Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению моногенных форм сахарного диабета у детей и подростков

Оглавление

1. Методология……………………………………………………… ….2

2. Определение, диагностические критерии и классификация сахарного диабета………………………………………………… …5

3. Моногенные формы сахарного диабета………………………9

3.1. Неонатальный сахарный диабет………………………… …10

3.2 Сахарный диабет тип MODY…………………… ……………..12

4. Генетические синдромы, ассоциированные с сахарным диабетом…..19

5. Список литературы 23

1. 
   Методология
   

Поиск в электронных базах данных.

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

- Консенсус экспертов

- Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл.1).

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций (Таблица 1):

Уровни доказательств	Описание
1++	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+	Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок
1-	Метаанализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2+	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2-	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3	Не аналитические исследования (например: описание случаев, серий случаев)
4	Мнение экспертов

Методы, использованные для анализа доказательств:

- обзоры публикуемых мета-анализов;

- систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

- Консенсус экспертов

- Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл.1).

Таблицы доказательств:

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Консенсус экспертов.

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

- Внешняя экспертная оценка.

- Внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Последние изменения в настоящих рекомендациях были представлены для дискуссии в предварительной версии на Конгрессе эндокринологов 20-22 мая 2013 г (г.Москва), на конференциях детских эндокринологов 22-23 июня 2013 г. (Архангельск) и 5-6 сентября 2013 г. (г.Сочи). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ЭНЦ, для того, чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций будет рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы, с целью оценить, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (А-Е) приводится при изложении текста рекомендаций.

2. 
   Определение, диагностические критерии и классификация сахарного диабета
   

Подавляющее большинство - 90% всех случаев сахарного диабета в детском и подростковом возрасте приходится на сахарный диабет 1 типа.

Диагностические критерии сахарного диабета основываются на изменении показателей глюкозы в крови и наличии или отсутствия симптомов (Е).

Существует три способа лабораторной диагностики сахарного диабета (табл. 3).

- При сахарном диабете не 1 типа у детей характерные симптомы: полиурия, полидипсия, нарушение зрения, снижение массы тела в сочетании с глюкозурией и кетонурией отмечаются в 30% (С).

- Диагноз обычно быстро подтверждается при выявлении значимого повышения уровня гликемии. При этом в случае наличия кетоновых тел в крови и моче показана срочная терапия. Ожидание следующего дна для подтверждения гипергликемии может быть опасным и способствовать быстрому развитию кетоацидоза.

Таблица 3. Критерии диагностики сахарного диабета (ISPAD, 2009)

- Симптомы СД в сочетании со случайным выявлением концентрации глюкозы  ≥11,1 ммоль/л* в плазме крови. Случайным считать выявление в любое время дня без учета времени, прошедшего после последнего приема пищи

или

- Уровень глюкозы в плазме крови натощак ≥7,0 ммоль/л**. Состояние натощак определяется как отсутствие приема пищи не менее 8 ч.

или

- Уровень глюкозы через 2 ч после нагрузки ≥11,1 ммоль/л при проведении орального глюкозотолерантного теста ( ОГТТ). Для нагрузки используется эквивалент 75 г безводной глюкозы, растворенной в воде, или в дозе 1,75 г/кг массы тела до максимальной дозы 75 г.

*В капиллярной цельной крови ≥11,1 ммоль/л, для венозной цельной крови — ≥10,0 ммоль/л.

**≥6,3 как для венозной, так и для капиллярной цельной крови.

- ОГТТ не проводится в случаях, когда случайное исследование гликемии в течение дня или после еды подтверждает диагноз СД. (Е). В сомнительных случаях проводится длительное наблюдение с периодическим повторным тестированием.

- Больным, не имеющим симптомов СД, диагноз можно поставить только на основании дважды достоверно установленной гипергликемии.

