Аллергия и спорт Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по

Федеральное государственное бюджетное учреждение Государственный научный центр Институт иммунологии Федерального медико-биологического агентства
На правах рукописи

ШАРТАНОВА
НАТАЛИЯ ВАЛЕРЬЕВНА

Аллергия и спорт
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности
14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор Лусс Л.В.
Москва, 2013 г.

2
СОДЕРЖАНИЕ

стр.
Список сокращений








5
Введение
8
Актуальность работы








8
Глава 1. Обзор литературы







18 1.1. Распространенность и особенности формирования аллергопатологии у спортсменов высших достижений
18 1.2. Основные нозологические формы аллергопатологии у спортсменов высших достижений



20 1.3. Гетерогенность симптомов респираторного тракта у спортсменов высших достижений
52 1.4. Влияние физических упражнений и стресса на иммунную систему спортсменов высших достижений

58 1.5. Генетические аспекты иммунозависимых заболеваний у спортсменов высших достижений
68 Заключение

73
Глава 2. Материалы и методы исследования


75 2.1. Скрининг-анкетирование



75 2.2. Клинико-лабораторные методы исследования

75 2.3. Аллергологические методы обследования
76 2.3.1 Методы специфической аллергодиагностики

77 2.4. Иммунологические методы обследования


79 Определение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови у спортсменов высших достижений
79 2.4.2. Методы оценки мукозального иммунитета
79 2.5. Методы вирусологического обследования
80 2.6. Методы исследование уровня экспрессии генов иммунной системы в тканях верхних дыхательных путей и мононуклеарах периферической крови.
81

3 2.7. Оценка клинико-иммунологической эффективности АСИТ
у спортсменов высших достижений
82 2.8. Статистическая обработка исследования


84
Глава 3. Результаты исследований






85 3.1. Характеристика обследованных групп спортсменов высших достижений в различных видах спорта
85 3.2. Анализ скрининг-анкет для выявления аллергических заболеваний и иммунной недостаточности



89 3.3. Результаты клинико-лабораторного обследования спортсменов высших достижений в различных видах спорта
91
Глава 4. Особенности формирования аллергопатологии у
спортсменов высших достижений.
93 4.1. Распространенность и структура аллергических заболеваний у спортсменов высших достижений в различных видах спорта
93 4.2.. Особенности спектра аллергенов у спортсменов высших достижений в различных видах спорта
99
Глава 5. Характеристика синдрома респираторного тракта у
спортсменов высших достижений
102
Глава 6. Результаты иммунологического обследования у
спортсменов высших достижений
106 6.1. Уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови у спортсменов высших достижений
106 6.2. Особенности мукозального иммунитета у спортсменов высших достижений
110 6.3. Результаты вирусологического обследования спортсменов высших достижений
115
Глава 7. Результаты исследование уровня экспрессии генов
иммунной системы в тканях верхних дыхательных путей и
мононуклеарах периферической крови у спортсменов высших
достижений.
117

4
Глава 8. Эффективность аллерген-специфической иммунотерапии у
спортсменов высших достижений
126
Глава 9. Разработка электронного медицинского паспорта для
экспресс-выявления аллергопатологии и иммунной недостаточности
у спортсменов высших достижений.
134
Обсуждение полученных результатов и заключение

138
Выводы
156 Список литературы




159 Приложения
184

5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ – антиген
АГП – антигистаминные препараты
АтД – атопический дерматит
АК – аллергический конъюнктивит
АнИФУ – анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой АТ – антитело АР - аллергический ринит
АИФУ – астма физического усилия
БА - бронхиальная астма
БГР – бронхиальная гиперреактивность
БАД – биологически активные добавки б/п – библиотечная пыль
ВДП – верхние дыхательные пути ВИН – вторичная иммунная недостаточность ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения
ГВИ – герпес-вирусная инфекция
ГЗТ – гиперчувствительность замедленного типа
ГКС - глюкокортикостероидные препараты
ГНТ - гиперчувствительность немедленного типа ГР – гиперреактивность
ДЖВП – дискинезия желчевыводящих путей
ДП – домашняя пыль
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИВЗ – инфекционно-воспалительные заболевания
ИЗВДП – инфекционные заболевания верхних дыхательных путей
ИН – иммунная недостаточность ИЛ – интерлейкин
ИР – идиопатический ринит
ИДС – иммунодефицитное состояние

