Диагностика и лечение рака молочной железы у мужчин

Николаев

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН,

доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Семиглазов

Санкт-Петербург

2014

Содержание

Рак молочной железы (РМЖ) у мужчин является редким заболеванием, составляющим менее 1 % от числа всех опухолей молочной железы [Аксель С.М., 2006; Мерабишвили В.М., 2011]. Редкость данного заболевания у мужчин обусловливает немалое количество врачебных ошибок при его диагностике и лечении. Заболеваемость РМЖ у мужчин синхронно варьируется с “женским” РМЖ в различных странах, что косвенно свидетельствует об общности причин возникновения заболевания у мужчин и у женщин [Семиглазов В.Ф. и соавт., 2010, 2014]. Интерес к РМЖ у мужчин возрастает из-за увеличения распространения этого заболевания [Giordano SH и соавт., 2004]. В основном данные о РМЖ у мужчин были собраны благодаря ретроспективным исследованиям за последние несколько десятилетий, и рекомендации по лечению экстраполированы из результатов исследований у женщин, страдающих РМЖ.

Первичный РМЖ иногда возникает у мужчин, получавших эстрогены по поводу рака предстательной железы. РМЖ встречается также у мужчин с гипофизарной пролактиномой и избыточной выработкой в организме эстрогенов; предрасполагающим фактором может быть и гипогонадизм. В ряде исследований выявлена высокая частота перенесенного орхита у мужчин, больных РМЖ [Семиглазов В.Ф., Мигманова Н.Ш., 2010].

Более 30 лет назад В.Ф. Семиглазов (1980) впервые в мире обосновал представление о различных патогенетических вариантах РМЖ.

Молекулярные подтипы рака молочной железы у женщин были первоначально идентифицированы с помощью анализа экспрессии генов с использованием ДНК-микрочипов. На основе кластерного анализа генной экспрессии в 2000 году Perou и соавт. разделили рак молочной железы на 5 подтипов: люминальный А, люминальный В, HER2-сверхэкспрессирующий, низкоклаудиновый и базально-подобный. Однако в рутинной клинической практике выделение подтипов с помощью профилирования генной экспрессии в настоящее время трудно осуществимо. Поэтому в качестве заменителей ДНК микрочипов при определении подтипов рака молочной железы была использована иммуногистохимическая оценка рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП), HER2/neu, Ki-67. По данной методике были определены следующие биологические подтипы РМЖ: Люминальный А, Люминальный В (HER2-негативный), Люминальный В (HER2-позитивный), HER2 – сверхэкспрессирующий и трижды-негативный. Следует отметить, что определение уровня маркера пролиферации Ki-67 является сложно воспроизводимой методикой, которая выполняется не во всех лечебных учреждениях. Более того в разных центрах разделительные значения уровня Ki67 различны. Поэтому, если надежная и достоверная оценка индекса Ki-67 недоступна, как альтернатива оценке пролиферации может быть использована степень гистологической злокачественности (G).

Было доказано, что молекулярные подтипы имеют важное прогностическое значение при раке молочной железы у женщин. В ряде исследований данные биологические подтипы хорошо коррелировали с клиническими исходами, определёнными по показателю общей выживаемости и появлению отдалённых метастазов, при этом худший исход наблюдался при HER2 - сверхэкспрессирующем и базально-подобном подтипах рака молочной железы [Sorlie и соавт., 2001, 2003; Sotiriou и соавт., 2003]. Исходя из такого рода исследований, предполагается, что химиотерапия целесообразна при высокой степени злокачественности, высокой пролиферативной активности опухоли (Ki67>20%), отсутсвии РЭ и РП, высокой экспрессии HER2. Остается неясным необходимость применения химиотерапии при лечении «люминального-А» и «люминального-В» (HER2- отрицательного) РМЖ.

Несмотря на успехи в диагностике и лечении рака молочной железы у женщин, понимание и стратегия лечения рака молочной железы у мужчин ограничены и в общем экстраполированы из имеющихся знаний о раке молочной железы у женщин. В частности, существует лишь небольшое число исследований по изучению молекулярных подтипов рака молочной железы у мужчин. Молекулярная оценка опухолей играет существенную роль в назначении адъювантной химиотерапии, и поэтому возрастает роль генетического тестирования.

Таким образом, остается актуальным дальнейшее углубленное изучение особенностей диагностики, а также клинического течения, прогноза и чувствительности к отдельным видам системного лечения различных биологических подтипов РМЖ у мужчин, что позволит в дальнейшем индивидуализировать местное и системное лечение данного заболевания.

Основной целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения РМЖ у мужчин.

1. 
   Изучить информативность маммографического и ультрасонографического исследований молочных желёз, пункционной биопсии и трепан-биопсии.
   
2. 
   Изучить клинико-морфологические особенности РМЖ у мужчин.
   
3. 
   На основании иммуногистохимического (ИГХ) исследования и оценки уровня экспрессии РЭ, РП и HER2 определить удельный вес различных биологических подтипов рака молочной железы у мужчин.
   
4. 
   Изучить прогностическое значение различных биологических подтипов РМЖ у мужчин (частота местных рецидивов, отдалённых метастазов, обшая и безрецидивная выживаемость).
   
5. 
   Оценить эффективность цитотоксической химиотерапии и эндокринотерапии при различных биологических подтипах РМЖ у мужчин.
   
6. 
   Анализировать эффективность лучевой терапии при РМЖ у мужчин.
   

Проанализирована база данных первого в РФ Канцер-регистра, включающего информацию более чем на 5000 больных РМЖ обоего пола, получавших лечение в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова и Городском клиническом онкологическом диспансере, прослеженных с 2000 года. В соответствии с основной целью работы из базы данных получена информация на 114 больных.

Впервые на основании иммуногистохимического исследования и оценки уровня экспрессии HER2, РЭ/РП, степени злокачественности определены биологические подтипы РМЖ у мужчин и оценено их прогностическое и предсказующее (предиктивное) значение.

Оценены чувствительность маммографии, ультразвукового исследования молочных желез, пункционной биопсии, трепан-биопсии в диагностике РМЖ у мужчин.

Определен наиболее эффективный метод системного лечения при различных биологических подтипах опухоли.
Практическая значимость

Результаты данной работы позволяют оптимизировать алгоритм обследования молочных желёз у мужчин при подозрении на РМЖ и индивидуализировать системное лечение с учётом клинических, биологических и морфологических особенностей опухолей.

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Городского клинического онкологического диспансера.

Рентгено-маммография, ультрасонография (УЗИ) молочных желез и трепан-биопсия являются высокочувствительными методами в диагностике рака молочной железы у мужчин.

Среди различных биологических подтипов РМЖ у мужчин больные люминальным А РМЖ имеют более благоприятный прогноз заболевания.

Цитотоксическая химиотерапия при люминальном А РМЖ у мужчин не имеет преимуществ перед адъювантной эндокринотерапией.

В группе больных первично-операбельным «нелюминальным А» РМЖ с метастазами в подмышечных лимфатических узлах (pT1-2N1-2) наиболее высокие показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости отмечаются у мужчин, получавших в адъювантном режиме химиотерапию с последующей эндокринотерапией в сравнении с мужчинами, получавшими одну эндокринотерапию или одну химиотерапию.

Послеоперационная лучевая терапия улучшает безрецидивную выживаемость, в том числе у больных без поражения подмышечных лимфатических узлов, не оказывая при этом значимого влияния на показатели общей выживаемости.

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 118 страницах, включает 12 таблиц и 45 рисунков. Список литературы состоит из 161 источников, в том числе 32 отечественных и 129 иностранных авторов.

Рак молочной железы у мужчин (МРМЖ) является редким заболеванием, составляющим примерно 0,1% всех злокачественных опухолей у мужчин и от 0,6% до 1 % всех злокачественных опухолей молочной железы [Семиглазов В.Ф., 2006, 2010, 2014; Давыдов М.И., 2009; Weiss и соавт., 2005]. Несмотря на то, что первое описание «мужского» РМЖ было сделано английским хирургом Джоном из Адерне ещё в 1307 г., только в XX столетии появились сообщения о больших сериях наблюдений этих опухолей [Макаренко Н.П., 1998].

