Гепатит b версия 0, Февраль 2015

Глобальные Практические Рекомендации
Всемирной Гастроэнтерологической Организации
Гепатит
B
Версия 2.0, Февраль 2015


Председатели
J. Feld (Канада) и H.L.A. Janssen (Канада/Нидерланды)
Авторы обзора
Z. Abbas (Пакистан)
A. Elewaut (Бельгия)
P. Ferenci (Австрия)
V. Isakov (Россия)
A.G. Khan (Пакистан)
S.G. Lim (Сингапур)
S. Locarnini (Австралия)
S.K. Ono (Бразилия)
J. Sollano (Филиппины)
C.W. Spearman (Южная Африка)
C.T. Yeh (Тайвань)
M.F. Yuen (Гонконг)
A.W. LeMair (Нидерланды)

WGO Global Guideline Hepatitis B 2
© World Gastroenterology Organisation, 2015
Содержание

1
Вступление 4 1.1
Каскады ВГО 4 1.2
Эпидемиология и пути передачи гепатита В 5 2
Клиническое течение инфекции HBV 8 2.1
Естественная история 8 2.2
Хроническая инфекция HBV 8 2.3
Фаза ХГВ 9 2.4
Прогрессия ХГВ 10 3
Диагноз и наблюдение за гепатитом В 12 3.1
Каскад—острый гепатит B 12 3.2
Разрешившаяся инфекция HBV 13 3.3
Хроническая инфекция HBV 13 3.4
Первичная оценка пациентов с хронической инфекцией HBV 14 3.5
Оккультная инфекция HBV 16 3.6
Реактивация HBV 16 3.7
Скрининг ГЦК 18 4
Лечение ХГВ 18 4.1
Каскады для ведения ХГВ – подход в зависимости от ресурсов 21 4.2
Лечение ХГВ 24 4.3
Ко-инфекция 28 4.4
Беременность 31 5
Вакцинация против гепатита В 32 5.1
Активная вакцинация против гепатита B вакциной 32 5.2
Пассивная вакцинация иммуноглобулином гепатита В 32 5.3
Первичная профилактика 32 5.4
Схемы вакцинации 33 5.5
Вторичная профилактика 34 5.6
Беременность и вакцинация против гепатита B 35 6
Приложение 35 6.1
Сокращения 35 6.2
Ссылки 36
Каскады—варианты в зависимости от ресурсов

Каскад 1 Диагностические тесты для гепатита В 12
Каскад 2 Наблюдение за фазой иммунотолерантности (без лечения) 21
Каскад 3 Наблюдение за фазой иммуноактивности (после лечения) 21
Каскад 4

Наблюдение за фазой иммунного контроля, HBeAg-негативные (после лечения) 22
Каскад 5

Наблюдение за фазой реактивации, HBeAg-негативные (после лечения)
22
Каскад 6

Наблюдение за фазой иммуноактивности, HBeAg-позитивные (ИФН- терапия) 22
Каскад 7

Наблюдение за фазой иммуноактивности, HBeAg-позитивные (АН-терапия)
23
Каскад 8

Наблюдение за фазой реактивации, HBeAg-негативные (АН-терапия) 23
Таблицы

Таблица 1 Географическое распределение генотипов и субгенотипов инфекции
HBV 6
Таблица 2 Риск хронизации и возраст при первичном инфицировании 8

WGO Global Guideline Hepatitis B 3
© World Gastroenterology Organisation, 2015
Таблица 3 Факторы, влияющие на исход заболевания хроническим гепатитом В
11
Таблица 4 Дифференциация фаз инфекции при ХГВ 14
Таблица 5 Факторы хозяина и вируса, связанные с прогрессированием
хронического гепатита В 15
Таблица 6 Препараты, одобренные для лечения хронического гепатита В 24
Таблица 7 Лечение HB
e
Ag-
негативного и HB
e
Ag-
позитивного хронического
гепатита В 25
Рисунки