6
ИФН (IFN) – интерферон К – крапивница КАР – круглогодичный (персистирующий) аллергический ринит
КДП – клещи домашней пыли КЛ – клетки Лангерганса
КПТ – кожные прик-тесты
КСФ – колониестимулирующий фактор
ЛА – лекарственная аллергия
ЛС – латентная сенсибилизация МАТ – моноклональные антитела
МКБ – международная классификация болезней МОК - Международный Олимпийский Комитет МС – мастер спорта
МСМК – мастер спорта международного класса
МНС – главный комплекс гистосовместимости
НДП – нижние дыхательные пути
ОАС – оральный аллергический синдром П – поллиноз ПА – пищевая аллергия
ПД – пищевые добавки
САР – сезонный аллергический ринит
СБА- смешанная форма ( аллергическая + инфекционно-зависима форма) бронхиальной астмы
СРТ – симптомы респираторного тракта
ФВД - функция внешнего дыхания
ФНО – фактор некроза опухоли
ФШМ-91 – футбольная школа молодежи 91 года рождения ЭКГ – электрокардиография
IgE – иммуноглобулин класса Е
IgA – иммуноглобулин класса А

7
IgM – иммуноглобулин класса М
IgG – иммуноглобулин класса G
IL – интерлейкин
LT - лейкотриен
WADA – Всемирное антидопинговое агентство
WAO – Всемирная организация по аллергии

8
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы.
Огромной общественной ценностью элитных спортсменов является то, что сегодня спорт высших достижений является пока единственной областью деятельности человека, где у выдающихся рекордсменов все системы организма функционируют в зоне абсолютных физиологических и психологических пределов организма.
Главной целью спорта высших достижений является достижение максимально возможных спортивных результатов на спортивных состязаниях, соревнованиях различного уровня, и, естественно, на Олимпиадах. Всякое высшее достижение спортсмена имеет не только личное значение для него, но и становится общенациональным достоянием, так как рекорды и победы на крупнейших международных состязаниях, вносят свой вклад в поддержание и укрепление авторитета страны на международной арене. Спортивная деятельность в спорте высших достижений характеризуется высокой вероятностью воздействия на спортсменов вредных и опасных факторов внешней среды, прежде всего, воздействием на организм сверхвысоких физических и эмоциональных нагрузок, что обуславливает возможность формирования у спортсмена высших достижений дисфункции иммунной системы, формирование заболеваний различных органов и систем. Многие заболевания у работников спорта высших достижений, особенно аллергические болезни, практически не регистрируются. Важнейшее место в структуре этих вопросов занимают проблемы разработки не только специфических, но и неспецифических методов оценки аллергического и иммунного статуса, существенным образом влияющих на формирование и прогноз аллергопатологии у спортсменов высших достижений, а также разработки профилактической и специализированной помощи, направленной на предупреждение и раннюю диагностику иммунозависимых заболеваний.

9 В свою очередь, диагностика иммуно-опосредованных заболеваний аллергия и ИДС) предполагает наличие помимо клинических признаков заболевания научно обоснованных характеристик неспецифических показателей
(цитограмма секретов слизистых, функциональные показатели органов дыхания, состояние тканевой реактивности слизистой верхних и нижних дыхательных путей. Огромное значение имеют сведения, полученные в результате научных работ, направленных на мобилизацию резервов в заданный временной интервал, что важно не только в спорте, ряде профессий повышенного риска космонавтика, авиация, подводное погружение и др, но ив повседневной жизни обычного человека. Особый интерес представляет изучение у спортсменов высших достижений распространенности и механизмов формирования заболеваний, обусловленных нарушениями в системе иммунитета, ив первую очередь, аллергических заболеваний (АЗ. Впервые данные о высоком распространении АЗ (23,5%) и особенностей аллергопатологии у спортсменов высших достижений в России были представлены нами в 2001 - 2004 годах [44,45]. Было показано, что особенностью развития АЗу спортсменов высших достижений являлось то, что только у 5% от всех обследованных спортсменов выявлен отягощенный аллергологический анамнез. Самый высокий процент АЗ выявлен у спортсменов, занимающихся следующими видами спорта фигурное катание – 64,5% от числа обследованных в команде хоккей на траве – 65,2% соответственно спортивная гимнастика –
43,9%; ФШМ – 55% от числа обследованных в команде и др.
WAO отмечает высокую распространенность аллергопатологии в популяции (до 40%) указывает на то, что
- Умеренные и контролируемые физические упражнения полезны для аллергиков и должны стать частью их лечения.

