Динамика структурно-функциональных, иммунологических и метаболических нарушений у больных с нестабильной стенокардией и сахарным диабетом 2 типа на фоне медикаментозной терапии

Н.С. Трифонова

Харьковский национальный медицинский университет

г. Харьков

Введение

В наше время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) вызывают почти 40% всех случаев смерти среди населения большинства развитых стран Европы. При этом большинство стран Центральной и Восточной Европы имеют высокие показатели смертности по сравнению с такими в остальных стран. В развитых странах смертность от болезней системы кровообращения постоянно снижается, а в Украине она с конца 60-х годов (за исключением 1984-1990, 1996-1998 гг) неуклонно повышается. За последние 10 лет смертность от ССЗ выросла почти на 23%, причем ее уровень повысился в большинстве возрастных групп. Вклад трудоспособного населения в статистику смертности от ССЗ в 2012 году составил 13,4% [1].

В структуре смертности населения от ССЗ первое место занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС). По статистическим данным разных стран мира, ее клинические формы регистрируются у 15-20% взрослого населения.

Согласно существующей классификации к клиническим формам ИБС относятся стабильная стенокардия, безболевая ишемия миокарда, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, кардиосклероз и внезапная коронарная смерть. На протяжении многих лет нестабильную стенокардию рассматривали как промежуточный «синдром» между стабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда. Последнее время выяснили ее патофизиологию и сделали значительный шаг вперед в ведении таких больных. Сейчас очевидно, что «острые коронарные синдромы» (ОКС), нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда, имеют общий анатомический субстрат - разрыв атеросклеротической бляшки или ее эрозия - и отличаются степенью тромбоза и дистальной эмболизацией.

В настоящее время есть все основания полагать, что именно липоцитокины играют одну из ключевых ролей в патогенезе ИБС [2]. Фиброзная покрышка, как правило, имеет высокое содержание коллагена типа I, что позволяет ей выдерживать без значительного растяжения стенки сосуда. Впрочем, это динамическая структура, в которой постоянно поддерживается равновесие между синтезом коллагена, модулированного факторами роста, и его распадом под влиянием металлопротеаз, образующиеся активированными макрофагами. Кроме того, ослаблению фиброзной покрышки и разрыву бляшки может способствовать апоптоз гладкомышечных клеток. В патологоанатомических исследованиях постоянно обнаруживают инфильтрацию бляшки макрофагами, доля которых в шесть-девять раз больше в разорванных, чем в стабильных бляшках. Присутствие макрофагов свидетельствует о воспалительном процессе, который также характеризуется наличием активированных Т-лимфоцитов в месте разрыва бляшки. Т-лимфоциты могут выделять различные цитокины, которые активируют макрофаги и способствуют пролиферации гладкомышечных клеток [3,4].

Поэтому лечение этой патологии должно основываться на рекомендациях по ведению пациентов с подозрением на ОКС без стойкой элевации сегмента ST. Оказание помощи больным с устойчивой элевацией сегмента ST рассматривается в рекомендациях Ассоциации кардиологов Украины по лечению острого инфаркта миокарда. Представленные рекомендации разработаны на базе рекомендаций Европейского общества кардиологов, но с учетом реальной клинической практики в Украине [5].

Учитывая значительную распространенность сахарного диабета (СД), особенно 2 типа, в последнее десятилетие в популяции, а также тенденцию к старению населения в мире, довольно часто встречается сочетание ИБС, а именно нестабильной стенокардии, и СД 2 типа. С другой стороны, механизмы, участвующие в повреждении органов и тканей у больных СД, достаточно сложные, но скорее всего, в их основе лежат изменения, приводящие к нарушению процессов ремоделирования. При гипергликемии активируется много факторов, которые в норме регулируют тканевой гомеостаз. Следует подчеркнуть, что указанные нарушения не являются специфическими для диабета, так часто обнаруживаются при различных повреждениях воспалительного и дегенеративного характера. У больных СД эти нарушения усложняются гипергликемией, а также другими биохимическими расстройствами, которые возникают на ее фоне. Значение гипергликемии как ведущего фактора риска развития хронических осложнений у больных СД убедительно доказано рядом исследований, которые показали, что поддержка жесткого метаболического контроля позволяет предупредить их возникновение и прогрессирование [6,7,8].