За последние 25 лет наблюдается 26% рост заболеваемости РМЖ у мужчин [Speirs и соавт., 2009]. По данным разных авторов показатель заболеваемости составляет 1,08 на 100.000 мужчин, а уровень смертности ниже одной трети от этого показателя и аналогичен показателю смертности от данного заболевания среди женщин [Чиссов В.И. и соавт., 2010; Jӧnsson и соавт., 2010; Gnerlich и соавт., 2011; Thalib и соавт., 2009].

Заболеваемость МРМЖ увеличивается с возрастом по непонятным причинам: средний возраст мужчин на момент постановки диагноза составляет 67 лет, по сравнению с женщинами, аналогичный показатель у которых составляет 57 лет [Гарин А.М., 2010; Anderson WF и соавт., 2010; Ottini L. И соавт., 2010]. Однако описан случай РМЖ у 5-летнего мальчика [Crichlow и соавт., 1972] и три случая у мужчин моложе 21 года [Fodor и соавт., 1989].

На момент обращения заболевание у мужчин носит более распространённый характер. В таблице 1.1 представлены данные ретроспективного исследования по оценке стадии РМЖ у мужчин на момент постановки диагноза и показателей 5-летней выживаемости при каждой стадии в сравнении с данными о РМЖ у женщин [Fentiman и соавт., 2006].

Таблица 1.1

Более высокая заболеваемость МРМЖ была зарегистрирована в Северной Америке и Европе, более низкая заболеваемость зарегистрирована в Азии [Fentiman IS и соавт., 2006, Weiss JR и соавт., 2005]. Частота встречаемости данного заболевания в Европе составляет 1/100.000. Показатели смертности от РМЖ у мужчин в США существенно различаются в зависимости от этнической принадлежности [O'Malley CD и соавт., 2002].

Семейная история МРМЖ наблюдалась у 15-20% среди всех мужчин больных РМЖ. Мутации генов BRCA увеличивают риск заболевания у женщин (40-70%), и у мужчин (7%), но это в 100 раз выше, чем в общей популяции мужчин [Tai YC и соавт., 2007; Levy-Lahad E. и соавт., 2007]. Мутации генов BRCA2 встречаются в 4-16% случаев МРМЖ, и только 0-4% имеют мутации гена BRCA1. Заболеваемость раком молочной железы у мужчин с мутацией гена BRCA2 значительно выше и составляет 7,1% в возрасте до 70 лет [Evans и соавт., 2010]. Средний возраст на момент постановки диагноза у носителей BRCA2 мутации составляет 59 лет. У них, как правило, отмечается более распространённая стадия заболевания и низкие показатели выживаемости [Kwiatkowska E. и соавт., 2003]. Мутации в генах андрогенного рецептора и PTEN (ген, кодирующий белок фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-3-фосфатазу), несоответствие в репаративных генах (hMLH1) были описаны у мужчин с РМЖ [Fackenthal и соавт., 2001]. Однако, ни один из этих генов не проявил себя как причинный для РМЖ.

Традиционно важное значение в этиологии РМЖ у мужчин придается эстрогенам. Ряд исследователей обнаружили увеличенную экскрецию эстрогенов с мочой у больных РМЖ. Однако Ribeiro Q. (1996), детально анализировавший эндогенные гормональные профили у 31 больного РМЖ, не выявил достоверных отличий от контрольной группы. В его исследовании хотя и было умеренное, но недостоверное увеличение уровней 17-эстрадиола и тестостерона, было обнаружено более отчетливое увеличение уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Многочисленные эндокринные факторы риска не участвуют в развитии большинства случаев МРМЖ. Мужчины с синдромом Кляйнфельтера характеризуются гинекомастией, низкими концентрациями тестостерона и повышенным уровнем гонадотропинов. У них наблюдается повышение риска возникновения МРМЖ в 20-50 раз [Hultborn R. и соавт., 1997]. Неопущение яичек, врожденные паховые грыжи, орхидэктомия, орхит, бесплодие и паротит у взрослых связаны с дефицитом андрогенов; соотношение эстрогенов/андрогенов связано с повышенным риском МРМЖ

Хронические заболевания печени, приводящие к гиперэстрогенизму из-за снижения способности печени метаболизировать эндогенные эстрогены, увеличивают риск возникновения МРМЖ в 9-13 раз [Sorensen H. и соавт., 1998]. Ожирение является одной из распространенных причин гиперэстрогенизации у мужчин из-за увеличения периферической ароматизации андрогенов. Риск возникновения РМЖ у мужчин с индексом массы тела (ИМТ) > 30 повышен примерно в 2 раза [Fentiman IS и соавт., 2006]. В условиях пониженного уровня андрогенов экзогенные эстрогены могут способствовать развитию МРМЖ. Билатеральный рак молочных желез был зарегистрирован у мужчин, получавших лечение по поводу рака предстательной железы, и у транссексуалов, принимающих гормональные эстроген – содержащие препараты. Ингибитор 5 α - редуктазы, финастерид, как было показано, является полезным в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы, но также увеличивает риск МРМЖ [McConnell JD и соавт., 2003]. Случаи билатерального рака молочных желез были зарегистрированы у мужчин с гиперпролактинемией, причиной которой являлась аденома гипофиза [Forloni F. и соавт., 2001], но исследование случай-контроль сывороточного пролактина не обнаружило разницы между больными МРМЖ и группой контроля [Ballerini P. и соавт., 1990].

Считается, что 30-70% случаев РМЖ у мужчин развивается на фоне ги-некомастии, в частности ее узловатой (очаговой) формы. Истинной гинекомастией считается увеличение молочных желез у мужчин, происходящее за счет разрастания тканей, входящих в состав нормальной железы. С патоморфологической точки зрения истинные гинекомастии представляют собой фиброаденоматоз, т.е. очаговую или диффузную гиперплазию ткани молочной железы. У части больных увеличение молочных желез может быть обусловлено скоплением жировой ткани в этой области (обычно при общем ожирении), а не изменением самой железы (так называемая ложная гинекомастия). При микроскопическом исследовании гинекомастия идентифицируется у 27-42% больных РМЖ. Несмотря на то, что гинекомастия - частое заболевание у взрослых мужчин, нет убедительных данных о переходе гинекомастии в РМЖ. В нескольких исследованиях были показаны схожие показатели заболеваемости гинекомастией у больных МРМЖ и в общей популяции [Fentiman IS и соавт., 2006].

В многоцентровом европейском исследовании случай-контроль было показано двухкратное увеличение риска среди автомехаников, где доза воздействия зависела, возможно, от продолжительности рабочего дня и канцерогенов, содержащихся в выхлопных газах [Villeneuve S. и соавт., 2010].

Рак молочной железы у мужчин выявляется позднее, чем у женщин, и на момент постановки диагноза заболевание у мужчин чаще носит распространённый характер. Обращение больных происходит позже, чем у женщин: длительность болезни до обращения к врачу у 68% больных превышает 6 мес, а у 41% больных – 1 год. Низкая осведомлённость среди врачей и пациентов приводят к отсрочке постановки диагноза до 10 месяцев от момента обращения [Ribeiro и соавт., 1996]. Низкий уровень знаний о раке молочной железы у мужчин и отсутствие скрининга в группах мужчин высокого риска, скорее всего, являются факторами поздней диагностики заболевания.

Отдалённые метастазы на момент постановки диагноза у мужчин выявлялись чаще, чем у женщин, и размер опухоли был сравнительно больше [Giordano и соавт., 2004]. Как и при раке молочной железы у женщин, трехуровневый метод (клиническое обследование с последующими визуализирующими (лучевыми) методами обследования и биопсией) является стандартным методом постановки диагноза. Первичная дифференциальная диагностика проводится между гинекомастией (встречающейся примерно у 30% здоровых мужчин) и раком молочной железы или с другими заболеваниями, такими как абсцесс, гематома, липома или другими доброкачественными заболеваниями.

Нередко РМЖ у мужчин принимается за гинекомастию, ошибочно назначается «патогенетическая» гормонотерапия андрогенами, которая в еще большей степени стимулирует рост и метастазирование злокачественной опухоли [Семиглазов В.Ф., Мигманова Н.Ш, 2010].