10
- Энергичные упражнения могут служить пусковым фактором в развитии или обострении АЗ.
- Диагностика аллергии должна быть частью рутинного медицинского обследования всех спортсменов, как профессиональных, таки любителей, для того, чтобы принять адекватные превентивные и терапевтические меры для контролирования данного заболевания. Учитывая широкую распространенность у спортсменов высших достижений клинических симптомов со стороны верхних дыхательных путей, в настоящее время необходимо дифференцировать эти симптомы, в зависимости от механизмов их развития. Это позволяет уточнить диагноз и назначить патогенетическую терапию и адекватную профилактику обострений ринита. Такие клинические симптомы со стороны дыхательных путей, как заложенность носа, ринорея, боль в горле могут быть причиной как инфекционного, таки неинфекционного поражения слизистых. Как показывают наши данные и результаты других исследователей, при первых признаках со стороны носоглотки, как правило, выставляется диагноз ОРВИ или ОРЗ. При этом никакого подтверждения инфекционного генеза данных симптомов не проводится. Коммерциализация спорта приводит к наращиванию объемов и интенсивности тренировочных нагрузок, бесконтрольному использованию высококвалифицированными спортсменами различных фармакологических средств, стрессам. Все это в условиях ухудшающейся экологической ситуации, изменений питания является факторами риска для индукции аллергии и обострению уже имеющихся АЗ. Одними из важных вопросов современной спортивной медицины являютя клинические вопросы, связанные с оценкой и прогнозированием состояния здоровья спортсменов высших достижений, ранней диагностикой заболеваний, современной терапией и профилактикой.

11 Важнейшее место в вопросах аллергии в спорте высших достижений занимают проблемы оказания спортсменам-профессионалам первичной и специализированной аллергологической и иммунологической помощи, направленной на профилактику и раннюю диагностику иммунозависимых заболеваний. В настоящее время фармакологическое обеспечение в профессиональном спорте приобретает первостепенное значение. Пристального внимания заслуживают препараты, повышающие работоспособность, большинство из которых запрещено для использования в спорте. Однако нет никаких данных о клинической эффективности основного, патогенетически обоснованного метода лечения аллергических заболеваний – аллерген-специфической иммунотерапии.
Причиной появления респираторных симптомов независимо от этиологии является воспаление в тканях дыхательных путей. Пока окончательно неизвестно можно ли воспаление, вызванное разными этиологическими причинами связать с определенным спектром активированных молекул. Очень важными перспективным представляется установление спектра самих молекул, которые характеризуют конкретный тип воспаления. Отсутствие эпидемиологических данных по распространенности АЗу спортсменов, структуре заболеваемости, гетерогенности симптомов верхних дыхательных путей, типах воспаления определило актуальность выбранного направления.
Цель исследования: Выявить особенности формирования и представить клинико-аллергологическую, иммунологическую характеристику аллергических заболеваний, атак же разработать адекватные специфические методы терапии данной патологии у спортсменов высших достижений.
Задачи исследования:
1. Проанализировать по результатам многолетнего мониторинга распространенность АЗу спортсменов высших достижений в различных видах

12 спорта.
2. Установить распространенность и верифицировать природу симптомов респираторного тракта у спортсменов высших достижений.
3. Выявить особенности спектра причинно-значимых аллергенов и структуры АЗу спортсменов высших достижений в различных видах спорта.
4. Выявить основные фенотипические варианты бронхиальной астмы и аллергического ринита у спортсменов высших достижений.
5. Изучить особенности мукозального иммунитета у спортсменов высших достижений в различных видах спорта.
6. Выявить особенности репертуара и персистенцию вирусов на слизистых верхних дыхательных путей у спортсменов высших достижений.
7. Изучить особенности экспрессии генов иммунной системы при аллергопатологии у спортсменов высших достижений.
8. Оптимизировать применение АСИТ у спортсменов высших достижений.
Научная новизна исследования. Впервые на основании углубленного комплексного клинико- аллергологического и иммунологического обследования представлена роль иммунопатологии как интегральной научно-практической дисциплины в области спорта высших достижений. Впервые изучены генотипические особенности аллергопатологии и роль различных внешних воздействий и накапливающихся фенотипических изменений на характеристику АЗу спортсменов высших достижений. Обнаруженные изменения профиля экспрессии генов иммунной системы у спортсменов высших достижений выражались в увеличении уровня экспрессии генов, участвующих в реализации воспаления (IL1, IL8), рецепторов врожденного иммунитета (TLR2, TLR4) и снижении уровня экспрессии транскрипционного фактора RORC2, обеспечивающего обратную регуляцию воспаления.

