Бранхиогенный рак шеи и щитовидной железы: об источниках развития и способности к полипотентной дифференцировке

Фридман М.В., Демидчик Ю.Е.

(Республиканский центр опухолей щитовидной железы, г. Минск)
Ультимобранхиальное тельце, а также железистый компонент щитовидной, паращитовидной и вилочковой желез происходит из энтодермы зародышевой глотки и жаберных карманов. В эмбриогенезе смещения к дефинитивному расположению создают условия для сохранения зачатков различных тканей по всему пути тканевых передвижений и дистопии тех или иных структур. Кроме того, в участках, где позднее завершаются формообразовательные процессы, сохраняются недифференцированные плюрипотентные клеточные элементы, которые, как считается, чувствительны ко многим мутагенам [1]. Все перечисленное следует считать предпосылкой для возникновения дизонтогенетических опухолей шеи и верхнего средостения.

Среди аномалий развития щитовидной железы довольно часто можно наблюдать остатки щитовидно-язычного тракта в виде кист, выстланных однослойным многорядным призматическим реснитчатым эпителием, дистопированные паращитовидные железы, ткань тимуса, скелетную мускулатуру и небольшие включения хряща. Значимое место в дифференциальной диагностике опухолей занимают солидные клеточные гнезда (из вытянутых эпидермоидных клеток), которые рассматриваются как остатки ультимобранхиального тельца. Распределение их в ткани щитовидной железы часто бывает таким же, как и С-клеток, причем встречаются фолликулярные структуры, в которых видны все три вида клеточных элементов: эпидермоидные, кальцитонин- и тиреоглобулин-продуцирующие.

Вследствие способности плюрипотентных клеток ультимобранхиальных телец к формированию фолликулов нельзя исключить, что часть так называемых “добавочных щитовидных желез”, которые обнаруживаются в области корня языка, по средней линии или на боковой поверхности шеи или в средостении, образуются из бранхиогенных элементов, а не путем отшнуровки зрелой тиреоидной ткани [2].

Более часто опухолевые узлы железисто-сосочковой архитектоники на боковой поверхности шеи оказываются метастазами в лимфатических узлах скрыто протекающей карциномы щитовидной железы. Но возможно и развитие бранхиогенной аденокарциномы, верификация которой базируется на клинико-морфологическом анализе. Для доказательства дизонтогенетической природы новообразования необходимо обнаружение опухоли в стенке кисты и длительное (3-5 лет) последующее наблюдение, при котором не будет выявлена опухоль, метастазы которой также могут приводить к формированию характерного плотного бугристого, обычно ограниченно смещаемого одностороннего узла с локализацией позади грудино-ключично-сосцевидной мышцы [3]. Выстилка и содержимое самих кист зависит от того, дериваты какого зародышевого листка сохранились в этой зоне. Например, при эктодермальном происхождении будет наблюдаться морфологическая картина дермоидной кисты (атеромы), а при энтодермальном – однослойный многорядный призматический реснитчатый эпителий и скопления лимфоидной ткани с формированием фолликулов.