Клиническое обследование имеет важное значение. Типичной клинической картиной МРМЖ является наличие безболезненной, субареолярно расположенной опухоли с нечёткими границами. Только 5% опухолей являются болезненными, как правило, при более поздних стадиях заболевания. Поражение соска у мужчин возникает чаще, чем у женщин. Вовлечение соска с наличием втяжения, как правило, является ранним симптомом, встречающимся в 9% случаев, поскольку даже при самых маленьких опухолях может достаточно быстро появиться связь с соском. Втяжение и изъязвление соска наблюдаются у 6% мужчин, половина из которых имеют язвы, локализованные вне соска [Fentiman IS и соавт., 2006]. Также возможна связь опухоли с кожей или фиксация к мышце и, как и при РМЖ у женщин, чаще наблюдалась левосторонняя локализация процесса [Scott-Conner и соавт., 1999]. Реже выявляется только аксиллярная лимфаденопатия или болезнь Педжета [Agrawal и соавт., 2007; Gu G-L и соавт., 2008]. Болезнь Педжета при этом встречалась не более чем в 5% случаев [Contractor и соавт., 2008]. Билатеральный МРМЖ был отмечен только в 2 % случаев [Sosnovskikh I. и соавт., 2007]. Наличие гинекомастии, являющейся наиболее распространенным заболеванием молочной железы у мужчин, может маскировать опухоль [Doyle и соавт., 2011; Günhan-Bilgen и соавт., 2002].

Местно - распространенное заболевание может характеризоваться наличием сателлитных узелков, воспаления и отёка молочной железы. Кроме того, возможно поражение подмышечных лимфатических узлов или наличие признаков отдаленных метастазов, таких, как боли в костях и кашель (при поражении скелета и лёгких). Вторые первичные злокачественные опухоли наблюдались не более чем в 15% случаев, и, как правило, выявлялся рак предстательной железы, легких, желудочно-кишечного тракта и рак кожи [Krause W. и соавт., 2004].

Ультрасонография и маммография являются визуализирующими методами выбора, чувствительность и специфичность маммографии у мужчин составляет 92% и 90%, соответственно [Stewart и соавт., 1997]. Характеристика выявляемой при маммографии и ультразвуковом исследовании патологии приведена в таблице 1.2.

(Constantinou и соавт., 2012)

Маммография используется для оценки подозрительных изменений молочной железы у мужчин и с целью дифференциальной диагностики между гинекомастией и раком молочной железы, а также помогает в отборе пациентов для тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) или трепан-биопсии. В связи с редкой встречаемостью рака молочной железы у мужчин не проводились исследования для оценки значения маммографии. Ежегодная маммография в группе мужчин высокого риска позволяет выявить заболевание на ранней стадии, и является менее инвазивным методом лечения.

По данным Freedman и соавт. (2012) было зарегистрировано только три случая рака молочной железы у мужчин, диагностированных с помощью скрининговой маммографии. Наиболее частым показанием для маммографии у мужчин является развитие гинекомастии. Как правило, при одностороннем поражении, пациенты должны пройти маммографию с целью исключения рака молочной железы. Dershaw и соавт. (1993) утверждают, что кальцинаты, выявленные при маммографии у мужчин должны рассматриваться как злокачественные, и точечные кальцинаты не могут быть в норме на маммограммах у мужчин. Даже кальцинаты, которые рассматриваются как доброкачественный процесс у женщин, могут свидетельствовать о наличии злокачественного процесса у мужчин.

Маммография также показана мужчинам с впервые выявленной мутацией гена BRCA2 [Wisinski KB и соавт., 2009]. В настоящее время, если у пациента нет гинекомастии или плотной железистой ткани, ежегодная маммография не входит в стандарт обследования мужчин с мутацией гена BRCA2 [Liede A. и соавт., 2004; Guiahi M. и соавт., 2006]. Freedman и соавт. (2012) считают, что выполнение ежегодной маммографии может быть полезно в избранной группе пациентов мужского пола, у которых отмечается повышенный риск развития рака молочной железы: у мужчин с отягощённым анамнезом по раку молочной железы и мужчин с мутациями гена ВRCA2.

Базовая маммография не может быть достаточной для диагностики данных опухолей на ранней стадии, то есть до появления клинических симптомов. УЗИ – признаками РМЖ у мужчин является наличие гипоэхогенного участка с нечёткими и неровными контурами [Doyle и соавт., 2011]. Сонографические признаки инвазивного протокового рака у мужчин, как показано в таблице 1.2 схожи с таковыми при РМЖ у женщин. Допплерография может выявить наличие неоангиогенеза по периферии опухоли. Кисты в рудиментарной ткани молочной железы у мужчин должны расцениваться как подозрительные образования; злокачественные папиллярные разрастания в кисте часто проявляют себя как сложная (многокамерная) киста [Yang и соавт., 2001]. УЗИ является полезным методом оценки статуса регионарных лимфоузлов, так как лимфаденопатия наблюдается примерно у 50% больных МРМЖ. УЗИ – наведение может быть также полезным при выполнении трепан-биопсий.

Роль МРТ ещё не доказана, поскольку большинство опухолей у мужчин пальпируются. Перспективными методами диагностики являются сканирование с таллием (Tl 201) и галактография, хотя на сегодняшний день данные методы находятся в стадии изучения. Выполнение галактографии целесообразно при наличии выделений из соска с целью идентификации и определения локализации небольшого очага поражения, не пальпируемого клинически.

ТАБ – цитология широко используется в диагностике поражений молочной железы у мужчин, у которых трепан-биопсия затруднена из-за малого размера железы. Эта процедура может быть выполнена вручную или под контролем методов визуализации. Как для женщин, так и для мужчин, диагностика протоковой карциномы in situ не может быть подтверждена цитологическим исследованием, и постановка диагноза особенна затруднена при наличии гинекомастии с папиллярной протоковой гиперплазией и цитологической атипией [Rosen и соавт., 2009].

Цитологическая диагностика является достоверным методом окончательного подтверждения диагноза. Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) имеет высокую чувствительность и специфичность. В двух исследованиях, сравнивающих результаты ТАБ с трепан-биопсией или эксцизионной биопсией, было показано, что чувствительность и специфичность ТАБ приближается к 100% [Rosen и соавт., 2009; Wauters и соавт., 2010]. Данные результаты сопоставимы с результатами крупных исследований, проводимых у женщин, в которых чувствительность и специфичность данного метода равнялись 97,1% и 99,1%, соответственно [Boerner и соавт., 1999]. Исследования показали, что физикальное обследование в сочетании с ТАБ – цитологией или трепан-биопсией достаточно эффективны в дифференциальной диагностике между раком молочной железы и доброкачественными заболеваниями у мужчин, а маммография дает чуть больше дополнительной диагностической информации [Hines SL и соавт., 2007]. Маммография, однако, может добавить точность в клинической оценки процесса за счет уменьшения числа ложноположительных результатов цитологических исследований, при которых путают пролиферативную форму гинекомастии с раком.

При сомнительных или малоинформативных результатах ТАБ необходимо выполнение трепан-биопсии [Westenend и соавт., 2003]. Трепан-биопсия является предпочтительным вариантом для диагностики патологических изменений в тканях, поскольку не даёт ложно-положительных результатов и по сравнению с ТАБ – цитологией позволяет отличить инвазивный протоковый рак от протокового рака in situ [Fentiman IS и соавт., 2006]. Во всех трёх группах пациентов мужского пола, подвергавшихся трепан-биопсии, было показано, что этот метод обладает 100% чувствительностью, что позволяет считать его безопасным и эффективным методом диагностики [Bazzocchi M. и соавт., 2010; Janes SE и соавт., 2006].

Инвазивный протоковый рак составляет 90 % всех типов опухолей у мужчин, что на 10% больше в сравнении с женщинами. Протоковая карцинома in situ составляет примерно 10% от всех случаев РМЖ у мужчин.