13 Впервые проведен сравнительный анализ клинико-иммунологической и аллергологической характеристики спортсменов высших достижений за многолетний период (мониторинг 2001/2004 и 2010/2011 годы) и установлена высокая заболеваемость аллергическими болезнями у спортсменов сборных России, которая составила более 24%. Впервые получены результаты, свидетельствующие об изменениях функции иммунитета у спортсменов с АЗ в тканях носоглотки, то есть вместе первичного контакта периферической иммунной системы с вдыхаемым воздухом, который может содержать возбудителей респираторных инфекций и/или аллергены. Впервые представлены особенности мукозального иммунитета у спортсменов высших достижений, характеризующиеся снижением активности лизоцима (64,3%), содержания IgA в слюне (69,1%), снижением уровня секреторного IgA(86,7%) и повышением уровня лактоферрина (81,8%). У 31,5% спортсменов высших достижений установлено персистирование респираторных вирусов в верхних дыхательных путях, среди которых преобладали короновирусы и риновирусы. Впервые разработан алгоритм проведения АСИТ у спортсменов с сохранением учебно-тренировочного процесса и учетом профессиональных особенностей (крайний дефицит времени, сложные условия элиминации).
Научно-практическая значимость Впервые представлены данные о фенотипических особенностях развития и клинического течения аллергопатологии у спортсменов. Особенностью аллергопатологии у спортсменов высших достижений является преобладание легких форм, атопического генеза и нормальных функциональных показателей дыхательной системы при респираторных проявлениях АЗ, что не только затрудняет раннюю диагностику и назначение своевременной адекватной терапии, но и требует дифференцированного подхода к оценке этих

14 показателей. Разработана научная концепция ранней диагностики иммунозависимых заболеваний у спортсменов высших достижений, выявлена высокая распространенность аллергопатологии и гетерогенность симптомов верхних дыхательных путей. Определены различные этиопатогенетические механизмы возникновения данных симптомов (аллергический, инфекционный и др. Предложены оригинальные подходы к диагностике и лечению симптомов респираторного тракта у спортсменов высших достижений в зависимости от наличия и преобладания иммунологических механизмов в формировании данной патологии. Введены новые понятия этиопатогенеза симптомов верхних дыхательных путей у спортсменов высших достижений аллергический, инфекционный, смешанный и другие функциональные нарушения, анатомические дефекты. Впервые изучены генотипические особенности аллергопатологии спортсменов высших достижений и роль различных внешних воздействий и накапливающихся фенотипических изменений на характеристику АЗ. Показаны изменения профиля экспрессии генов иммунной системы у спортсменов высших достижений, характеризующиеся увеличением уровня экспрессии генов, участвующих в реализации воспаления (IL1, IL8), рецепторов врожденного иммунитета (TLR2, TLR4) и снижением уровня экспрессии транскрипционного фактора RORC2. Доказано снижение показателей мукозального иммунитета у спортсменов высших достижений, коррелирующее с симптомами респираторного тракта. Изучена персистенция вирусов, которая наиболее часто отмечалась у спортсменов с признаками симптомов респираторного тракта и у спортсменов с лабораторными признаками вторичной иммунной недостаточности. Установлена высокая распространенность АЗ среди спортсменов высших достижений, которая составляет 24,5% с преобладанием респираторных и

15 кожных проявлений аллергии. Разработаны и внедрены практические рекомендации по диагностике и лечению АЗу спортсменов. Представлены методические рекомендации по диагностике и лечению вторичных иммунодефицитов у спортсменов. Теоретическая значимость исследования обоснована тем, что доказаны предположения о высокой распространенности иммунологических нарушений
(аллергопатологии) у спортсменов высших достижений и гиподиагностике их в реальной клинической практике. Использованный комплекс современных методов исследования клинические обследования, исследования мукозального иммунитета, ПЦР диагностика, генетические методы исследования) позволяют расширить представление о гетерогенности развития механизмов иммунозависимых заболеваний у спортсменов высших достижений. Разработанный алгоритм обследования позволяет эффективно использовать его в ранней диагностике и лечении иммунопатологии. Разработан и внедрен алгоритм проведения АСИТ и показана ее высокая клинико-иммунологическая эффективность у спортсменов высших достижений. Установлено, что спектр аллергенов у спортсменов высших достижений соответствует климатогеографическим и зональным характеристикам регионов проживания спортсменов высших достижений. Эти данные позволяют обоснованно определять районы для проведения тренировок и соревнований, минимизировать фармакотерапию и использовать превентивные методы, направленные на контроль симптомов аллергии при проведении соревнований. Впервые разработана анкета для доклинического выявления АЗу спортсменов высших достижений и разработан медицинский паспорт для оценки иммунологического и аллергологического статуса спортсмена.
Положения, выносимые на защиту:
1. Для спортсменов высших достижений характерно преобладание