Одновременно, при наличии функционально-органических изменений необходимо назначение препаратов, влияющих на патогенетические механизмы развития осложнений СД.

Необходимо также учитывать и вынужденную полипрагмазию у больных ИБС с сопутствующим СД 2 типа [9]. Поэтому важно назначить препараты, которые бы влияли не только на одно осложнение СД, но и на ряд нарушений, которые имеют место у вышеприведенной категории больных.

В связи с этим была определена цель нашего исследования – оценить динамику структурно-функциональных, иммунологических и метаболических нарушений у больных с нестабильной стенокардией и сахарным диабетом 2 типа на фоне медикаментозной терапии.

Под наблюдением находились 94 больных нестабильной стенокардией и СД 2 типа, из них 54 с диабетом и 40 без него. Контрольную группу составили 25 практически здоровых людей, средний возраст 62,1±3,8 лет. Среди обследованных было 48 женщин и 46 мужчин.

В группы, которые были отобраны для обследования и лечения, не входили пациенты с тяжелой сопутствующей патологией, которая могла бы повлиять на показатели исследования.

Диагноз верифицировали согласно действующих критериев МОЗ Украины (приказ № 436 от 03.07.2006г. МОЗ Украины «Протокол оказания медицинской помощи больным с острым коронарным синдромом без подъемов ST»). Диагноз СД 2 типа устанавливался в соответствии с совместных рекомендаций American Diabetes Association (ADA) и Европейской Ассоциации по изучению СД (EASD) относительно критериев диагностики СД.

При обследовании больных проводился анализ жалоб, кардиологического анамнеза, факторов сосудистого риска, данных объективного обследования, клинико-лабораторных и клинико-инструментальных методов обследования, включающих ЭКГ и Эхо-КГ на аппарате RADMIR (Ultima PRO 30) (Харьков, Украина).

Определение содержания гликозилированного гемоглобина (HbA1с) в цельной крови проводили фотометрическим методом по реакции с тиобарбитуровой кислотой с использованием коммерческой тест-систем фирмы "Реагент" (Украина) в соответствии с прилагаемой инструкцией.

Определение уровня общего холестерина (ОХС) и ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) проводили пероксидазной методом с использованием набора реактивов «Cholesterol Liquicolor» («Human», Германия) в сыворотке крови. Принцип метода заключается в том, что ОХС определяется после его ферментативного гликолиза и окисления. Индикаторной веществом ОХС являются хилонимин, образующийся из перекиси водорода и 4-аминофеназона в присутствии фенола и пероксидазы. Хиломикроны (ХС липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), ХС липопротеины низкой плотности (ЛПНП)) осаждали добавлением фосфорно-молибденовой кислоты и хлорида магния. После центрифугирования в супернатанте оставались ХС липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Уровень триглицеридов (ТГ) определяли ферментативным колориметрическим методом с использованием набора реактивов «Triglycerides GPO» («Human», Германия). Расчеты коэффициента атерогенности (КА) проводили по формуле: КА = (ОХС - ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП (ммоль/л); уровня ХС ЛПОНП = ТГ / 2,2 х 0,45 (ммоль/л); уровня ХС ЛПНП (ммоль/л) = ОХС - (ХС ЛПОНП + ХС ЛПВП).

Для определения инсулинорезистентности (ИР) использовали индекс HOMA (homeostasis model assessment). Этот критерий был предложен на основании определения уровня верхнего квартиля распределения данных в исследовании NHANES III [10]. Степенью ИР считалось значение индекса НОМА более 2,68.