РМЖ у мужчин может развиваться из всех типов ткани молочной железы, включая такие редкие гистологические типы как инвазивный папиллярный, медуллярный и дольковый рак (Patten и соавт., 2013). В исследовании Tawil и соавт. (2012) преобладали случаи инфильтративной протоковой карциномы (77%), в пяти случаях (11%) отмечалась аденокарцинома без уточнения подтипа, в трёх случаях (6%) инфильтративная плеоморфная дольковая карцинома, в одном случае (2%) слизистая карцинома, также в одном случае (2%) протоковый рак in situ и в одном случае (2%) была выявлена фибросаркома. В таблице 1.3 представлены различные гистологические типы РМЖ у мужчин.

Таблица 1.3. Гистологические типы рака молочной железы у мужчин

(Constantinou и соавт., 2012)

Тип карциномы	Процент
Инвазивная карцинома Протоковая Папиллярная* Медуллярная Муцинозная Педжета Воспалительная Дольковая Карцинома in situ Протоковая	90 2,5-5 1 1 1 1 1 10
*Низкая или промежуточная степень злокачественности папиллярной карциномы наблюдалась в большинстве случаев (74%)

Отличия от «женского» РМЖ заключаются в более редкой встречаемости инвазивной дольковой карциномы. Данные, собранные из нескольких крупных серий случаев РМЖМ, показывают, что дольковая карцинома составляет 1,7% от всех гистологических типов РМЖ у мужчин [Donegan WL и соавт., 1998]. Диагностическими критериями являлись дискогезивный/диффузный характер инфильтрации, отсутствие положительного окрашивания на Е – кадхерин и наличие опухолевых клеток с высокой митотической активностью и / или ядерным полиморфизмом [O’Malley FP и соавт., 2010].

Многие исследователи сообщают, что большинство МРМЖ имеют низкие (I-II) степени злокачественности: 12-20% - I степень, 54-58% - II степень и 17-33 III степень злокачественности, соответственно [Visfeldt J. и соавт., 1973].

Почти 90% МРМЖ экспрессируют рецепторы эстрогенов (ER) и 81% экспрессируют рецепторы прогестерона, в отличие от 75% и 66% (соответственно) при РМЖ у женщин [Meijer-van Gelder ME и соавт., 2001; Siegel и соавт., 2012]. В исследовании Gе (2009) рецепторы эстрогенов (ER) экспрессировались во всех опухолях, в то время как 64% из них были PR +. При РМЖ у женщин экспрессия гормональных рецепторов коррелирует с лучшей выживаемостью и ответом на эндокринотерапию [Пожарисский К.М., 2004]. Многие исследования показали, что экспрессия ER и PR при РМЖ у мужчин не связана с ответом на терапию или прогнозом [Pich A. и соавт., 1999], поскольку ER - статус при раке молочной железы у мужчин, вероятно, не имеет той же значимости, что при раке молочной железы у женщин [Nahleh и соавт., 2007].

Ген HER2/neu является представителем семейства генов, кодирующих трансмембранные рецепторы факторов роста, в том числе EGFR, HER2, HER3 и HER4. Приблизительно от 25 до 30% случаев инвазивного рака молочной железы у женщин сверхэкспрессируют HER2. Однако исследования сверхэкспрессии HER2 при раке молочной железы у мужчин ограничены в связи с противоречивыми результатами. Объединенные данные показали, что частота сверхэкспрессии HER2, выявленная иммуногистохимически, колебалась в диапазоне от 2 до 56%, в среднем 23% [Rudlowski и соавт., 2004]. Вариабельность процентов позитивного окрашивания HER2 может быть связана с различной подготовкой антител, различными системами шкал и пороговыми значениями, используемыми в данных исследованиях.

Если экспрессия HER2 оценивалась как 2 + (ИГХ) ряд авторов для оценки амплификации предлагает выполнять FISH-тест (флюоресцентная гибридизация in situ) [Завалишина Л.Э. и соавт., 2006]. Значение экспрессии HER2, равное 3 + (ИГХ или FISH+) следует расценивать как позитивную HER2-экспрессию [Yu X-F. и соавт., 2013; Tawil и соавт., 2012]. Гиперэкспрессия HER2 является хорошо изученным прогностическим фактором, ассоциирующимся с низкими показателями выживаемости у женщин больных раком молочной железы [Моисеенко В.М., 1998; Герштейн Е.С., 1994; Sorlie и соавт., 2001]. При РМЖ у мужчин роль HER-2/neu не определена. Существует несколько исследований, оценивающих значение статуса HER2 в зависимости от вида проводимого лечения и прогноза [Korde и соавт., 2010]. Большинство из этих исследований подтверждает, что гиперэкспрессия HER2 является маркером плохого прогноза [Pich A. и соавт., 2000]. По мнению Bloom KJ и соавт. (2001) его гиперэкспрессия при МРМЖ связана с более высокой степенью злокачественности, более распространённой стадией заболевания и худшим прогнозом. Однако данные о взаимосвязи между гиперэкспрессией HER2 и показателями выживаемости мужчин больных раком молочной железы ограничены. Тем не менее, в одном исследовании рака молочной железы у мужчин не удалось показать взаимосвязь между гиперэкспрессией HER2 и метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов, являющимся неблагоприятным прогностическим фактором [Rudlowski и соавт., 2004]. В связи с тем, что HER2 статус метастатического поражения может отличаться от HER2 - статуса исходной первичной опухоли, всякий раз, когда это возможно, экспрессия HER2 должна быть определена повторно [Gancberg D. и соавт., 2002].

Мутация р53 тормозит программированную гибель клеток путем апоптоза. Хотя некоторые исследования показали корреляцию между р53 и плохим прогнозом [Shpitz B. и соавт., 2000], данных ещё недостаточно для оценки значения р53 для РМЖ у мужчин. В данной работе наблюдался высокий уровень экспрессии p53 (72%).

Несмотря на успехи в диагностике и лечении рака молочной железы у женщин, понимание и стратегия лечения рака молочной железы у мужчин ограничены и в общем экстраполированы из имеющихся знаний о раке молочной железы у женщин. В частности, молекулярные подтипы рака молочной железы у мужчин не изучались, хотя данные подтипы были связаны как с биологическими, так и с клиническими особенностями рака молочной железы у женщин. Было доказано, что молекулярные подтипы имеют важное прогностическое значение при раке молочной железы у женщин. Молекулярная оценка опухолей играет существенную роль в назначении адъювантной химиотерапии, и поэтому возрастает роль генетического тестирования [Семиглазов В.Ф., 2011].

Молекулярные подтипы рака молочной железы у женщин были первоначально идентифицированы с помощью анализа экспрессии генов с использованием ДНК-микрочипов. На основе кластерного анализа генной экспрессии в 2000 году Perou и соавт. разделили рак молочной железы на 5 подтипов: люминальный А, люминальный В, HER2-сверхэкспрессирующий, низкоклаудиновый и базально-подобный (рис.1.1).

Рис. 1.1.

Люминальный А и люминальный В подтипы характеризуются наличием экспрессии генов рецепторов эстрогенов (ER). При этом при HER2-сверхэкспрессирующем, низкоклаудиновом и базально-подобном подтипах отмечается отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR).

Используя внутренний набор из 534 генов, Sorlie и соавт. (2003) проанализировали профили экспрессии 115 независимых образцов опухолевой ткани рака молочной железы и разделили их на следующие подтипы: люминальный; сверхэкспрессирующий рецептор эпидермального фактора роста человека 2 (HER2); нормально-подобный и базально-подобный. Подтипы хорошо коррелировали с клиническими исходами, определёнными по показателю общей выживаемости и появлению отдалённых метастазов, при этом худший исход наблюдался при HER2 сверхэкспрессирующем и базально-подобном подтипах рака молочной железы [Sorlie и соавт., 2001, 2003; Sotiriou и соавт., 2003].

Однако в рутинной клинической практике выделение подтипов с помощью профилирования генной экспрессии формалин-фиксированных, залитых в парафин образцов тканей в настоящее время трудно осуществимо из-за высокой стоимости. Поэтому иммуногистохимические (ИГХ) маркеры были использованы в качестве заменителей ДНК микрочипов при определении подтипов рака молочной железы.