В Международной гистологической классификации ВОЗ 3 пересмотра не выделяется отдельно группа опухолей с тимической или бранхиогенной дифференцировкой [4], тем не менее, существует авторитетное мнение относительно гистогенеза редких новообразований, имеющих сходное морфологическое строение с тимомой средостения [5]. К ним причисляют эпителиальную опухоль из вытянутых клеток с тимус-подобной дифференцировкой (SETTLE), карциному с тимус-подобной дифференцировкой (СASTLE) и эктопическую тимому. Ранее нами были описаны два типичных варианта карцином с тимической дифференцировкой [4]. В одном из наблюдений (SETTLE) в экспансивно растущем узле, разделенном широкими фиброзными лентами на дольки неправильной величины и формы, паренхима была представлена пучками вытянутых и веретеновидных клеток в сочетании с кистами, выстланными респираторным и муцинозным эпителием. Во втором (СASTLE) имелся инвазивный рак, врастающий в ткань щитовидной железы широким фронтом, также дольчатое строение образования, отсутствие некроза и выраженной мононуклеарной инфильтрации. В обоих случаях эпителиальный компонент опухолевых узлов положительно реагировал с антителами тимической дифференцировки (CD5), а вблизи от роста карциномы выявлялась ткань тимуса. В собственном материале были идентифицированы еще два новообразования, клинико-морфологические особенности и степень дифференцировки которых позволяет расширить сложившиеся представления о гистогенетическом спектре опухолей щитовидной железы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Для верификации процесса использовалась панель моноклональных антител Dako Cytomation к кальцитонину (calcitonin), цитокератинам (cytokeratin (clone OV-TL(7), 34βE12 (high molecular weight)) AE1/AE3)), S100 протеину, хромогранину (chromogranin A), нейрон-специфической энолазе (neuron-specific enolase), синаптофизину (synaptophysin), тироглобулину (thyroglobulin (clone DAK-Tg6)), тиреоидному фактору транскрипции (TTF-1), виментину (vimentin (clone Vim 3B4)), CD5, CD30. Для визуализации употреблялись высокочувствительный набор “ABC System” и EnVision^TM Kit. Приготовление растворов и проведение реакции на контрольной и опухолевой ткани велось в соответствии с рекомендациями фирмы-изготовителя.

В первом наблюдении пациентка Ч., 33 лет обратилась в марте 2005 г. по поводу осиплости голоса, которая впервые появилась в сентябре 2004 г. После лечения антибиотиками и обработки растворами антисептиков местного действия почувствовала улучшение. В октябре того же года больная проходила гормональное лечение в Центре экстракорпорального оплодотворения. В декабре по медицинским показаниям было выполнено прерывание беременности в сроке 10 недель. В феврале 2005 г. снова появились те же симптомы, а также плотное ограниченно смещаемое образование размером около 5 см в левой доле щитовидной железы (выявлено самостоятельно), и после консультации эндокринолога больная направлена для решения вопроса о хирургическом вмешательстве по поводу опухолевого процесса в щитовидной железе. Эндокринные нарушения на этапах обследования и лечения не отмечены. Выполнялся стандартный набор диагностических процедур: рентгенография органов грудной клетки (средостение не смещено, патологических очагов в легких не отмечено), УЗИ (визуализировано образование неоднородной структуры в левой доле и увеличенный до 20 мм ипсилатериальный лимфатический узел в нижней трети шеи), фибробронхоскопия и эзофагогастродуоденоскопия (без опухолевого роста). При осмотре отоларинголога констатирована неподвижность левой половины гортани при широкой голосовой щели. В результате обследования у больной диагностирован рак щитовидной железы (в материале пункционной биопсии из опухолевого узла обнаруженные клетки, подозрительные к карциноме со снижением дифференцировки). Выполнена тотальная тиреоидэктомия (11.03.2005) с центральной, левосторонней радикальной и правосторонней латеральной шейной диссекцией. Во время операции было установлена, что опухоль замещает левую долю и прорастает в мышечный слой пищевода. Выполнялось срочное морфологическое исследование лимфатических узлов нижней и средней яремной жировой клетчатки. При использовании метода замороженных срезов получено заключение о макрометастазе рака солидного строения, в мазках-отпечатках и скарификатах на фоне лимфоидных элементов и некротического детрита обнаружены скопления раковых клеток с внутриядерными инвагинатами, что было расценено, как признаки медуллярной карциномы. Послеоперационный период протекал без осложнений.

Больная забеременела и родила (в марте 2006 г.) кесаревым сечением. Уже в июне того же года был выявлен рецидив в паратрахеальной области и удалены лимфатические узлы диаметром 12 и 15 мм с макрометастазами злокачественной опухоли, идентичными по гистологическому строению первичной карциноме щитовидной железы. Базальная секреция кальцитонина составила 221,4 пг/мл. В связи с этим, проведено 4 курса комбинированной химиотерапии по схеме CAV и дистанционное облучение верхней трети грудной клетки с величиной суммарной поглощенной дозы 40 Гр. В ноябре 2007 г. при исследовании на компьютерном томографе выявлены множественные метастатические очаги в обоих легких.

