунисе [Khaled A. et al., 2010].

Существуют данные как о равном распределении розацеа по полу, так и о преобладании заболевания среди женщин. Так, среди 60000 пациентов в исследовании, проведенном в Великобритании, большую часть составляли женщины (62%) [Spoendlin J. et al., 2012].

По некоторым данным тяжелые формы, например, различные фимы, встречаются в подавляющем большинстве случаев у мужского населения.

Женщины начинают болеть розацеа в более молодом возрасте, чем мужчины [Abram K., Silm H., Oona M., 2010]. Однако на основании масштабного исследования, проведенного в Греции K.P. Kyriakis, установлено, что мужчины и женщины страдают данным заболеванием в равной степени [Kyriakis K.P. et al., 2005].

Примерно у 80% пациентов розацеа впервые диагностируется в возрасте 30 лет и старше.У женщин заболевание начинается, как правило после 35 лет, а самая большая заболеваемость приходится на возраст 61-65 лет.

Среди мужского населения заболевание возникает, преимущественно, в возрасте старше 50 лет, а пик приходится на 76-80 лет [Reinholz M. et al., 2013].

У 6-50% больных розацеа регистрируется поражение органа зрения. Клинически офтальморозацеа проявляется в виде блефарита, конъюнктивита, халязиона, ирита, иридоциклита, кератита. [Böhm D. et al., 2014; Spoendlin J. et al., 2012].

Заболеваемость розацеа не определяется повсеместно. Так, в Великобритании было проведено уникальное широкомасштабное исследование 60042 больных, согласно которому цифра заболеваемости розацеа составила 1,65 на 1000 населения. 80% больных составляли люди старше 30 лет, у 21% участников регистрировались указанные выше офтальмологические симптомы розацеа [Spoendlin J. et al., 2012].

Следует помнить о возможности недостоверности эпидемиологических данных по розацеа. Показатели распространенности заболевания тесно коррелируют с качеством ранней диагностики розацеа. В странах с низким уровнем развития медицинского обеспечения вероятность достоверности данных о распространенности заболевания низкая, что связано с поздней диагностикой или ее отсутствием. В странах с более высоким уровнем медицинской помощи чаще всего пациенты обращаются к врачу при развитии папуло-пустулезной и более тяжелых стадий розацеа, поэтому с учетом эритематозно-телеангиэктатической стадии распространенность розацеа будет значительно выше [Музыченко А.П., 2012; Кузина З.А. и др., 2011].

Данное заболевание преимущественно поражает взрослых в возрасте 30-50 лет. Нередки случаи возникновения розацеа у людей старше 70 лет [Goldberg D.J., Berlin A., 2011]. По некоторым данным, первые признаки заболевания в виде гиперемии кожи лица встречаются у 1,65% лиц уже в 12—20 лет [Zhang H. et al., 2008]. Описаны случаи диагностики розацеа в детском возрасте. По мнению ряда исследователей, распространенность розацеа в детском возрасте недооценивается, так как подавляющее большинство исследований включает лишь взрослых больных [Tan J., Berg M., 2013; Kroshinsky D., Glick S.A., 2006; Lacz N.L., Schwartz R.A., 2004]. Согласно статистическим данным дерматологической клиники в Греции, возраст 4% больных розацеа не превышает 20 лет [Kyriakis K.P. et al., 2005].

Установлено множество факторов, повышающих риск развития розацеа. К ним относятся возраст, фототип кожи, воздействие ультрафиолетового излучения, частые стрессы, длительное пребывание в условиях высоких и низких температур, острая и горячая пища, косметика, физические упражнения и другие [Tan J., Berg M., 2013; Odom R. et al., 2009; Lehmann P., 2005].

Случаи данного заболевания в семье встречаются у 30-40% больных розацеа [Jansen T., 2011].

В середине XX века было распространено мнение, в том числе и в медицинском сообществе, что розацеа, в особенности ринофима, возникает вследствие злоупотребления алкоголем, что стало причиной социальной стигматизации заболевания [Powell F.C., 2005, Rolleston J.D., 1933]. На данный момент не установлено, что алкоголь может быть провоцирующим фактором заболевания, однако есть данные о том, что он усугубляет течение розацеа [Spoendlin J., 2013].