 ГПН <5,6 ммоль/л — нормальный уровень;

 ГПН 5,6–6,9 ммоль/л — нарушенная гликемия натощак (НГН);

 ГПН ≥7,0 ммоль/л — предполагаемый диагноз СД, который должен быть подтвержден в соответствии с описанными выше критериями.

 ГП 2 ч < 7,8 ммоль/л — нормальная толерантность к глюкозе;

 ГП 2 ч 7,8–11,0 ммоль/л — нарушение толерантности к глюкозе (НТГ);

 ГП 2 ч ≥11,1 ммоль/л — предполагаемый диагноз СД, который должен быть подтвержден в соответствии с описанными выше критериями.

НТГ и НГН рассматривают как промежуточные стадии нарушений углеводного обмена между нормальным его состоянием и сахарным диабетом с развитием любой формы СД (Е).

Классификация сахарного диабета (табл.4).

Таблица 4. Этиологическая классификация нарушений углеводного обмена (ISPAD, 2009)

I. Сахарный диабет 1 типа (СД1) может манифестировать в любом возрасте, но наиболее часто — в детском и юношеском. А. Аутоиммунный сахарный диабет характеризуется деструкцией β-клеток, наличием аутоантител, абсолютной инсулиновой недостаточностью, полной инсулинозависимостью, тяжелым течением с тенденцией к кетоацидозу, ассоциацией с генами главного комплекса гистосовместимости — HLA B. Идиопатический сахарный диабет также протекает с деструкцией β-клеток и склонностью к кетоацидозу, но без признаков аутоиммунного процесса (специфических аутоантител и ассоциации с HLA-системой). Эта форма заболевания характерна для пациентов африканского и азиатского происхождения

II. Сахарный диабет 2 типа (СД2) — наиболее распространенный среди взрослых тип СД, характеризуется относительной инсулиновой недостаточностью с нарушениями как секреции, так и действия инсулина: от преобладающей инсулинорезистентности с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественного секреторного дефекта в сочетании или без сочетания с инсулинорезистентностью