Рис. 1 Географическое распределение генотипов вируса гепатита В по всему миру 5
Рис. 2 Последовательность серологических маркеров инфекции при остром гепатите
В 8
Рис. 3 Маркеры и естественная история инфекции при хроническом гепатите В 10
Рис. 4 Риск прогрессирования у пациентов с циррозом, вызванным HBV 11
Рис. 5 Алгоритм APASL для всех кандидатов на химиотерапию 17
Рис. 6 Ведение хронической HBeAg-позитивной инфекции 20
Рис. 7 Ведение хронической HBeAg-негативной инфекции
20

WGO Global Guideline Hepatitis B 4
© World Gastroenterology Organisation, 2015
1
Вступление

Вирус гепатита В (HBV) вызывает острое и хроническое заболевание печени и эндемичен во многих регионах мира. Вирус передается через контакт с кровью или другими жидкостями тела от инфицированного человека.

Инфекция обычно становится хронической, когда заражение происходит вертикально (от матери ребенку) или горизонтально маленькому ребенку
(во время игры, бытовых контактов и т.д.).

По контрасту, когда заражение происходит в подростковом/взрослом возрасте — чаще всего при половом контакте, через зараженные иглы, и, реже, при переливании крови и ее продуктов — инфекция обычно разрешается, если только индивидуум не иммуноскомпрометирован
(например, заражен вирусом иммунодефицита человека).

Важную роль в профилактике инфекции HBV имеет знание о том, как избежать поведения, связанного с риском заражения.

Инфекция HBV является важным профессиональным фактором риска для медицинских работников.

Безопасная и эффективная в 95% случаев, вакцина против HBV, позволяющая предотвратить возникновение новых эпизодов заражения, стала доступна с 1982 года.
Каждый человек с хронической инфекцией вируса гепатита В (ХГВ) представляет собой цель для профилактики дальнейшего распространения болезни. Очень важно посвятить необходимое время образованию пациентов и объяснить те риски, которые инфекция представляет для них самих и других людей.

Вакцинация против HBV очень эффективна, и желательно ее всеобщее проведение в молодом возрасте – в странах с высокой эндемичностью предпочтительнее всего при рождении.

Как минимум, вакцинация должна быть предложена всем лицам, находящимся в группе риска.

У беременных женщин скрининг HBV должен проводиться до родов, поскольку это дает возможность предотвратить появление в следующем поколении хронически инфицированных людей.
Хотя у большинства пациентов с ХГВ не развиваются печеночные осложнения, у всех инфицированных имеется повышенный риск прогрессирующего фиброза печени, приводящего к циррозу и, в конечном итоге, к печеночной декомпенсации и/или гепатоцеллюлярной карциноме
(ГЦК). К счастью, эффективное лечение может снизить риск развития осложнений, связанных с HBV.
1.1
Каскады

ВГО

Данные Глобальные Практические Рекомендации ВГО включают в себя набор
Каскадов, предназначенных обеспечить выбор вариантов диагностики и
ведения гепатита В в зависимости от доступных ресурсов. Эти Каскады должны являться «глобальным» приложением, а не заменой «золотому стандарту» - Практическим Рекомендациям Европейской Ассоциации по
Изучению Печени (EASL), Американской Ассоциации по Изучению Болезней

WGO Global Guideline Hepatitis B 5
© World Gastroenterology Organisation, 2015
Печени (AASLD), Азиатско-Тихоокеанской Ассоциации по Изучению Печени
(APASL) и Национального Институт Помощи и Медицинского
Мастерства
(NICE) [
1–4
].
1.2
Эпидемиология и пути передачи гепатита В

Из множества заболеваний, вызываемых вирусами у людей, только немногие обладают такой же огромной глобальной значимостью, как вирус гепатита В [
5
]:

Более 2 миллиардов человек на сегодняшний день имеют серологические доказательства прошлой или настоящей инфекции HBV.

250 миллионов хронически инфицированы и входят в группу риска развития заболеваний печени, связанных с HBV [
6
].

Примерно у 15–40% хронически инфицированных пациентов в течение их жизни разовьется цирроз печени, прогрессирующий в печеночную недостаточность и/или ГЦК.

Ежегодно отмечается более 4 миллионов клинических случаев острого гепатита В.

Приблизительно 1 миллион человек ежегодно умирает от хронической инфекции HBV и ее осложнений: цирроза и первичного рака печени [
7
].