Патогенетические аспекты и гистологическая картина розацеа
В патофизиологической картине розацеа принято выделять несколько ключевых звеньев, к которым относится реализация врожденного иммунитета, опосредованную активацией TLR (Toll-like receptors), патология сосудов кожи лица и нарушение кожного барьера.

В последнее десятилетие интенсивно исследуются функции и экспрессия в норме и при патологии TLR - наиболее важных представителей семейства сигнальных паттерн-распознающих рецепторов, присутствующих на поверхности кератиноцитов. Кроме кератиноцитов полным спектром TLR обладают такие клетки дермы, как макрофаги. Первым был открыт TLR4, затем последовало открытие и других TLR у млекопитающих и у человека. В настоящее время известно 13 TLR, из них у человека изучено 10 TLR [Takeda К. et al., 2003].

Специфическое взаимодействие TLR с их лигандами активирует сигнальные пути адапторных белков, протеинкиназ, транскрипционных факторов, воздействуя на экспрессию ряда генов, в частности, генов провоспалительных цитокинов - интерлейкинов (IL-1, IL-2, IL-4, IL- 6, IL-8, IL-10, IL-12), фактора некроза опухоли-α (TNF-α), интерферона-γ (IFN-γ) и ряда других, инициирующих развитие воспалительного процесса [Valins W., Amini S., Berman B., 2010].

TLR2 играет ключевую роль в кожном воспалительном процессе при розацеа. TLR2 вызывает синтез молекул кателицидина, калликреина, матриксных металлопротеиназ, активных форм кислорода, окиси азота, цитокинов и хемокинов. Указанные факторы изменяют структуру сосудов, способствуют дегенерации коллагена, вызывают клеточную инфильтрацию и воспаление [Давыдова А.В. и др., 2013; Олисова О.Ю., Додина М.И., 2010; Yamasaki K. et al., 2007; Yamasaki K. et al., 2006].

TLR2 могут активироваться физическими факторами (ультрафиолетовым излучением, высокими и низкими температурами), рядом антигенов (хитиновой оболочкой Demodex folliculorum, гликопротеидами Bacillus oleronius), нейропептидами при стрессе (нейроиммунными механизмами) или формировании висцеро-кутанных рефлексов. Считается, что одним из триггеров активации TLR2 является хитин клещей Demodex folliculorum, обнаружение которых прямо пропорционально коррелирует с воспалением на коже [Хайрутдинов В.Р., 2014; Сирмайс Н.С., Устинов М.В., 2011; Peric M. et al., 2008].

Воздействие указанных факторов на TLR кожи здоровых людей приводит к контролируемому подъему уровней цитокинов и веществ с антимикробной активностью. К последним относится кателицидин, пептид с антимикробной активностью, который был впервые открыт в коже млекопитающих. Кателицидин в незначительном количестве обнаруживается в эпидермисе нормальной кожи, однако он содержится в большом количестве в области различных механических травм и инфекционных процессов на коже. Некоторые типы кателицидина обладают как вазоактивным, так и провоспалительным действием, что позволяет им играть значительную роль в патогенезе розацеа. По данным Yamasaki et al., в коже больных розацеа указанные типы кателицидина обнаруживаются в значительном количестве, при этом найденные пептиды характеризуются молекулярной массой, отличной от стандартной для кателицидинов. Патологические типы кателицидина стимулируют и регулируют хемотаксис лейкоцитов, ангиогенез и экспрессию внеклеточных компонентов матрикса, когда как кателицидины в здоровой коже обладают лишь антибактериальной и незначительной провоспалительной активностью [Reinholz M., Ruzicka T., Schauber J., 2012; Yamasaki K., Gallo R.L., 2011].

В коже больных розацеа преобладающим типом кателицидина является кателицидин LL-37. В настоящее время ряд исследователей сходится во мнении о значительной роли кателицидина LL-37 в развитии розацеа. Кателицидин LL-37 представляет собой антимикробный полипептид, состоящий из 37 аминокислот. Показано, что стимулирующим эффектом на продукцию кателицидина LL-37 обладает ультрафиолетовое излучение (за счет синтеза витамина D в кератиноцитах с последующей экспрессией кателицидина LL-37) [Хайрутдинов В.Р., 2014].