Гистологическое строение опухоли с учетом локализации в щитовидной железе было весьма необычным (рис. 1 а, б). Солидная архитектоника, мелкие очаги угревидного некроза, распространение по ходу междольковой соединительной ткани и врастание в фолликулы не исключало метастатическую природу новообразования. Дифференциальная диагностика проводилась с солидным вариантом папиллярного рака, плохо дифференцированной и анапластической карциномами, а также со злокачественными новообразованиями, наиболее часто наблюдаемыми в переднем и верхнем средостении (рис. 1,2).

Папиллярный рак исключительно солидного строения встречается в щитовидной железе взрослых довольно редко. Как самостоятельный вариант был выделен только в 3 редакции Международной гистологической классификации опухолей эндокринной системы, однако, принципы диагностики и дифференциальной диагностики подробно описаны еще в начале 90-х годов прошлого века [Pathology and genetics of tumours of endocrine organs/ DeLellis R.A., Lloyd R.V., Heitz P.U., Eng C. (eds.) – IARC Press, Lyon. – 2004. – P. 49-124. Rosai J., Carcangiu M.L., Delellis R.A. Tumors of the thyroid gland. - Atlas of tumor pathology, third series, fascicle 5. AFIP. – Bethesda, Maryland. - 1992. – P. 109.]. Интерес к этой разновидности карциномы был связан, разве что, с дифференциальной диагностикой солидного (медуллярного) рака с амилоидозом стромы, который, по современным представлениям, относится к новообразованиям из нейроэндокринных клеток. Несравненно более часто патологоанатомы сталкивались с псевдосолидным строением папиллярного рака, когда тесно расположенные сосочки и фолликулярные структуры имитировали альвеолярно-трабекулярные и медуллярные структуры. Было высказано мнение, что повышение митотической активности, инвазия кровеносных сосудов и формирование солидных структур могут быть маркерами неблагоприятного клинического течения папиллярного рака щитовидной железы [Akslen L.A., LiVolsi V.A. Prognostic significance of histologic grading compared with subclassification of papillary thyroid carcinoma // Cancer. – 2000. –Vol.88, №8.– P.1902–1908.]. Поэтому, по аналогии с оценкой карцином подобного строения в других органах, в патогистологических заключениях прошлых лет солидный вариант папиллярного рака назывался плохо- или низкодифференцированным. Новые положения относительно солидного варианта папиллярного рака были выдвинуты в связи с изучением морфологического материала, полученного при лечении детей и подростков, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС. Было установлено, что солидно-фолликулярное строение встречается гораздо чаще у этого контингента больных, причем, в отличие от папиллярной карциномы иной гистоархитектоники, наиболее распространенным типом мутации была перестройка RET/PTC3 [Nikiforov Y.E. RET/PTC rearrangement in thyroid tumors // Endocrine Pathology. – 2002. – vol. 13, №1. – P.3-16.].

Солидная архитектоника свойственна также плохо дифференцированному раку, который ранее был известен под названием «пролиферирующий зоб Лангханса», «микрофолликулярно-солидная форма фолликулярного рака» [Бомаш Н.Ю. Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. – М.: «Медицина», 1981. – С.111-119.]. В основе дифференциальной диагностики папиллярного рака солидного строения и плохо дифференцированной карциномы лежат ядерные изменения, уровень митотической активности, способность образовывать псаммомные тельца. Есть и другие признаки (возраст, распространенность и выраженность некротических изменений, результат окраски с антителами к тиреоглобулину и тиреоидному фактору транскрипции, а также молекулярно-генетический профиль), совокупность которых также позволяет установить правильный диагноз. Ранее нами описаны принципы диагностики плохо дифференцированного рака и как мономорфной формы, и в сочетании с папиллярным или фолликулярным раком [Фридман М.В. Плохо дифференцированный рак щитовидной железы: морфологическая верификация и проблемы дифференциальной диагностики // Вопросы онкологии. – 2006. – том 52, №1. – С.47-53.]. В рассматриваемом случае при верификации учитывался результат окраски с антителами к тиреоглобулину и тиреоидному фактору транскрипции. Даже при снижении дифференцировки в клетках опухоли должно сохраняться гистогенетическое родство с фолликулярным эпителием и отрицательный результат при применении этих реактивов дает возможность исключить как солидный вариант папиллярного рака, так и плохо дифференцированную карциному.