16 симптомов респираторного тракта (40%), отличающихся этиопатогенетической гетерогенностью (инфекции, аллергия, анатомические дефекты.
2. Характеристика АЗу спортсменов высших достижений определяется генотипическими особенностями, факторами внешнего воздействия (аллергены, инфекция, интенсивность физических нагрузок, вид спорта.
3. Высокое распространение симптомов верхних дыхательных путей инфекционного генеза спортсменов высших достижений ассоциировано со снижением мукозального иммунитета (снижением в слюне содержания секреторного иммуноглобулина А (sIgA), иммуноглобулина А (IgA), снижением активности лизоцима и повышением содержания лактоферрина).
4. Проведение АСИТ у спортсменов высших достижений обосновано и требует индивидуального методологического подхода
5. В медицинский электронный паспорт спортсмена необходимо включение блока сданными иммунологического и аллергологического статуса спортсмена.

Апробация работы Материалы диссертации доложены на
- Объединенном иммунологическом форуме, 2004 г, Екатеринбург
- Международном конгрессе Европейской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (EAACI) Clinical Features of allergy/from Pediatrics to
Geriatrics, 2008 г, Барселона
- Симпозиуме с международным участием "Стресс и иммунитет, 2-9 октября, 2010 г, Турция
- I Всероссийском конгрессе Медицина для спорта, 2011 г, Москва
- VII Международной научной конференции по вопросам состояния и перспективам развития медицины в спорте высших достижений «СпортМед –
2012» в рамках й международной выставки Здравоохранение, медицинская

17 техника и лекарственные препараты – Здравоохранение -2012» 6-7 декабря
2012 г, Москва
- II Всероссийском конгрессе Медицина для спорта, 2012 г, Москва Межрегиональном форуме Клиническая иммунология и аллергология – междисциплинарные проблемы, 25-27 сентября 2012 г, Казань
- II Международном Форуме «Life Sciences Invest. Partnering Russia. Санкт-
Питебург, 29-30 ноября 2012 г.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты обобщены в виде методических рекомендаций Диагностика, мониторинг и коррекция иммунодефицитных состояний у высококвалифицированных спортсменов и рекомендаций по лечению АЗ Применение средств иммунотропной терапии у высококвалифицированных спортсменов, утвержденные ФМБА России и внедрены в практику. Основные результаты работы внедрены в практику клинических отделений ФГБУ «ГНЦ Института иммунологии ФМБА России для диагностики и терапии АЗ. Материалы исследования настоящей работы включены в учебные программы кафедр клинической иммунологии и аллергологии ИПК ФМБА России, разработана анкета для доклинической диагностики АЗ и иммунодефицитных состояний (ИДС) у спортсменов. Разработан блок медицинского электронного паспорта спортсмена, включающий данные по оценке иммунного и аллергического статуса спортсмена.
Публикации. Основные результаты диссертации представлены в 25 публикациях, в том числе 14 статей - всеми научных журналах, которые входят в перечень периодических изданий, рекомендуемых ВАК Минобрнауки Российской Федерации для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций (Российский Аллергологический Журнал, Аллергология, Аллергология и Иммунология, Иммунология, Терапевтический архив, Российская оториноларингология, «Доктор.Ру»), 6 статей в научной печати, 1

18 методические рекомендации, 4 публикации в материалах научных форумов и конференций.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа написана в традиционном стиле на страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, описания результатов исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 4 рисунками, 33 таблицами. Библиографический указатель содержит 258 источников, из которых
47 отечественных и 211 зарубежных.

Каталог: diss
diss -> Клинико-патогенетические параллели гипергомоцистеинемии и функционального состояния почек при сердечно-сосудистой патологии 14. 01. 04 внутренние болезни
diss -> Ьное государственное бюджетное учреждение «научный центр психического здоровья» российской академии медицинских наук
diss -> Взаимосвязь синдрома эмоционального выгорания и социально-психологических характеристик личности в экстремальных условиях профессиональной социализации
diss -> Феномен спортивных практик в системе общественного здоровья
diss -> Сетевые структуры общества в межэтнических конфликтах: социально-философский анализ
diss -> Методика организации занятий оздоровительным плаванием с детьми дошкольного возраста 13. 00. 04 теория и методика физического воспитания, спортивной тренировки, оздоровительной и адаптивной физической культуры