В норме кателицидин LL-37 обнаруживается в нейтрофилах, которые мигрируют в места травм или инфекций кожи. У больных розацеа кателицидин образуется в эпидермисе вследствие патологической активности сериновых протеаз. При экспериментах на животных кателицидин LL-37 действует как потенциальный фактор ангиогенеза, приводя к неоваскуляризации ишемизированной конечности на модели кролика [Reinholz M., Ruzicka T., Schauber J., 2012; Koczulla R. et al. 2003].

По данным B.E. Elewski et al., в коже лица больных розацеа наблюдается повышение образования калликреина-5 в 1000 раз, а кателицидина LL-37 – в 100 раз. Таким образом, повышается уровень фрагментов кателицидина LL-37, которые вызывают воспалительную реакцию в коже [Elewski B.E. et al., 2011; Chen X. et al., 2006].

Кателицидин LL-37, обнаруживаемый у пациентов с розацеа, имеет отличную структуру от того же полипептида здоровых людей. Он взаимодействует с клетками эндотелия, повышает продукцию хемокинов клетками дермы (лейкоцитами, гистиоцитами, тучными клетками), вызывает хемотаксис иммунных клеток в очаг воспаления, стимулирует ангиогенез, а также модулирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor , VEGF) [Прохоренков В.И., Михель Д.В., Гузей Т.Н., 2015; Steinhoff M., Schauber J., Leyden J.J., 2013; Antal A.S. et al., 2011; Jones D.A., 2009]. Показано, что введение этого фермента и кателицидина LL-37 в кожу животных приводит к развитию розацеаподобного дерматита у мышей [Laquer V. et al., 2009]. Однако изолированное повышение активности сериновых протеаз кателицидина не вызывает клинически выраженных воспалительных изменений на коже. По мнению ряда авторов, кателицидин является одним из факторов неоангиогенеза при розацеа [Давыдова А.В, 2013].

Таким образом, через TLR2 кератиноцитов реализуются защитные свойства врожденного иммунитета под влиянием повышенного количества в тканях больных розацеа кателицидина и калликреина-5 [Palatsi R., Kelhälä H.-L., Hägg P., 2012; Yamasaki K. et al., 2011].

Существенная роль в патогенезе розацеа отводится изменению тонуса поверхностных артериальных сосудов кожи в зоне иннервации тройничного нерва, что является следствием воздействия ряда экзогенных (инсоляция, воздействие высоких и низких температур) и эндогенных факторов (патология эндокринной системы, системы гемостаза, желудочно-кишечного тракта, иммунитета и др.) [Сайдалиева В.Ш., Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., 2012; Обгольц И.А., Немчанинова О.Б., 2010]. Исследование патологии кровообращения как причины розацеа имеет долгую историю [Flint I.D., Wilkin J.K., 1994]. Патология капилляров кожи может быть вызвана рядом факторов, которые приводят к стойкому расширению сосудов кожи и в последующем стазу крови. Клинически это проявляется эритемой и телеангиэктазиями. Показано, что провоспалительные факторы (метаболиты триптофана, протеазы, адренергические рецепторы и другие), играют существенную роль в нарушении сосудистой регуляции, взаимодействуя с эндотелием сосудов. Кроме того, ряд факторов обусловливает нейрогенное воспаление при розацеа (TRPV1, полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза). Указанные патофизиологические изменения могут обнаруживаться уже на ранних стадиях розацеа, в том числе до манифестации клинических признаков [Steinhoff M. et al., 2011].

Особое значение в патогенезе розацеа отдается нарушению регуляции кровотока по лицевой вене. Замедление перераспределения кровотока и венозный стаз в области оттока лицевой вены соответствует наиболее частой топографии розацеа. В область оттока лицевой вены включается также конъюнктива, что может объяснять частое вовлечение органа зрения при этом заболевании [Соркина И.Л., 2014].