В настоящее время используется иммуногистохимический метод определения молекулярных подтипов, признанный в рекомендациях NCCN и панелью экспертов St. Gallen [Speirs и соавт., 2010; Jӧnsson и соавт., 2010]. Согласно алгоритмам, разработанным Perou (2000) и Carey (2006), в исследовании Yu и соавт. (2013) был установлен стандарт определения подтипов: ER положительный и/или PR положительный и HER2 негативный статус для люминального А подтипа; ER положительный и/или PR положительный и HER2 позитивный статус для люминального B подтипа; ER и PR отрицательный и HER2 позитивный статус для HER2-экспрессирующего подтипа; ER, PR и HER2 негативный для базально-подобного (трижды негативного) подтипа. В связи с редкой встречаемостью HER2-экспрессирующего и базально-подобного подтипов, люминальный В, HER2-гиперэкспрессирующий и базально-подобный подтипы были объединены в нелюминальную А подгруппу.

При использовании панели из четырех антител, в том числе рецепторов эстрогенов (ER), HER1, HER2 и цитокератина 5/6 (CK5 / 6), Nielsen и соавт. (2004) охарактеризовали три ИГХ подтипа: люминальный (ER +, HER2-), HER2-позитивный (HER2 +) и базально-подобный (ER-, HER2-, CK5/6 + или HER1+). На основании последних исследований экспрессии генов Carey и соавт. (2006) определили следующие ИГХ подтипы: люминальный А (ER + и/или PR+, HER2-), люминальный B (ER + и/или PR +, HER2 +), HER2 +/ER- (ER-, PR-, HER2+), базально-подобный (ER-, PR-, HER2-, CK5/6 +) и неклассифицируемый (отрицательный по всем пяти маркерам).

В дополнение к этим подтипам прогноз рака молочной железы может быть определён с помощью двух дополнительных молекулярных маркеров. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) сверхэкспрессируется при агрессивных формах [Toyama и соавт., 2008] и метастатических формах рака молочной железы у женщин [Reis-Filho и соавт., 2005]. Изучение экспрессии EGFR при раке молочной железы у мужчин ограничено несколькими исследованиями, к тому же проводимых более десяти лет назад. Частота экспрессии EGFR при раке молочной железы у мужчин значительно варьирует с 8,5% до 76% [Willsher и соавт., 1997], что, вероятно, связано с различной технологией определения (подготовкой антител, методикой окраски и различными критериями интерпретации результатов). В настоящее время данный рецептор оценивается в клинических испытаниях как потенциальная терапевтическая таргетная мишень [Sundvall и соавт., 2008; Cameron и соавт., 2008].

Также сообщалось, что в клетках рака молочной железы, сверхэкспрессирующих EGFR, отмечается активность фактора транскрипции ядерного фактора kB (NF-kB) [Biswas и соавт., 2000]. Повышение уровня NF-kB, возможно, связано с неблагоприятным прогнозом путём активации процесса метастазирования [Park и соавт., 2007] и ингибирования апоптоза и более частым развитием резистентности к химиотерапии [Montagut и соавт., 2006]. Всё большее количество появляющихся новых доказательств даёт основание предположить, что NF-kB является потенциальной таргетной мишенью для лечения рака молочной железы и профилактики метастазирования [Ahmed и соавт., 2006; Singh и соавт., 2007]. Более выраженное окрашивание EGFR обнаруживалось в зоне опухолевой инвазии опухолей люминального B подтипа с высокой степенью гистологической злокачественности (G3). Следует предположить, что более высокая частота экспрессии EGFR и NF-\κB при люминальном B подтипе рака молочной железы является важным фактором, способствующим их более агрессивному течению и отягчённому прогнозу.

В статье Ge и соавт. (2009) сообщается о попытке разработки классификации рака молочной железы у мужчин на основании иммунопрофилирования и оценки взаимосвязи подтипов с гистологическим типом, степенью гистологической злокачественности, статусом лимфатических узлов, клинической стадией и экспрессией EGFR и NF-kB. В исследовании Ge и соавт. (2009) наиболее распространенным по данным иммунофенотипирования и результатов FISH теста подтипом рака молочной железы у мужчин был люминальный А (78%), затем люминальный В подтип (17%). В данной группе не было ни одного случая HER2+/ER- подтипа, базально-подобного или неклассифицируемого подтипа. Данные результаты отличаются от большой серии исследований рака молочной железы у женщин [Ihemelandu и соавт.., 2007; Yang и соавт.., 2007], в которых была показана гораздо более низкая частота люминального А (от 51 до 69%), но значительно более высокая частота базально-подобного (от 12 до 21%) и HER2 + / ER- (от 7 до 12 %) подтипов. Сверхэкспрессия и амплификация HER2 отмечалась во всех семи случаях люминальных B опухолей. Хотя данные результаты показывают, что рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2, вероятно, связан с неблагоприятными прогностическими факторами, различия оказались статистически незначимы из-за маленькой когорты больных и относительно короткого периода наблюдения.

Иммуногистохимически результаты исследования Tawil и соавт. (2012) подтверждают, что большинство случаев РМЖ у мужчин принадлежит к "люминальному А" подтипу рака молочной железы, т.е., отмечается гормон-рецептор-положительный статус и отрицательный HER2/neu статус.

Speirs и соавт. (2010) показал, что люминальный А (ERα + и/или PR +, HER2-) был наиболее распространенным фенотипом у обоих полов. Не было выявлено опухолей люминального В (ERα + и/или PR +, HER2 +) подтипа у мужчин, в то время как базально-подобные опухоли (ERα -, PR- , HER2 -, CK5/6 +) среди обоих полов встречались не часто. В Китае при анализе 40 случаев рака молочной железы у мужчин люминальный А и люминальный В подтипы составили 97,5% [Yu и соавт., 2013]. Данные результаты показывают, что структура подтипов рака молочной железы значительно отличается у пациентов мужского пола в сравнении с женским полом.

Если экспрессия подтипов настолько отличается, является ли разумным определение тактики лечения РМЖ у мужчин на основании экстраполяции результатов лечения рака молочной железы у женщин.

Целью исследования Yu и соавт. (2013) являлся анализ взаимосвязи между прогнозом и молекулярными подтипами рака молочной железы у мужчин с целью разработки алгоритма лечения данного заболевания. Удельный вес больных люминального А подтипа был выше удельного веса больных люминального В подтипа (60,29 % против 25%). Показатели 5-тилетней и 10-тилетней общей выживаемости при MРМЖ равнялись 87,2% и 73,2%, соответственно, что несколько выше, чем в других исследованиях [Jӧnsson и совт.., 2010; Gnerlich и соавт., 2011]. По сравнению с группой нелюминальных А опухолей (люминальный B, HER2 – гиперэкспрессирующий и базально-подобный подтипы) у пациентов с люминальными А опухолями была отмечена более низкая частота рецидивов и более высокие показатели общей выживаемости. В работе Yu (2013) данные были получены на небольшом материале, поэтому нет достаточных доказательств для оценки влияния молекулярных подтипов на размер опухоли и метастатическое поражение лимфатических узлов.

При раке молочной железы у мужчин удельный вес опухолевых клеток в S фазе гораздо выше доли клеток, находящихся в другой фазе пролиферации. Из-за отсутствия индекса гена, отвечающего за пролиферацию, люминальный В подтип может быть недооценен или ошибочно принят за другой подтип [Johansson и соавт.., 2010]. Ki67 является новым маркером, который может более точно дифференцировать люминальный В подтип от других подтипов. [Божок А.А., Семиглазов В.Ф., 2005]. Несмотря на это, при РМЖ у мужчин необходимо больше доказательств для использования Ki67 с целью определения подтипов. В исследовании Xia и соавт. (2011) не было продемонстрировано корреляции между экспрессией Ki-67 и прогнозом при РМЖ у мужчин. Необходима дополнительная разработка и изучение других индексов, оценивающих пролиферацию при отдельных молекулярных подтипах.