Количество смертей от связанных с HBV болезней печени (2010) оценивается в 786,000 ежегодно [
8
].
Распространенность HBV значительно варьирует между разными мировыми регионами (Рис. 1). В литературе обычно указывается на различие между областями с высокой, средней, низкой и очень низкой эндемичностью.

В высоко эндемичных областях [
5
], приблизительно 70–90% популяции заражается HBV в возрасте до 40 лет, и у 8–20% людей развивается хроническая инфекция с постоянным носительством вируса [
9
].

Распространенность ХГВ варьирует от более 10% популяции в Юго-
Восточной Азии, Китае, Амазонии и африканском сахарском регионе до менее чем 1% в Западной Европе и Северной Америке.

В целом, примерно 45% населения земного шара живет в областях с высокой эндемичностью. С развитием глобализации многие люди с HBV мигрируют в области, в которых уровень ХГВ традиционно низок. Это обстоятельство легко может пройти незамеченным.
Рис
. 1
Географическое распределение генотипов вируса гепатита В во всем мире
(
воспроизведено с разрешения
[
10
,
11
]).
Учитывая схемы миграции, распределение генотипов
HBV при хроническом гепатите В может быстро изменяться, особенно в западных странах

WGO Global Guideline Hepatitis B 6
© World Gastroenterology Organisation, 2015
Замечания
:
Недавно опубликованные данные
[
12
,
13
] показывают следующее распределение генотипов в
России
: генотип
D, 85%; генотип
A, 10.7%; генотип
C, 3.2%; все другие генотипы
, 1.1%.
В
Венесуэле
, HBV генотип
F наиболее часто встречается в общей популяции (также как в Колумбии и Перу)
[
14
]; распространенность в городской популяции составляет приблизительно
80% [
15
], в то время как у индейцев она практически
100% [
16
].
Широкий диапазон цифр распространенности хронической инфекции HBV в основном связан с различиями в возрасте инфицирования.

Вероятность того, что острая инфекция перейдет в хроническую составляет
70–90% при перинатальном (вертикальном) пути передачи, и 20–50% при заражении (горизонтальным путем) инфекцией в раннем детстве (в возрасте менее 5 лет).

Вероятность развития ХГВ колеблется в диапазоне 1–3% у иммунокомпетентных взрослых с инфекцией, с более высокими показателями у лиц с иммуносупрессией.

Было идентифицировано восемь [
17
] (существует, возможно, до 10) генотипов вируса гепатита В (A–H), которые различаются в географическом распределении и в потенциале влияния на течение заболевания (Таблица 1).
Распространенность генотипов HBV в различных регионах сильно зависит от схем миграции населения.
Таблица
1
Географическое распределение генотипов и субгенотипов инфекции гепатита В
[
10
]
Страна

Генотипы

Субгенотипы

Центральноафриканская республика
A, D, E
A1, D4
Египет
D
D1
Гамбия
,
Нигерия
,
Гаити
,
Конго
,
Руанда
,
Камерун
A
A4, A5, A6, A7
Марокко
D, A
D1, D7, A2
Южная Африка
A [
18
–
20
], D
A1, A2

WGO Global Guideline Hepatitis B 7
© World Gastroenterology Organisation, 2015
Страна

Генотипы

Субгенотипы

Судан
D, E [
21
]
–
Тунис
D, F
–
Италия
D
–
Монголия
D
–
Россия
D, A, C
D1, D2, D3, A2, C1
Испания
A, D, F
–
Турция
D
D2, D1, D3
Канада
C, B, A, D
–
Мексика
H, G
–
Аргентина
F
F1, F2, F4
Бразилия
A, F
A1, F2a, A2, F4
Венесуэла
F
F3, F2 [
14
,
16
,
22
]
Австралия
C, D
C4, D4
Китай
B, C
B2, C1, C2
Гонконг
C,B
–
Индия
A, C, D
–
Индонезия
C, B
C1, B3, B7, C10, B9, C8
Борнео
J
–
Иран
D
D1
Япония
A, C
C1, C2, C3
Пакистан
D
D1 [
23
]
Филиппины
A, B, C
A1, B5, C5
Саудовская Аравия
D, E
D1
Южная Корея
C
–
Тайвань
B
B2,B5
Таиланд
C, B
C1-5
Вьетнам
B, C, I
B2
–
5, C5
–
16
У все большего количества пациентов с хронической инфекцией развиваются варианты HBV, которые не экспрессируют или экспрессируют в малых количествах е антиген гепатита В (HB
e
Ag); эта HB
e
Ag-негативная форма гепатита В может потребовать проведения длительной терапии для уменьшения вероятности прогрессирования. При прекращении лечения у пациентов возникают рецидивы заболевания. Определяется различие между мутацией прекоровой зоны, при которой stop мутация в прекоровом гене полностью останавливает продукцию HB
e
Ag, и мутацией основного корового промотора
(ОКП), которая влияет на промотор и, следовательно, снижает, но не прекращает, продукцию HB
e
Ag. Распространенность прекоровых мутаций наиболее высока в Средиземноморских странах, где также наиболее часто встречается генотип D, в то время как мутации корового промотера в основном отмечаются при генотипе C (в Восточной и Юго-Восточной Азии).