Уровень глюкозы определяли глюкозооксидантним методом в капиллярной крови, взятой натощак. Нормальным считался уровень глюкозы 3,3 - 5,5 ммоль/л. При значении данного показателя более 5,6 ммоль/л, обнаруженном после двукратного измерения в течение 2-3 дней, назначалась консультация эндокринолога. Инсулин в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием набора «ELISA» (США). Ожидаемый диапазон значений инсулина в норме 2,0-25,0 мкЕД / мл. Уровень РАРР-А в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием набора «ELISA» (США). Концентрацию провоспалительного цитокина интерлейкина (ИЛ)-6 определяли иммуноферментным методом при помощи набора реагентов «ИНТЕРЛЕЙКИН-6–ИФА-БЕСТ» (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск). С - реактивный протеин (С-РП) (норма - 0,5-3,2 нг/л) определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием набора реагентов С-РП (DRG, США) EIA 1293. ФНО-α (норма - 55,8-90,1 пг/мл) определяли с помощью набора Альфа-ФНО-ИФА-Бест, производства «Вектор-Бест», Россия.

Все пациенты получали стандартную терапию с использованием аспирина; тиенопиридиновых производных; нефракционированного гепарина (в/в капельно в течение минимум 1 суток с последующим п/к введением) и низкомолекулярных гепаринов п/к всем больным ( продолжительность терапии 2-5 суток, а при сохранении признаков ишемии и больше); β-адреноблокаторов; нитратов при наличии стенокардии и/или признаков ишемии миокарда; блокаторов кальциевых каналов (дилтиазем и верапамил применяли для лечения больных, имеющих противопоказания к β-адреноблокаторам и у больных с вариантной стенокардией при отсутствии систолической сердечной недостаточности); дигидропиридин ретардного действия использовался с целью антигипертензивного и дополнительного антиангинального эффектов только вместе с β-блокаторами; метаболических препаратов. Для обезболивания, при недостаточном эффекте нитратов и β-адреноблокаторов использовались ненаркотические и наркотические анальгетики; статины применялись при ОХС крови > 5 ммоль/л; при повышении артериального давления назначалась антигипертензивная терапия, прежде всего ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ); при рецидивирующей ишемии миокарда - хирургическая реваскуляризация миокарда (определение и выбор метода реваскуляризации определялись характером поражения коронарных артерий по данным коронарографии с учетом консультации кардиохирурга). Больные с СД 2 типа дополнительно получали инсулинотерапию или гипогликемическую терапию в соответствии с современными рекомендациями EASD 2009 года. Подбор дозы осуществлялся индивидуально в соответствии с между­народными рекомендациями. Обязательное стационарное лечение продолжалось 10-14 дней.

Полученные результаты представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение от среднего значения (М±m). Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета Statistica, версия 6,0. Оценку различий между группами при распределении, близком к нормальному, проводили с помощью критерия Стьюдента. Статистически достоверными считали различия при Р <0,05.

Результаты и их обсуждение

При предварительном анализе выходные антропометрические (масса тела, индекс массы тела, объем талии и бедер) и гемодинамические (систолическое и диастолическое АД, частота сердечных сокращений, пульс) данные в группе до лечения и после лечения достоверно не отличались (Р>0,05). На основании этого можно утверждать, что действие исследованного способа медикаментозной терапии реализовалась на идентичном фоне.

Нами было проведено исследование влияния указанного курса лечения у обследованных больных на морфо-функциональные показатели левого желудочка (ЛЖ) сердца. Так, в исследуемой группе больных отмечалось уменьшение конечного диастолического объема (КДО) ЛЖ на 8,9%, конечного систолического объема (КСО) - на 20,43%, что привело к увеличению фракции выброса (ФВ) на 8,7% (табл. 1). Вместе с тем, уменьшился размер ЛЖ на 8,04%, толщина задней стенки (ТЗС) ЛЖ на 9,7%, ВТС ЛЖ - на 17,14%, наметилась тенденция к уменьшению толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП), что привело к уменьшению индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ на 11,2%.

Таким образом, фармакодинамические эффекты комплексного лечения проявляются главным образом в восстановлении сократительной функции ЛЖ, а именно, в уменьшении КСО и КДО, а также повышении ФВ ЛЖ.