Широко обсуждается роль вазоактивных пептидов и медиаторов в механизме возникновения розацеа. Считается, что наиболее значимым пептидом в патогенезе розацеа является VEGF. Активация VEGF может быть вызвана как экзогенными, так и эндогенными факторами (эндокринными нарушениями). В исследовании A.H. Gomaa et al. было показано, что экспрессия VEGF в патологически измененной дерме больных розацеа увеличивается с 55,6% до 88,9% по сравнению со здоровой кожей [Gomaa A.H.A. et al., 2007].

Кроме того, в механизме изменения тонуса сосудов, повышения проницаемости капилляров, развития эритемы показана роль вазоактивных пептидов желудочно-кишечного тракта (пентагастрина, вазоактивного кишечного пептида — VIP), простагландина Е₂, компонентов калликреин-кининовой системы, а также ряда медиаторных веществ, таких как эндорфины, брадикинин, серотонин, гистамин и субстанция Р. При этом степень активации калликреин-кининовой системы четко коррелирует с тяжестью клинической картины [Давыдова А.В. и др., 2013; Олисова О.Ю., Додина М.И., Кушлинский Н.Е., 2012; Пашинян А.Г. и др., 2012; Zouboulis C., Katsambas A., Kligman A., 2014].

Показано, что под воздействием нейрогуморальных механизмов происходит активация кровоснабжения кожи лица. Участки эритемы располагаются преимущественно в центральной части лица, что связано с большим количеством капилляров в этой области и с их более поверхностным расположением по сравнению с другими участками. Регулярное появление эритемы приводит к потере сосудистого тонуса, а в дальнейшем — к дилатации капилляров кожи и лимфатических сосудов [Diamantis S., Waldorf H.A., 2006; Buechner S.A., 2005].

Выявлена взаимосвязь развития розацеа и нарушения барьерной функции кожи. Среди причин последнего выделяют увеличение трансэпидермальной потери влаги (ТЭПВ), низкий уровень влажности рогового слоя, генетическую предрасположенность, воздействие ультрафиолетового излучения и клещей рода Demodex. Примечательно, что нарушение кожного барьера при розацеа ограничивается кожей лица. Повышенный ТЭПВ активирует ряд эпидермальных протеаз, в том числе сериновую протеазу калликреин-5 (трипсиноподобный фермент рогового слоя), который участвует в активации и расщеплении кателицидина LL-37 [Darlenski R. et al., 2013; Meyer-Hoffert U., Schröder J.-M., 2011; Wollina U., Verma S.B., 2009; Voegeli R. et al., 2008].

Обсуждается значение клещей рода Demodex в патогенезе розацеа. Согласно исследованиям, клинически и лабораторно частота встречаемости клещей у больных розацеа составляет 60% и 80% соответственно, при этом чаще всего выявляется клещ Demodex folliculorum [Ríos-Yuil J.M., Mercadillo-Perez P., 2013]. На поверхности клещей Demodex обнаружены микроорганизмы B. oleronius, способные стимулировать воспалительную реакцию и рост бактерий Streptococcus и Staphylococcus, запуская тем самым процесс воспаления и создавая благоприятные условия для размножения клеща. Таким образом, клещи рода Demodex при наличии различных триггерных факторов активно размножаются, разрушая эпителий фолликулов и проникая в дерму, чем вызывают воспалительную реакцию и усугубляют течение дерматозов, их клиническую картину и субъективные ощущения у пациентов [Соркина И.Л., 2014; Halder R.M., Brooks H.L., Callender V.D., 2003]. Большинство авторов сходится во мнении, что данный фактор усугубляет течение заболевания, однако не вызывает его [Wollina U., 2014; Holmes A.D., 2013].

Ряд авторов отдают главную роль в патофизиологическом механизме розацеа патологии желудочно-кишечного тракта, в частности, наличию Helicobacter pylori [Слесаренко Н. А., 2012; Boixeda de Miquel D. et al., 2006; Herr H., You C.H., 2000].

В нескольких исследованиях была выявлена четкая связь розацеа и мигрени, что подтверждает роль сосудистой патологии в патогенезе данного заболевания [Spoendlin J. et al., 2013; Spoendlin J. et al., 2011]. Мигрень встречается в 2-3 раза чаще у пациентов с розацеа, в частности, среди женщин в состоянии перименопаузы, однако причины данного феномена на настоящий день не ясны [Berg M., Lidén S., 1996].