III. Другие специфические типы сахарного диабета. В этот раздел включают ряд нозологически самостоятельных форм диабета (в основном это наследственные синдромы с моногенным типом наследования), объединенных в отдельные подтипы. Генетические дефекты функции β-клеток: 1. Хромосома 12, HNF-1α (MODY3) 2. Хромосома 7, глюкокиназа (MODY2) 3. Хромосома 20, HNF-4α (MODY1) 4. Хромосома 13, инсулиновый промоторный фактор — IPF-1 (MODY4) 5. Хромосома 17, HNF-1Я (MODY5) 6. Хромосома 2, NeuroD1 (MODY6) 7. Митохондриальная ДНК-мутация 8. Хромосома 6, KCNJ11 (Kir6.2), ABCC8 (Sur 1). 9. Некоторые другие, причина которых — моногенные дефекты синтеза инсулина. B. Генетические дефекты действия инсулина: 1. Резистентность к инсулину типа А 2. Лепречаунизм (синдром Донохью) 3. Синдром Рабсона–Менделхолла, 4. Липоатрофический диабет 5. Некоторые другие формы диабета, возникающие вследствие мутации гена рецептора инсулина. Клинически — нарушения углеводного обмена от умеренной гипергликемии и гиперинсулинемии до явного сахарного диабета. Синдром Донохью и синдром Рэбсона–Менделхолла манифестируют в детском возрасте и проявляются резко выраженной резистентностью к инсулину. С. Заболевания экзокринной части поджелудочной железы 1. Панкреатит 2. Травма, панкреатэктомия 3. Новообразования поджелудочной железы 4. Кистозный фиброз (муковисцедоз) 5. Гемохроматоз 6. Фибро-калькулезная панкреатопатия 7. Некоторые другие нозологически различные заболевания, при которых наряду со значительными нарушениями экзокринной функции поджелудочной железы наблюдается и недостаточность секреторной функции островковых клеток. D. Эндокринопатии 1. Акромегалия 2. Синдром Кушинга 3. Глюкагонома 4. Феохромоцитома 5. Гипертиреоз 6. Соматостатинома 7. Альдостерома 8. Некоторые другие вследствие контринсулярного действия выделяемых в избыточном количестве гормонов могут приводить к истощению функциональных компенсаторных резервов β-клеток поджелудочной железы. Е. Диабет, индуцированный лекарственными препаратами или химическими веществами 1. Вакор 2. Пентамидин 3. Никотиновая кислота 4. Глюкокортикоиды 5. Тиреоидные гормоны 6. Диазоксид 7. β-адренергические агонисты 8. Тиазиды 9. Дилантин 10. α-интерферон 11. Другие препараты. Механизмы их действия различны: ухудшение действия инсулина на периферии, усиление имеющейся инсулинорезистентности. В детском возрасте наибольшее значение имеет применение α-интерферона, под влиянием которого может развиться аутоиммунный диабет с выраженной абсолютной недостаточностью инсулина. F. Инфекции 1. Врожденная краснуха 2. Цитомегаловирус 3. Другие. Под действием β-токсических вирусных инфекций происходит деструкция β-клеток с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности. Непосредственное поражение вирусом островкового аппарата встречается редко. G. Редкие формы сахарного диабета 1. Синдром ригидного человека («Stiff-man» syndrome) — аутоиммунное заболевание ЦНС, характеризующееся ригидностью аксиальных мышц с болезненным их спазмом, при котором выявляются антитела к глютаматдекарбоксилазе и почти в 50% случаев развивается сахарный диабет) 2. Синдром полиэндокринной аутоиммунной недостаточности I и II (APS I и II) типов 3. Другие заболевания с образованием аутоантител к рецепторам инсулина — системная красная волчанка, пигментно-сосочковая дистрофия кожи (acanthosis nigricans). При этом может наблюдаться выраженная резистентность к инсулину. H. Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом Сахарный диабет может быть компонентом многих генетических синдромов: 1. Синдром Вольфрама 2. Синдром Дауна 3. Синдром Шерешевского–Тернера 4. Синдром Клайн-Фельтера 5. Синдром Лоуренса–Муна–Бидля 6. Синдром Прадер–Вили 7. Атаксия Фридрайха 8. Хорея Хантигтона 9. Порфирия 10 Миотоническая дистрофия и пр. В детском возраста наиболее часто встречается синдром Вольфрама (DIDMOAD).

IY. Гестационный сахарный диабет — любые состояния с нарушением углеводного обмена (в том числе нарушенная толерантность к глюкозе), диагностированные при беременности. Выделение гестационного СД в отдельный тип обусловлено повышенным риском перинатальной смертности и врожденных уродств при нарушениях углеводного обмена у беременных.

.

Классификация СД не 1 типа по Международной классификация болезней (МКБ-10).

В международной классификации болезней (МКБ-10) сахарный диабет неинсулинзависимый представлен в рубриках Е11-Е14.

Е11 Инсулинонезависимый сахарный диабет

E11.0 Инсулиннезависимый сахарный диабет с комой

E11.1 Инсулиннезависимый сахарный диабет с кетоацидозом

E11.2 Инсулиннезависимый сахарный диабет с поражением почек

E11.3 Инсулиннезависимый сахарный диабет с поражением глаз

E11.4 Инсулиннезависимый сахарный диабет с неврологическими осложнениями

E11.5 Инсулиннезависимый сахарный диабет с нарушениями периферического кровообращения

E11.6 Инсулиннезависимый сахарный диабет с другими уточненными осложнениями

E11.7 Инсулиннезависимый сахарный диабет с множественными осложнениями

E11.8 Инсулиннезависимый сахарный диабет с неуточненными осложнениями

E11.9 Инсулиннезависимый сахарный диабет без осложнений

Е12 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания.