Несмотря на имеющиеся отдельные сообщения о корреляции прогноза при раке молочной железы у мужчин с молекулярным подтипом, по данным других авторов статус гормональных рецепторов и HER2 может в большей степени влиять на прогноз рака молочной железы у мужчин [Giordano и соавт., 2004; Rudlowski и соавт., 2004]. 80% случаев рака молочной железы у мужчин являются ER-положительными, но ER-позитивные опухоли у мужчин обладают схожими механизмами резистентности к терапии тамоксифеном, что и ER-позитивные опухоли у женщин. Кроме того, в анализе данных SEER с 1996 по 2005 год, было показано 42-процентное снижение смертности от рака молочной железы среди женщин по сравнению с только 28-процентным снижением среди мужчин, что косвенно свидетельствует, что тактика лечения рака молочной железы не столь эффективна у мужчин по сравнению с женщинами [Anderson и соавт., 2010]. Один статус гормональных рецепторов не может достаточно точно предсказывать эффективность лечения.

В исследовании Yu (2013), оценивающем клиническое значение молекулярного подтипа рака молочной железы у мужчин, было показано, что различные молекулярные подтипы обладают различным прогнозом; пациенты с люминальными А опухолями живут дольше пациентов с другими суррогатными подтипами РМЖ. Это подтверждает важное прогностическое и предсказательное значение молекулярных подтипов и их влияние на определение тактики лечения рака молочной железы у мужчин.

Очевидно, что высокий процент ER-позитивных опухолей молочной железы у мужчин неизбежно связан с редкой частотой HER2 +/ER- подтипов рака молочной железы у мужчин, который имеет худший прогноз по сравнению с опухолями люминального В подтипа (HER2+/ER + или PR+) у женщин. Это может вызвать вопросы о разной корреляции прогноза отдельных подтипов рака молочной железы между мужчинами и женщинами. Остаётся неизвестным связано ли отсутствие неблагоприятных прогностически карцином молочной железы, таких как HER2+/ER-, базально-подобных или неклассифицируемых, наоборот, с благоприятным прогнозом. Не менее важным является изучение ответа на терапию отдельных подтипов рака молочной железы у мужчин в сравнении с РМЖ у женщин. Для ответа на данные вопросы необходимы исследования, сравнивающие прогноз и ответ на терапию соответствующих подтипов рака молочной железы у мужчин и у женщин.

Поскольку в большинстве случаев среди заболеваний молочной железы каждое десятилетие встречалась только незначительная часть пациентов с МРМЖ, на сегодняшний день нет проспективных рандомизированных исследований в этой области. Таким образом, тактика лечения при РМЖ у мужчин основана на фактических данных протоколов исследований РМЖ у женщин.

Не существует стандарта хирургического лечения РМЖ у мужчин в сравнении с женщинами. Учитывая редкость данного заболевания, лечение РМЖ у мужчин, в целом, основано на принципах лечения РМЖ у женщин. Однако у мужчин радикальная мастэктомия по Холстеду, когда-то считавшаяся операцией выбора, в настоящее время заменена наиболее часто выполняемой модифицированной радикальной мастэктомией или простой мастэктомией с биопсией сигнального лимфоузла или селективной аксиллярной лимфаденэктомией. При этом глубоко расположенные опухоли могут быть удалены вместе с небольшой порцией мышечных волокон без увеличения риска местного рецидива [Goss и соавт., 1999]. Учитывая, что почти у 30% мужчин на момент выявления заболевание носит местно-распространенный характер, снижение стадии с помощью неоадъювантной эндокринотерапии может позволить выполнить в дальнейшем мастэктомию с первичным закрытием кожного дефекта. В случае отсутствия ответа мастэктомия может сопровождаться закрытием дефекта с помощью кожно-мышечного лоскута с использованием широчайшей мышцы спины или поперечной прямой мышцей живота [Spear SL и соавт., 1998].

Органосохраняющее лечение стало часто используемым видом лечения при ранних стадиях РМЖ у женщин [Семиглазов В.Ф., 2001; Семиглазов В.В. и соавт., 2004, 2009]. Ряд рандомизированных проспективных исследований показал эквивалентные показатели безрецидивной и общей выживаемости у пациентов, которым выполнялась органосохраняющая операция (секторальная резекция) в комбинации с лучевой терапией или модифицированная радикальная мастэктомия (МРМ) [Летягин В.П., 1992; Портной С.М. и соавт., 1998]. Органосохраняющее лечение молочной железы является привлекательным вариантом хирургического лечения, поскольку при данном виде операций отмечаются лучшие косметические результаты, сохраняется опорно-двигательная функция и отмечается ряд психологических преимуществ, таких как отсутствие деформации грудной стенки, фиброза, отёка грудной стенки и верхней конечности, что также отмечается и у женщин [van Dongen и соавт., 2000; Veronesi и соавт., 2002; Fisher и соавт., 2002; Poggi и соавт., 2003]. Несмотря на существование единичных случаев органосохраняющего лечения РМЖ у мужчин [Lanitis и соавт., 2008; Schaub и соавт., 2008], недостаточно данных, подтверждающих эффективность такого подхода. Однако высокий процент мужчин больных РМЖ имеют увеличенные молочные железы, благодаря чему во многих случаях органосохраняющее лечение может быть приемлемо.

По мнению ряда авторов органосохраняющая операция является менее целесообразным методом хирургического лечения МРМЖ, в основном, из-за небольшого объёма ткани молочной железы и более распространённой стадии на момент постановки диагноза; опухоли у мужчин более крупных размеров и чаще отмечается инфильтрация грудной стенки и центральной зоны [Patten и соавт., 2013; Yildirim и соавт., 1998]. В ряде исследований было показано, что при мастэктомии отмечалась самая низкая частота рецидивов [Goss и соавт., 1999; Cutuli и соавт., 1997,2010; Golshan и соавт., 2007]. Опорно-двигательная функция и косметические результаты у данных мужчин также не оценивались.

По мнению Fogh и соавт. (2013) органосохраняющая операция может рассматриваться как приемлемый вариант хирургического лечения РМЖ у мужчин, поскольку данный метод демонстрирует косметические и функциональные преимущества по сравнению с мастэктомией при эквивалентной частоте местных рецидивов и эквивалентных показателях безрецидивной и общей выживаемости.

Органосохраняющие операции и лучевая терапия показаны только при очень небольших опухолях без вовлечения соска/ареолы и могут быть выполнены при МРМЖ, ассоциированных с гинекомастией. Широкое иссечение опухоли при МРМЖ в основном затруднено из-за распространённой стадии заболевания, нехватки паренхимы и центральной локализации опухоли. На основании этих данных простая мастэктомия остается рекомендуемым первоочередным методом хирургического лечения РМЖ у мужчин.

Подмышечная лимфаденэктомия являлась обязательным компонентом первичной терапии, так как в исследовании Cutuli (1995), изучавшем 397 больных МРМЖ, было сообщено о 13% региональных рецидивах среди пациентов, не подвергавшихся подмышечной лимфаденэктомии, в отличие от 1,2% среди тех, кому была выполнена подмышечная лимфаденэктомия.

Для снижения частоты общих осложнений, таких как парестезия руки, хронический болевой синдром, лимфедема и тугоподвижность плеча, хирургические вмешательства на подмышечной области при раке молочной железы стали менее объёмными. После успешного внедрения биопсии сигнальных лимфоузлов при РМЖ у женщин впервые техника выполнения данной процедуры при РМЖ у мужчины была описана в 1999 году [Hill и соавт., 1999]. Данная методика становится всё более популярной. В ряде исследований было показано, что частота выявления сигнального лимфоузла при использовании двойной методики (окрашивание синим красителем и радиоизотопный метод), достигает 96% -100% [Rusby и соавт., 2006; Boughey и соавт., 2006]. Более крупные исследования, показывающие идентификации лимфоузлов при МРМЖ при сигнальной биопсии приведены в таблице 1.4.
Таблица 1.4. Биопсия сигнальных лимфоузлов при раке молочной железы у мужчин (Constantinou и соавт., 2012)

Автор (год)	Число (N)	Выявленные сигнальные лимфоузлы	Положительный результат биопсии сигнальных л/у рN+
De Gicco et al. (2004)	18	18 (100%)	6 (33%)
Boughey et al. (2006)	30	30 (100%)	10 (33%)
Gentilini et al. (2007)	32	32 (100%)	6 (19%)
Flynn et al. (2008)	78	76 (97%)	37 (47%)

Поскольку рак молочной железы у мужчин на момент постановки диагноза чаще носит распространённый характер, некоторые исследователи высказали мнение о том, что биопсия сигнальных лимфоузлов является не достаточно чувствительным методом для выявления метастазов в лимфоузлах и может давать ложно-отрицательные результаты [Schlag и соавт., 2000]. Однако на сегодняшний день не было продемонстрировано статистически значимой зависимости между размером опухоли и частотой ложно-отрицательных результатов биопсии сигнальных лимфоузлов при РМЖ у мужчин и у женщин [Wong и соавт., 2001]. Биопсия сигнального лимфоузла в настоящее время принята ASCO в качестве достоверного метода оценки состояния подмышечных лимфоузлов и возможности избежать осложнений, связанных с подмышечной лимфаденэктомией [Golshan M. и соавт., 2007; Lyman GH и соавт., 2005]. Поэтому рекомендуется рассматривать биопсию сигнальных лимфоузлов как первичный метод стадирования подмышечных лимфоузлов в случае, когда клинически лимфатические узлы не пальпируются (c N0).