Данные обследования больных до и после лечения свидетельствуют о положительном влиянии медикаментозной терапии на показатели липоцитокинов (табл. 2).
Таблица 1

Основные структурно-функциональные показатели у больных

нестабильной стенокардией и СД 2 типа (M±m)

Показатели	Группы, количество больных
	До лечения (n = 94)	После лечения (n = 94)	Контрольная группа (n = 25)
КДО, мл	153,21 ± 5,89	139,43 ± 6,21*	119,5 ± 7,43
КСО, мл	73,22 ± 5,43	58,26 ± 5,17*	56,49 ± 5,69
ФВ, %	48,53 ± 1,18	53,16 ± 1,57*	59,34 ± 2,78
ЛЖ, см	3,48 ± 0,67	3,20 ± 0,54*	3,06 ± 0,18
ТЗСЛЖ, см	1,34 ± 0,06	1,21 ± 0,04*	1,10 ± 0,02
ТМЖП, см	1,31 ± 0,05	1,18 ± 0,04	1,08 ± 0,03
ИММЛЖ, г/м2	136,23 ± 6,28	112,87 ± 7,33*	109,14 ± 8,41
ВТСЛЖ, см	0,51 ± 0,04	0,42 ± 0,03*	0,37 ± 0,02

Примечание. * – значимость различий показателей до и после лечения (Р < 0,05).

Таблица 2

Как видно с данных таблицы 2, уровень ИЛ-6 после лечения снизился на 8,98%, концентрация ФНО-α была меньше на 20,43%, С-РП – на 39,50% и, на конец, РАРР-А на фоне терапии уменьшился на 25,58%, что доказывает выразительный положительный эффект на указанные показатели.

Определено значимое снижение показателей ФНО-α, С-РП, ИЛ-6 и РАРР-А на фоне лечения у больных с нестабильной стенокардией и сопутствующим СД 2 типа.

Таблица 3

Проведенный курс терапии не оказал существенного влияния на показатели углеводного обмена (Р > 0,05). Отмечена только тенденция (табл. 3), которая заключалась в снижении уровня глюкозы, инсулина, индекса НОМА и HbA1с (Р > 0,05).

Выразительный лечебный эффект отмечен относительно показателей липидного обмена. Так, под влиянием терапии отмечено достоверное повышение содержания ЛПВП на 11,81% (р <0,05) и снижение ОХС на 2,8 % (р <0,05), ЛПНП - на 15,26% (р <0,05) , ЛПОНП - на 26,37% (р <0,01), ТГ - на 30,33% (р <0,01) и КА - на 25,98 % (р <0,001). Таким образом, под влиянием лечения происходит существенная нормализация липидного обмена в виде снижения его потенциала атерогенности.

Анализ терапевтической эффективности предложенной комбинированной терапии показал, что прослеживается отчетливый лечебный эффект в отношении уменьшения степени ремоделирования миокарда, нормализации атерогенных нарушений липидного профиля, а также нейтрализации метаболических нарушений. Исходя из этого при лечении больных нестабильной стенокардией с СД 2 типа предпочтение следует отдавать комбинированной терапии вследствие более выразительного лечебного эффекта на структурно-функциональные, иммунологические и метаболические показатели.

1. 
   У больных нестабильной стенокардией и СД 2 типа отмечалось уменьшение КДО ЛЖ на 8,9%, КСО на 20,43%, что привело к увеличению ФВ на 8,7% и свидетельствует об уменьшении степени ремоделирования миокарда на фоне комбинированной терапии.
   
2. 
   Доказано положительное влияние стандартной терапии на уровни провоспалительных цитокинов, а именно ИЛ-6 и ФНО-α, а также на концентрации С-РП и РАРР-А, что говорит в пользу подавления иммунного воспаления у данной когорты больных.
   

1. 
   Горбась І.М. Ішемічна хвороба серця: епідеміологія і статистика / І.М. Горбась // Здоровя України. – 2012. – №4/2. – С. 24–25.
   
2. 
   Mann D. L. Cytokines in ischemic heart disease and heart failure [Text] / D. L. Mann, P. Knueferman, G. Baumgarten // Dialogue Cardiovasc. Med. – 2010. – Vol. 5 (3). – P. 135–146.
   