WGO Global Guideline Hepatitis B 8
© World Gastroenterology Organisation, 2015
2
Клиническое течение инфекции
HBV

Исход инфекции HBV в основном зависит от взаимодействия хозяина и вируса, опосредованном адаптивным иммунным ответом. Ответ вирусоспецифических
Т-клеток – это один из ключевых факторов в патогенезе инфекции HBV.
Варианты вирусов могут оказывать влияние на течение и исход заболевания.
Эффект факторов хозяина на прогрессирование болезни плохо понимаем.
Только очень редко (когда имеется глубокая иммунная супрессия) вирус гепатита В, вероятно, становится непосредственно цитопатичным.
2.1
Естественная

история

Клиническое течение инфекции HBV разнообразно и включает острую
(саморазрешающуюся) инфекцию, фульминантную печеночную недостаточность, состояние неактивного носительства и хронический гепатит с возможностью прогрессирования в цирроз и ГЦК [
24
,
25
].
2.2
Хроническая инфекция
HBV
Риск хронизации при острой инфекции HBV связан с возрастом при первичном инфицировании. Взрослые, ставшие хронически инфицированными в детстве, имеют 15–25%-ный риск умереть от цирроза печени, связанного с HBV или рака печени. Риск значительно выше у мужчин, чем у женщин [
26
].
Таблица
2
Риск хронизации и возраст при первичном инфицировании
Исход

Плод

Дети

Взрослые

Хроническая инфекция
90%
30%
1
–
5%
Выздоровление
10%
70%
95
–
99%
Рис
. 2
Последовательность серологических маркеров при острой инфекции гепатита
В
(
воспроизведено с разрешения
[
27
]). A, разрешение острой инфекции
; B, прогрессирование в хроническую инфекцию

WGO Global Guideline Hepatitis B 9
© World Gastroenterology Organisation, 2015
2.3
Фазы

ХГВ

ХГВ – динамическое заболевание, изменяющееся в течение времени, вероятнее всего за счет взаимодействий между вирусом и иммунной системой хозяина.
Ниже описаны пять – не обязательно последовательных – фаз, которые можно идентифицировать при хронической инфекции HBV.

Иммунотолерантная фаза:
— Характеризуется высокими уровнями сывороточной HBV DNA, HB
e
Ag позитивностью, нормальным уровнем аланин аминотрансферазы (АЛТ) и отсутствием некровоспаления в печени.
— У пациентов в этой фазе, прогрессирование заболевания минимально
[
28
].
— В этой фазе пациенты высоко контагиозны.

Иммунореактивная фаза (HB
e
Ag-позитивный ХГВ):
— Эта фаза наступает у пациентов в разное время, в зависимости от возраста инфицирования.
— Иммунная системы активизируется и атакует инфицированные гепатоциты.
— Характеризуется высокой изменчивостью уровней HBV-DNA, но с прогрессирующим снижением, повышенным уровнем
АЛТ и некровоспалением в печени (HB
e
Ag-позитивный ХГВ).
— Длительная иммунореактивная фаза с многочисленными эпизодами повышения уровня АЛТ может привести к прогрессированию до фиброза печени, приводящему к циррозу.