Реконструктивная хирургия после мастэктомии у мужчин, являясь не стандартизированным и не часто используемым вариантом хирургического лечения, преследует разные цели в сравнении с женщинами. Если реконструкция молочной железы у женщин ставит своей главной целью восстановление объема молочной железы для достижения приемлемого эстетического результата, реконструкция молочной железы у мужчин фокусируется на обеспечении адекватного закрытия кожного дефекта. Следует отметить, что из-за редкости заболевания и ограниченного объёма тканей для выкраивания лоскутов, в сравнении с женщинами для мужчин нет достаточных доказательств в пользу применения реконструктивных операций после выполнения мастэктомии.

На сегодняшний день для разработки алгоритмов лечения недостаточно данных об эффективности лучевой терапии при РМЖ у мужчин. Те же показания, что существуют при РМЖ у женщин, как правило, приняты и для МРМЖ. Таким образом, у пациентов с опухолями более 5 см, массивным поражением лимфатических узлов или наличием лимфоваскулярной инвазии, рекомендуется пройти облучение грудной стенки. Лучевая терапия на надключичную ямку проводится в случае метастатического поражения более 3 лимфоузлов. Учитывая повышенный риск вовлечения кожи и соска, мужчины нуждаются в адъювантной лучевой терапии чаще, чем женщины [Scott-Conner и соавт., 1999].

По мнению Clarke et al. (2005) при РМЖ у мужчин рекомендуется рутинное применение лучевой терапии в отличие от строгих показаний к лучевой терапии при РМЖ у женщин. Данная особенность обуславливает весьма различную частоту местных рецидивов РМЖ у мужчин [Stierer и соавт., 1995]. Лучевая терапия оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую систему и легкие, что ограничивает её применение при РМЖ у мужчин пожилого возраста.

Продолжительность курса лучевой терапии при РМЖ у мужчин составляет в среднем около 3-6 недель (Patten и соавт., 2013).

Органосохраняющие операции, хотя и нечасто выполняемые при РМЖ у мужчин, как правило, дополняются курсом послеоперационной лучевой терапии с целью уменьшения частоты местных рецидивов. Данный подход имеет ограниченные доказательства применения при РМЖ у мужчин. В одном исследовании, включающем 6 пациентов, перенесших органосохраняющую операцию с последующей адъювантной лучевой терапии, не отмечалось возникновение рецидивов в течение 67 месяцев [Golshan и соавт., 2007].

По мнению Chakravarthy и соавт. (2002) проведение щадящего курса лучевой терапии мужчинам пожилого возраста позволит снизить частоту побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и лёгких без увеличения частоты местных рецидивов.

Хирургические подходы, такие как орхидэктомия, гипофизэктомия и адреналэктомия, сейчас не применяются из-за серьезных побочных эффектов. В настоящее время селективный модулятор рецепторов эстрогенов, тамоксифен, считается стандартом лечения, и демонстрирует результаты, эквивалентные тем, которые наблюдаются у женщин. Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований, некоторые ретроспективные исследования показали снижение риска рецидива рака молочной железы и смерти среди пациентов с МРМЖ, получающих адъювантно тамоксифен. Однако во многих ретроспективных исследованиях была показана польза при использовании адъювантной гормональной терапии у мужчин [Goss и соавт., 1999; Ribeiro и соавт., 1996]. Так как пациенты данных исследований получали тамоксифен в течение только одного или двух лет, и учитывая, что оптимальные результаты у женщин достигаются после 5 лет терапии, вполне вероятно, что эффективность терапии у мужчин недооценена [Nordenskjold B. и соавт., 2005].

Почему мужчинам не назначается тамоксифен более 5 лет, как назначается женщинам, с целью получения еще большей выгоды? Фактором, ограничивающим длительность терапии тамоксифеном у мужчин, является высокая частота побочных эффектов. Общими побочными явлениями являются увеличение веса, нарушение сексуальной функции, приливы, нейрокогнитивные расстройства и тромбоэмболические осложнения. Мужчины переносят тамоксифен хуже, чем женщины. В группе из 64 пациентов после медианы наблюдения составившей 3,9 лет у 34 пациентов (53%) наблюдался один или более токсических эффектов при приеме тамоксифена [Pemmaraju N. и соавт., 2012].

Фульвестрант [селективный блокатор рецепторов эстрогенов (ER)] остаётся дорогим и недоказанным препаратом гормонотерапии. Тем не менее, в единичном докладе (case report) из Ноттингема (Великобритания) сообщается о пользе применения фульвестранта в 2-х случаях ER положительного метастатического РМЖ у мужчин [Agrawal и соавт., 2007].

Ингибиторы ароматазы являются эффективной терапией РМЖ у женщин, однако, их эффективность в терапии МРМЖ не изучалась. В исследованиях у женщин ингибиторы ароматазы третьего поколения оказались выше по эффективности тамоксифена как при адъювантной терапии, так и при терапии метастатического РМЖ [Семиглазов В.Ф. и соавт., 1998, 2008]. Тем не менее, некоторые исследователи полагают, что данная группа препаратов не может подавлять синтез эстрогенов в яичках, являющихся источником 20% эндогенного эстрогена, что ограничивает широкое признание клиницистами ингибиторов ароматазы для лечения РМЖ у мужчин [Nabholtz и соавт., 2000; Bonneterre и соавт., 2000]. Также не поддерживается их использование у мужчин при ранних стадиях РМЖ [Goldhirsch и соавт., 2009]. Когда анастрозол вводили 16-летним здоровым добровольцам мужского пола, уровень эстрогенов снижался всего на 50%, в отличие от полного подавления эстрогенов, наблюдающегося, как правило, у женщин [Mauras N. и соавт., 2000]. В отличие от этого, терапия летрозолом показала более обнадеживающие результаты у мужчин, вызывая 70-80%-ное снижение уровня эстрадиола [Trunet PF и соавт., 1993]. Однако существуют исследования, подтверждающие эффективность ингибиторов ароматазы у мужчин. По данным Giordano и др. (2002) у трёх из 5 больных, получавших анастрозол, отмечалась стабилизации процесса, при этом у двух из трёх пациентов стабилизация процесса отмечалась в течение более 24 недель.

Имеющиеся на сегодняшний день данные дают основание рассматривать тамоксифен в качестве первой линии гормонотерапии рака молочной железы у мужчин. Панель экспертов по стандартам лечения РМЖ (St. Gallen, 2009) не рекомендует применение ингибиторов ароматазы в адъювантном лечении ER – положительного РМЖ у мужчин, считая, что антиэстрогены (тамоксифен) равно эффективны в этом приложении [Семиглазов В.Ф., 2009]. В настоящее время в качестве стандартного лечения первично-операбельных форм РМЖ у мужчин рекомендуется выполнение хирургической операции с последующей терапией тамоксифеном в течение 5 лет.