3. 
   Dinarello C. A. Proinflammatory cytokines [Text] / C. A. Dinarello // Chest. – 2009. – Vol. 118. – P. 503–508.
   
4. 
   Goldberg U. Responses to eating lipoproteins, lipolytic products and atherosclerosis [Text] / U. Goldberg, Y. Kako, E. P. Lutz // Curr. Opin. Lipidol. – 2010. – Vol. 11, № 3. – P. 235–241.
   
5. 
   Нетяженко В.З. Тактика ведення пацієнтів із нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда без елевації сегмента ST / В. З. Нетяженко, А. М. Гонтар, О. М. Плєнова // Мистецтво лікування. – 2011. – №4. – С.23–29.
   
6. 
   Дедов И. И. Сахарный диабет [Текст] : руководство для врачей / И. И. Дедов, М. В. Шестакова. – М. : Универсум Публишинг, 2003. – 455 с.
   
7. 
   Маньковский Б. Н. Клинические проявления и подходы к терапии периферической сенсорно-моторной диабетической нейропатии [Текст] / Б. Н. Маньковский // Ліки України. – 2009. – № 2. – C. 63–66.,
   
8. 
   Кравчун П. П. Нова парадигма лікування діабетичної кардіоміопатії / П. П. Кравчун // Вклад молодих спеціалістів в розвиток науки і практики : матеріали наук.-практ. конф., присвяч. дню науки в Україні, 205-річчю Харківського нац. мед. ун-ту, Харків, 20 трав. 2010 p. – X.: 2010. – С. 62.
   
9. 
   Hayden M. R. Renal redox stress and remodeling in metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy: paying homage to the podocyte [Text] / M. R. Hayden, A. Whaley-Connell, J. R. Sowers // Am. J. Nephrol. – 2005. – Vol. 25, № 6. – P. 553–569.
   
10. 
    A comparison of the prevalence of the metabolic syndrome using two proposed definitions/ Ford E.S., Giles W.H. // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26, № 3. – P. 575–581.
    

Резюме.

Трифонова Н.С.

В работе проанализирована динамика изменений показателей кардиогемодинамики, провоспалительного звена цитокинов и метаболических нарушений у больных с нестабильной стенокардией и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа в ход лечения по стандартным схемам.

На фоне адекватной комбинированной терапии уменьшились показатели ремоделирования миокарда, а также доказано положительное влияние стандартной терапии на уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α, С-РП и РАРР-А), что свидетельствует о подавлении иммунного воспаления у больных с нестабильной стенокардией и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа.

Ключевые слова: нестабильная стенокардия, сахарный диабет 2 типа, хроническая сердечная недостаточность, провоспалительные цитокины.
Резюме.

Динаміка структурно-функціональних, імунологічних та метаболічних порушень у хворих з нестабільною стенокардією і цукровим діабетом 2 типу на тлі медикаментозної терапії.

Трифонова Н.С.

У роботі проаналізовано динаміку змін показників кардіогемодинаміки, прозапального ланки цитокінів і метаболічних порушень у хворих з нестабільною стенокардією та супутнім цукровим діабетом 2 типу в хід лікування за стандартними схемами.

На тлі адекватної комбінованої терапії зменшилися показники ремоделювання міокарда, а також доведено позитивний вплив стандартної терапії на рівні прозапальних цитокінів (ІЛ-6, ФНП-α, С-РП і РАРР-А), що свідчить про придушення імунного запалення у хворих з нестабільною стенокардією та супутнім цукровим діабетом 2 типу.

Ключові слова: нестабільна стенокардія, цукровий діабет 2 типу, хронічна серцева недостатність, прозапальні цитокіни.

Summary.

Dynamics of structural functional, immunological and metabolic violations at patients with unstable angina and type 2 diabetes mellitus against medicamentous therapy.

Trifonova N.S.

Dynamic of changes of cardiohaemodynamic indicators, proinflammatory changes of cytokines and metabolic irregularities in patients with unstable angina and concomitant diabetes mellitus 2 type of orders to standard treatment is analyzed.