Выраженный клеточный полиморфизм и митотическая активность, солидно-синцитиальный тип роста и отсутствие фолликулярно-клеточной дифференцировки позволяло включить в дифференциальную диагностику также крупноклеточный, или псевдогистиоцитарный вариант анапластического рака и медуллярную карциному.

Использование широкого спектра моноклональных антител позволило выделить две характерные особенности клеток опухоли: нейроэндокринную, что сразу исключило анапластический рак, и эпителиальную дифференцировки. Парафолликулярный клеточный элемент как источник возникновения карциномы также исключался (негативная реакция с антителами к кальцитонину, слабо позитивное окрашивание при применении хромогранина А, синаптофизина и умеренно положительная окраска при употреблении неспецифической энолазы). Резко положительная реакция с набором высокомолекулярных цитокератинов и отрицательное окрашивание с цитокератином 7 типа достоверно указало на дифференцировку в направлении плоского эпителия. Негативный результат при применении S100 протеина и виментина исключил меланому, злокачественную эпителиоидную шванному и параганглиому. Наконец, отсутствие реакции с антителом CD30 указало на отсутствие эмбрионального рака. Интересно отметить, что клетки карциномы в метастазе в лимфатический узел в материале повторной операции, но не в первичной опухоли, слабо положительно реагировали с антителом CD5. Подобный феномен можно объяснить с точки зрения теории о «дремлющих» метастазах, сохраняющих фенотип первичного клона (судя по принадлежности, элементами тимуса, оставшимися в щитовидной железе), хотя сама опухоль могла подвергнуться катаплазии.

Следует отметить, что в известной нам литературе имеются описания нескольких наблюдений злокачественных новообразований щитовидной железы, также проявлявших нейроэндокринную и эпителиальную дифференцировку. По мнению V. Eusebi и соавт. (1990), подробно описавших «кальцитонин-негативную овсяно-клеточную карциному» этого органа, гистогенетическое родство с дериватами нервного гребня, а, следовательно, и с С-клетками, исключается, поскольку морфологическое строение и иммунофенотипический профиль совершенно идентичен прочим экстрапульмональным мелкоклеточным карциномам, которые, в свою очередь, происходят из общей с эпителиальной клетки-предшественницы [Eusebi E., Damiani S., Riva C., Lloyd R.V., Capella C. Calcitonin free oat-cell carcinoma of the thyroid gland // Virchows Archiv A Pathol Anat. – 1990. – Vol. 417. – P. 267-271.]. K.W. Schmid C. Ensinger (1998) не ставили своей целью определить возможный клеточный элемент, из которого развиваются кальцитонин-негативные нейроэндокринные карциномы в щитовидной железе, хотя и высказались за возможный бранхиогенный остаток либо гнезўда тимусных клеток [Schmid K.W., Ensinger C. „Atypical“ medullary thyroid carcinoma with little or no calcitonin expression // Virchows Archiv A Pathol Anat. – 1998. – Vol. 433. – P. 209-215.]. При сравнении собственных данных с результатами приведенной этими авторами подробной иммуногистохимической характеристики было отмечено, что, в отличие от «атипического» медуллярного рака, в нашем наблюдении реакция с цитокератином 7 типа была отрицательна, но с высокомолекулярным цитокератиновым коктейлем, наоборот, резко положительной (таблица)

Таблица 1

Иммуногистохимический профиль классического и «атипического» медуллярного рака щитовидной железы в сравнении с тиреоидной бранхиогенной карциномой

Антитело	Классический медуллярный рак	«Атипический» медуллярный рак	Бранхиогенный рак щитовидной железы
Calcitonin	++/+++	-/+	-
Chromogranin A	++/+++	++/+++	+
Neurone specific enolase	++/+++	++/+++	++
Synaptophysin	++/+++	++/+++	+
Vimentin	+/+++	++/+++	-
Cytokeratin 7	++/+++	++/+++	-
Cytokeratins 5,6,13,14,20	-	-	+++