E12.0 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с комой

E12.1 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с кетоацидозом

E12.2 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с поражением почек

E12.3 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с поражением глаз

E12.4 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с неврологическими осложнениями

E12.5 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с нарушениями периферического кровообращения

E12.6 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с другими уточненными осложнениями

E12.7 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с множественными осложнениями

E12.8 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с неуточненными осложнениями

E12.9 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, без осложнений

E13.0 Другие уточненные формы сахарного диабета с комой

E13.1 Другие уточненные формы сахарного диабета с кетоацидозом

E13.2 Другие уточненные формы сахарного диабета с поражением почек

E13.3 Другие уточненные формы сахарного диабета с поражением глаз

E13.4 Другие уточненные формы сахарного диабета с неврологическим нарушениями

E13.5 Другие уточненные формы сахарного диабета с нарушениями периферического кровообращения

E13.6 Другие уточненные формы сахарного диабета с другими уточненными осложнениями

E13.7 Другие уточненные формы сахарного диабета с множественными осложнениями

E13.8 Другие уточненные формы сахарного диабета с неуточненными осложнениями

E13.9 Другие уточненные формы сахарного диабета без осложнений
Е14 Сахарный диабет неуточненный

E14.0 Сахарный диабет неуточненный с комой

E14.1 Сахарный диабет неуточненный с кетоацидозом

E14.2 Сахарный диабет неуточненный с поражением почек

E14.3 Сахарный диабет неуточненный с поражением глаз

E14.4 Сахарный диабет неуточненный с неврологическими осложнениями

E14.5 Сахарный диабет неуточненный с нарушениями периферического кровообращения

E14.6 Сахарный диабет неуточненный с другими уточненными осложнениями

E14.7 Сахарный диабет неуточненный с множественными осложнениями

E14.8 Сахарный диабет неуточненный с неуточненными осложнениями

E14.9 Сахарный диабет неуточненный без осложнений

2. 
   Моногенные формы сахарного диабета
   

Заподозрить моногенную форму СД следует, если (рис.1):

• 
  СД у новорожденных или до 6 мес. (В), при СД1 в менее 1% случаев;
  
• 
  Отягощенный наследственный анамнез (болен один из родителей), при СД1 в 2-4%(С)
  
• 
  Умеренная гипергликемия натощак (5,5-8,5 ммоль/л), особенно при семейной форме СД
  
• 
  Низкая потребность в инсулине вне ремиссии, т.е. через 3 года после диагностики заболевания; возможность обходиться без инсулина
  
• 
  Секреция С-пептида вне периода ремиссии более 200 нмоль/л (Е)
  
• 
  Отсутствие аутоантител ICA, GADa, IA2, IAA, особенно в момент установления диагноза (Е)
  
• 
  Отсутствует ожирение (E), при СД2 в 20%
  
• 
  Наличие экстрапанкреатических заболеваний
  

Неонатальный СД, как правило, является инсулинозависимым и диагностируется в первые три месяца жизни (В). Это редкое состояние (1 на 400 000 рождений) может ассоциироваться с внутриутробной задержкой роста плода (C).

Аномалии импринтинга в локусе 6q24, затрагивающие гены ZAC и HYAMI, являются наиболее распространенной причиной неонатального сахарного диабета и приводят к ТНСД (В). Наиболее распространенными аномалиями 6q24 являются унаследованные дупликации по линии отца или партеногенетическая дисомия по линии отца, хотя более часто идентифицируются аномалии метилирования (Е).

Также мутации SUR1 являются причиной 12% случаев неонатального сахарного диабета и часто приводят к развитию транзиторного сахарного диабета.

Диагностика:

• 
  СД обычно ставится в течение первой недели и проходит примерно через 12 недель (В), гипергликемия до 57 ммоль/л при диагностики
  
• 
  в 50% случаев сахарный диабет проявится снова в течение 10-14 лета (В),
  
• 
  макроглоссия в 23% случаев (В).