По данным масшатбного исследования M.A. Gupta et al., обнаружена связь между розацеа и депрессией. На основании исследования амбулаторных пациентов в США за 1995-2002 гг. выявлено, что соотношение шансов депрессии у пациентов с розацеа составляет 4,81 (p=0,013) [Gupta M.A. et al., 2005].

Гистологические особенности кожи при розацеа

Гистологическая картина розацеа четко коррелирует с клиническим типом заболевания. Так, при эритематозно-телеангиэктатическом субтипе, специфические гистологические признаки не выражены, однако наблюдаются расширенные капилляры и венулы, которые располагаются в верхних слоях дермы и часто имеют причудливую форму, и трудно различимые клетки эндотелия. При помощи иммуногистохимии показан повышенный уровень молекул PECAM-1 (platelet/endothelial cell adhesion molecule 1, CD31) в клетках эндотелия. В большинстве случаев удавалось обнаружить клещей рода Demodex. Кроме того, почти всегда микроскопически можно увидеть слабую лимфоцитарную инфильтрацию и умеренно выраженный отек. Лимфоцитарный инфильтрат преимущественно представлен CD3+ Т-лимфоцитами (70-80%) и CD20 В-лимфоцитами (10-20%). Количество тучных клеток несколько повышено [Cribier B., 2013; Cribier B., 2011; Aroni K. et al., 2008].

Гистологически папуло-пустулезный субтип розацеа характеризуется наличием смешанной воспалительной инфильтрации с большим количеством плазматических клеток, нейтрофилов, и, в некоторых случаях, эозинофилов [Aroni K. et al., 2004]. Воспаление при этом субтипе розацеа наиболее выражено, и его признаки обнаруживаются как поверхностных, так и глубоких слоях кожи. Отличить данную картину розацеа от акне позволяет отсутствие ретенционных элементов, то есть комедонов и эпидермальных кист. Преимущественно встречаются фолликулярные пустулы, однако возможно и обнаружение пустул, не связанных с волосяными фолликулами. Типичным признаком папуло-пустулезной формы розацеа является солнечный эластоз, что позволяет судить о возможной роли ультрафиолетового излучения и повреждения клеток свободными радикалами в патогенезе розацеа [Cribier B., 2013; Cribier B., 2011; Aroni K. et al., 2008]. Некоторые авторы полагают, что розацеа обусловлена воздействием ультрафиолетового облучения, которое вызывает отек в дерме в сочетании с солнечным эластозом, появлением небольших периваскулярных лимфоцитарных инфильтратов и расширением лимфатических сосудов в дерме. Таким образом, розацеа начинается как актиническая васкулопатия лимфатической системы [Давыдова А.В. и др., 2013].

Гистологическими признаками ринофимы являются гиперплазия сальных желез и фиброз. Сальные железы при фиматозных образованиях напоминают таковые при старческой гиперплазии сальных желез, однако их нормальная структура сохранена. Нередко наблюдаются эпидермальные кисты, которые могут травмироваться и вызывать воспаление. Инфильтрат при ринофиме состоит преимущественно из лимфоцитов и нейтрофилов и локализуется, главным образом, вокруг гипертрофированных фолликулов. В последних скапливается кератин, продукты распада эозинофилов, клещи рода Demodex [Zouboulis C., Katsambas A., Kligman A., 2014; Cribier B., 2011; Aloi F. et al., 2000; Tope W.D., Sangueza O.P., 1994].

В гистологической картине гранулематозного варианта розацеа превалируют крупные гранулемы, которые обнаруживаются в поверхностных и средних слоях кожи. Гранулема представляет собой скопление нейтрофилов, гистиоцитов и лимфоцитов, в центре которого находится пустое пространство. В большинстве случаев при гистологическом исследовании обнаруживаются клещи рода Demodex [Batra M., Bansal C., Tulsyan S., 2011].

Согласно Е.С. Панкиной, при розацеа наблюдаются следующие изменения в гистологии капилляров: утолщение эндотелия, разрывы базальной мембраны, нарушение межклеточной адгезии эндотелиальных клеток [Панкина Е.С. и др., 2008].