Значение как адъювантной, так и неоадъювантной химиотерапии при РМЖ у мужчин не доказано. Существует ограниченное число исследований, доказывающих, что адъювантная химиотерапия снижает частоту рецидива заболевания, но химиотерапию мужчинам назначают реже в сравнении с женщинами того же возраста и при той же стадии РМЖ [ Семиглазов В.Ф., 2012]. Как и следовало ожидать, исходя из терапии РМЖ у женщин, адъювантная химиотерапия действительно снижает смертность от МРМЖ. Giordano и соавт. (2005) сообщили о группе из 135 мужчин с неметастатическим РМЖ со средним периодом наблюдения составившим 14 лет. В частности, у 57 был выявлен РМЖ с поражением лимфоузлов (N+); 10-летняя выживаемость составила 75% для пациентов с МРМЖ без поражения лимфоузлов (N0) и 43% для больных МРМЖ с поражением лимфоузлов (N+), что свидетельствует о значительной выгоде от химиотерапии. Yildirim и Berberoglu (1998) показали, что применение любой адъювантной химиотерапии было связано с улучшением показателей общей выживаемости в группе из 121 мужчин.

Проспективное исследование Национального Онкологического Института США [Bagley и соавт., 1987] включало 24 мужчин больных РМЖ с позитивными лимфоузлами со II стадией заболевания, получавших адъювантную химиотерапию по схеме «CMF» (циклофосфамид/метотрексат/5-фторурацил); 5-летняя выживаемость равнялась 80%, что значительно выше, чем в исторической когорте при схожей стадии. В исследовании центра Anderson (MD Anderson Cancer) было включено 32 мужчины больных РМЖ, 84% получали адъювантную терапию, 81% из которых - антрациклин-содержащие режимы; снижение показателя смертности при РМЖ с позитивными лимфоузлами отмечалось при использовании химиотерапии, хотя не было статистически значимо; снижение риска на 22% как и при РМЖ у женщин; 5-летняя выживаемость выше 85%, что значительно выше, чем в исторической когорте [Giordano и соавт., 2005].

Использование данных режимов поддерживается ограниченным числом исследователей, при этом данные в основном экстраполированы из результатов клинических исследований РМЖ у женщин. Проводились исследования по применению таксанов в комбинации с антрациклинами, но необходимы доказательства эффективности данного режима химиотерапии у большего числа мужчин [Fentiman и соавт., 2006]. Из-за редкости заболевания изучение роли химиотерапии при РМЖ у мужчин остаётся предметом будущих исследований. На основании результатов исследований РМЖ у женщин, авторы данной работы рекомендуют использовать цитотоксическую химиотерапию у мужчин при опухолях промежуточной или высокой степени злокачественности, особенно с ЕR- отрицательным статусом.

Как и при РМЖ у женщин, выбор неоадъювантной терапии при МРМЖ основан на характеристиках опухоли и степени эндокринной чувствительности [Переводчикова Н.И., 2010]. Основным показанием для применения неоадъювантной терапии является местно-распространенное заболевание [Корман Д.Б., 2006]. Пациенты с эстроген-рецептор-положительными опухолями лечатся с применением тамоксифена/ ингибиторов ароматазы или химиотерапии, и пациенты с эстроген-рецептор-отрицательными опухолями лечатся с помощью химиотерапии. Если опухоль становится операбельной, после неоадъювантной терапии следует выполнять мастэктомию и лучевую терапию, а если это не наблюдается, может быть предложена паллиативная лучевая терапия и химиотерапия [Fentiman IS и соавт., 2006].

Трастузумаб, блокатор HER2, является эффективным препаратом лечения РМЖ у женщин [Ганьшина И.П. и соавт., 2007; Стенина М.Б., 2006; Rudlowski и соавт., 2008]. Роль трастузумаба в лечении РМЖ у мужчин менее изучена, поскольку рецептор HER2 реже экспрессируется в сравнении с женщинами [Rudlowski и соавт., 2008]. Учитывая эффективность трастузумаба у женщин, а также данные одного клинического случая, описавшего успешное применение трастузумаба при метастатическом РМЖ у мужчин, представляется целесообразным предложить терапию трастузумабом мужчинам с HER2 + опухолями [Hayashi и соавт., 2009].

РМЖ у мужчин может метастазировать в печень, легкие, головной мозг и кости. При ER+ опухолях гормонотерапия остается терапией первой линии метастатического РМЖ у мужчин.

Двадцать лет назад применялись хирургические методы гормонотерапии, такие как oрхиэктомия, гипофизэктомия или адреналэктомия. Такие подходы были эффективными в 55% - 80 % случаев, но были травматичны для больных [Jaiyesimi и соавт., 1992]. Единственным хирургическим методом гормонотерапии, выполняющимся в настоящее время достаточно регулярно, является лечебная абляция гонад при ER + метастатическом РМЖ.

В настоящее время тамоксифен стал предпочтительным вариантом первичной терапии при распространённых стадиях МРМЖ, с более чем 80% ответом на лечение тамоксифеном при гормон-положительных опухолях [Lopez и соавт., 1985]. Эффективность гормонотерапии тамоксифеном эквивалентна эффективности хирургическому лечению. Реже используются другие агенты, такие как аналоги рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона с назначением или без антиандрогенов, прогестинов, андрогенов, кортикостероидов и высоких доз эстрогенов. Частота ответа при этом достигает 75 % [Patel и соавт., 1989].

Роль ингибиторов ароматазы остается неясной. Zabolotny и соавт. (2005) сообщили о случае пациента с МРМЖ неоперабельной формой II/III степени злокачественности опухоли, получавшем только летрозол. После 12 месяцев наблюдения опухоль значительно уменьшилась, и не было получено никаких клинических данных возможного метастазирования. В отличие от этого в другой группе, включающей пять случаев метастатического заболевания, при последующем приёме анастрозола в качестве второй линии терапии, у двух пациентов не наблюдалось ответа на лечение, а у остальных была отмечена стабилизация лишь на несколько месяцев [Giordano SH и соавт., 2002]. Летрозол, ингибитор ароматазы третьего поколения, также эффективен при метастатическом РМЖ у мужчин после орхиэктомии [Nahleh и соавт., 2006].

Цитотоксическая химиотерапия применяется в качестве терапии второй линии. Только в одном исследовании проводилось сравнение эффективности цитотоксической химиотерапии и гормонотерапии при метастатическом МРМЖ [Lopez и соавт., 1985]. Однако при гормонрезистентном метастатическом раке молочной железы химиотерапия выполняет паллиативную роль. Эффективность химиотерапии значительно варьирует в зависимости от используемого режима; при монотерапии 5-фторурацилом частота ответа составляет 13% , в ​​то время как при комбинированных режимах, включающих фторурацил, доксорубицин и схему FAC (циклофосфамид, доксорубицин и 5-фторурацил), частота ответа достигает 67% [Jaiyesimi и соавт., 1992]. Экстраполируя данные о лечении метастатического рака молочной железы у женщин, цитотоксическая химиотерапия и гормонотерапия должны назначаться последовательно [Fentiman и соавт., 2006].

Как и при раннем (операбельном) РМЖ у мужчин, так и при метастатическом РМЖ роль трастузумаба также остаётся неясной. Только в одном описанном случае была продемонстрирована эффективность трастузумаба в лечении РМЖ у мужчин [Hayashi и соавт., 2009]. По мнению Rudlowski C. и соавт. (2001) как и в случаях РМЖ у женщин, трастузумаб показан мужчинам с HER2-положительным заболеванием. Нет данных, оценивающих клиническую эффективность бевацизумаба или других ингибиторов ангиогенеза.

Более полное понимание РМЖ у мужчин остается актуальной задачей. Большая часть доказательств и обоснование тактики лечения экстраполированы из имеющегося опыта по лечению РМЖ у женщин. Такой подход значительно улучшает отдалённые результаты лечения. Тем не менее, при РМЖ у мужчин важно изучить различные подходы лечения с целью выявления сходств и различий между РМЖ у женщин и у мужчин. Учитывая низкую заболеваемость, а также фундаментальные анатомические и физиологические различия между мужчинами и женщинами должны быть предприняты определённые усилия для проведения международных клинических исследований среди мужчин с целью лучшего понимания биологии МРМЖ и улучшения тактики лечения и прогнозирования данного заболевания.