Фаза иммунного контроля (и состояния неактивного носительства):
— Переход в эту фазу, как результат иммуноактивной фазы, отмечается сероконверсией от HB
e
Ag до анти-HBe позитивности.
— Характеризуется низким (< 2000 МЕ/мл) или неопределяемым уровнем сывороточной HBV DNA, нормальным уровнем АЛТ и исчезновением некровоспаления в печени (состояние неактивного носительства).

Фаза реактивации (HB
e
Ag-негативный ХГВ):
— Несмотря на сероконверсию HBe, может происходить реактивация
Инкубаци онный период
Острое заболевание
Выздоровление
Инкубаци онный период
Острое заболевание
Хроническое заболевание
Желтуха
Желтуха
Симптомы
Симптомы
Сывороточ ные маркеры
Сывороточ ные маркеры
Сывороточные трансаминазы
Сывороточные трансаминазы недель недель недель недель недель среднее е среднее е среднее е
Годы
Месяцы - годы

WGO Global Guideline Hepatitis B 10
© World Gastroenterology Organisation, 2015 репликации HBV, из-за селекции HB
e
Ag-дефективных HBV мутантов.
—
Характеризуется позитивными уровнями анти-HBe антител, колеблющимися уровнями HBV DNA и АЛТ, и высоким риском прогрессирования в тяжелый фиброз печени (HB
e
Ag-негативный ХГВ).
—
Периодические эпизоды повышения
АЛТ, чередующиеся нормализацией, создают сложности в определении различия между HB
e
Ag- негативным ХГВ и неактивным заболеванием. Следовательно, прежде чем признать пациента с нормальной АЛТ и низким уровнем HBV DNA неактивным носителем, необходимо проводить динамическое наблюдение.
— Появляющиеся доказательства позволяют предположить, что низкий титр HBV DNA (< 2000 МЕ/мл) в комбинации с низким титром поверхностного антигена гепатита В (HB
s
Ag) (< 1000 МЕ/мл) может помочь в выявлении неактивных носителей, в частности с инфекцией генотипом D
[
29
].

HB
s
Ag-негативная фаза:
— После исчезновения HB
s
Ag может персистировать репликация HBV на низком уровне, с определяемой HBV DNA в печени и, редко, в сыворотке
[
30
].
— У пациентов с «оккультной» инфекцией HBV было выявлено сохранение эффективного иммунологического контроля HBV [
31
].
— Выраженная иммуносупрессия может приводить к реактивации HBV, с повторным появлением HB
s
Ag, известная как «обратная сероконверсия».
Рис
. 3
Маркеры и
естественная история инфекции хронического гепатита В
(
воспроизведено с разрешения
[
27
]).
2.4
Прогрессирование

ХГВ

ХГВ имеет очень изменчивое течение - от немой субклинической инфекции до персистирующего гепатита с прогрессирующим фиброзом, ведущим к циррозу, печеночной недостаточности и/или раку печени. Детерминанты исхода заболевания не полностью понятны, но они включают взаимодействующие
Минимальные признаки
HBeAg + ХГВ
Неактивный носитель
HBeAg - ХГВ
Оккультная инфекция
Иммунотолерантная
Иммунореактивная
Иммунного контроля
Иммунореактивная
Иммунного контроля
Фазы инфекции

WGO Global Guideline Hepatitis B 11
© World Gastroenterology Organisation, 2015 между собой факторы вируса, хозяина и окружающей среды (Table 3).
Вирусные детерминанты прогноза имеют различное значение в зависимости от стадии заболевания. Например, титры сывороточной HBV DNA выше всего в иммунотолерантной фазе заболевания, несмотря на отсутствие печеночного некровоспаления или прогрессирующего фиброза во время этого периода.
Напротив, при HB
e
Ag-негативном ХГВ, чем выше уровень HBV DNA, тем больше риск прогрессирования болезни и развития ГЦК. Уровни прогрессирования в цирроз и ГЦК и связанные уровни смертности показаны на
Рис. 4.
Таблица
3
Факторы, влияющие на исход заболевания при хроническом гепатите В
Вирусные факторы