Примечание: + - мало позитивно-прореагировавших клеток, +++ - большинство клеток опухоли позитивно реагируют с данным антителом
Наиболее вероятными источниками описанной нами опухоли можно считать стволовые клетки и/или их незрелых потомков, вставших на путь одновременной дивергентной (эпителиальной и эндокринной) дифференцировки. Из известных нозологических единиц новообразование имеет наибольшее морфологическое сходство с карциномой тимус-подобной дифференцировки (СASTLE), но иммунофенотипический профиль ее гораздо шире и более типичен для бранхиогенного рака в том понимании, что это дизонтогенетическая опухоль, происхождение которой связано с жаберными закладками и, следовательно, элементами плюрипотентной экто- и энтодермы.

У второго пациента С., 41 года, обращению за специальным лечением в декабре 2006 г. предшествовал длительный (13 лет) период наблюдения по поводу кисты шейно-надключичной области слева. За месяц до посещения онколога образование на шее увеличилось в размере до 10 см, стало плотным и малоподвижным, появилась лихорадка гектического типа.

При ульрасонографии шеи в средней трети левой доли щитовидной железы визуализирован инкапсулированный узел 15 х 8 мм неравномерной эхогенности, доброкачественная природа которого была подтверждена результатом пункционной биопсии. Из образования на шее получены клетки карциномы со снижением дифференцировки. Рентгенологически выявлены множественные метастазы в легких, милиарного, местами сливного характера, с вовлечением прикорневых и медиастинальных лимфатических узлов. Позднее установлено метастатическое поражение тела 7 шейного позвонка.

Принимая во внимание удовлетворительное состояние пациента, отсутствие признаков инвазии магистральных сосудов шеи, решено произвести радикальную шейную диссекцию по Крайлу с последующими курсами полихимиотерапии. При морфологическом исследовании выявлена папиллярная карцинома щитовидной железы и плоскоклеточный ороговевающий рак (рис.3). Послеоперационный период протекал без осложнений, от дальнейшего лечения больной отказался. Смертельный исход наступил через 2 месяца, аутопсия не проводилась.

Приведенное наблюдение имеет некоторое сходство с картиной рака щитовидной железы, развившегося, по мнению А.И. Пачеса и Р.М. Пропп (1984), на боковой поверхности шеи из добавочной доли [Пачес А.И., Пропп Р.М. Рак щитовидной железы / АМН СССР. – М.: Медицина, 1984. – С.128-132.]. Как и в ранее описанном случае, удалению новообразования предшествовал длительный латентный период, отсутствовала анатомическая связь со щитовидной железой и в самом органе также не определялась карцинома, которая могла бы метастазировать в лимфатические узлы шеи. По нашему мнению, кроме аберрантно расположенной зрелой тиреоидной ткани на боковой поверхности шеи могут присутствовать остатки жаберных щелей, и тогда карцинома, которая развивается в этой области, будет нести как черты эктодермального (плоскоклеточный рак), так и энтодермального (аденокарцинома) зачатков. Необычность приведенного наблюдения видится еще и в том, что железистый рак обладал гистогенетическим родством с фолликулярным эпителием щитовидной железы, что доказано результатами окраски с антителами к тиреоглобулину (рис. 3 в).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из внеорганных опухолей шеи бранхиогенный рак встречается редко, поэтому каждое образование с необычной гистологической и иммунофенотипической характеристикой по-прежнему заслуживает внимания. В приведенных наблюдениях объединены карциномы с различной локализацией и морфологической картиной, но в обоих случаях существует обоснованное предположение об их гистогенетической общности – происхождении из плюрипотентных клеток жаберных карманов. Применение понятия «бранхиогенный» к злокачественному новообразованию щитовидной железы с эпителиальной и эндокринной дифференцировкой видится более обоснованным, чем попытка классифицировать редкую опухоль в рамках принятой терминологии.