Факторы хозяина

Факторы окружающей
среды

Генотип
HBV
Возраст
Афлатоксин
Титр
HBV DNA (
варьирует в зависимости от фазы
)
Возраст при инфицировании
Употребление алкоголя
Статус
HB
e
Ag
Пол
Вирусные ко
- инфекции
(
ВИЧ
, HCV, HDV)
Наличие прекоровой или ОКП мутации
Этничность
Ожирение
Наличие pre-S1 мутаций
Семейный анамнез
ГЦК
Нагрузка железом
ОКП
, основной коровый промотор
; HB
e
Ag, е
антиген гепатита
В
; HBV, вирус гепатита
В
;
ГЦК
, гепатоцеллюлярная карцинома
; HCV, вирус гепатита
С
; HDV, вирус гепатита
D;
ВИЧ
, вирус иммунодефицита человека
Рис
. 4
Риск прогрессирования у пациентов с циррозом, вызванным
HBV.
Воспроизведено с
разрешения
Peng et al. (2012) [
32
], где можно найти детальную дискуссию о естественном течении цирроза, вызванного
HBV и ГЦК
Компенсированный цирроз
Активный цирроз год
Неактивный цирроз год год год год год год год год
Исчезновение
HBsAg
Обострение гепатита
Декомпенсация
Гепатоцеллюлярная карцинома
Смерть/трансплантация

WGO Global Guideline Hepatitis B 12
© World Gastroenterology Organisation, 2015
3
Диагноз и наблюдение за гепатитом В

3.1
Каскад—острый

гепатит
B
Диагноз острого гепатита B основывается на выявлении HB
s
Ag и анти-HBc
(иммуноглобулин M).

Во время первичной фазы болезни также присутствуют маркеры репликации HBV — HB
e
Ag и HBV DNA.

Выздоровление сопровождается исчезновением определяемой HBV DNA, сероконверсией HB
e
Ag в анти-HBe, и последующим клиренсом HB
s
Ag с сероконверсией в анти-HBs и появлением анти-HBc (IgG).

Острой инфекция HBV считается в течение 3 месяцев с момента установления диагноза — хроническая инфекция HBV характеризуется сохранением HB
s
Ag в плазме крови более 6 месяцев.
Редко, пациенты обращаются в период «окна», когда HB
s
Ag уже стал негативным, а анти-HBs еще не позитивный. В таких обстоятельствах, которые чаще встречаются у пациентов с фульминантным гепатитом В, при котором вирусный клиренс происходит быстрее, иммуноглобулин М (IgM) анти-HBc остается единственным маркером острой инфекции HBV.
Каскад
1
Диагностические тесты при остром гепатите В
Уровень
ресурсов

Тест

Обширный
HB
s
Ag
Анти
-HBc (IgM) и
анти
-HBs
HBV DNA
АЛТ
Билирубин
INR
Средний
Anti-HBc (IgM)
HB
s
Ag
АЛТ
Bilirubin
МНО
Низкий
Анти
-HBc (IgM)
HB
s
Ag
АЛТ
Билирубин
МНО
Дифференциальный диагноз HB
s
Ag-позитивного острого гепатита включает обострения ХГВ, которые могут возникнуть в любое время у любого хронически инфицированного человека (в такие моменты может произойти реверсия к анти-HBc IgM). Острый гепатит может последовать за отменой иммуносупрессивной терапии или за счет суперинфекции у пациента хронической инфекцией гепатита В вирусом гепатита С и/или D, а также

WGO Global Guideline Hepatitis B 13
© World Gastroenterology Organisation, 2015 вирусом гепатита А. В форме острого гепатита может протекать наложившийся лекарственный или токсический гепатит у пациента с «немой» инфекцией ХГВ.
Иногда провоцирующий фактор выявить не удается.

Каталог: UserFiles -> file -> guidelines
guidelines -> Острая диарея
guidelines -> Концепция
guidelines -> Руководство omge дисфагия Январь 2004 года: окончательная версия
guidelines -> Синдром раздраженного кишечника : Глобальная перспектива
guidelines -> Воспалительная болезнь кишечника Обновление Август 2015
guidelines -> Руководство ратифицировано 3 декабря 2003 Редакционный совет: профессор J. Heathcote, председатель (iasl)
guidelines -> Руководство omge: Повреждения инъекционной иглой и случайный контакт с