Тромбозы левого предсердия у больных ревматическими митральными пороками: клинико-эхокардиографическая оценка факторов, ассоциированных с их формированием 14. 01. 05 кардиология

Работа выполнена на кафедре терапии института последипломного образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Доктор медицинских наук,

профессор Хрусталев Олег Анатольевич
Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

научный руководитель Тверского клинического

кардиологического диспансера Иванов Александр Петрович

зав. кафедрой терапии

педиатрического факультета

ГБОУ ВПО ЯГМА Кратнов Андрей Евгеньевич

Защита состоится «___» июня 2013 г. в ___часов на заседании Диссертационного совета Д 208.099.01 при ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздрава России по адресу: 170100, г. Тверь, ул. Советская, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тверской государственной медицинской академии и на сайте академии www.tvergma.ru

Автореферат разослан «___»___________ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент В.В. Мурга

Несмотря на снижение заболеваемости ревматической лихорадкой в развитых странах, ревматическая болезнь сердца продолжает оставаться достаточно распространенной патологией и сохраняет свое значение в качестве одной из ведущих причин утраты трудоспособности, инвалидизации и смертности больных (Шостак Н.А., 2010). Количество впервые зарегистрированных ревматических пороков сердца в Российской Федерации остается стабильно высоким. Системные, особенно церебральные тромбоэмболии (ТЭ), являются довольно частым осложнением ревматических пороков сердца, нередко становятся основной причиной госпитализации пациентов. ТЭ обычно поражают бассейн средней мозговой артерии, что сопровождается значительным неврологическим дефицитом, нарушает жизнедеятельность больного, становится причиной его социальной и личностной дезадаптации. Все это обусловливает высокую значимость первичной профилактики, построенной на системе стратификации риска развития ТЭ осложнений у больных с ревматическими пороками сердца, позволяющей оценить эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии у конкретного пациента.

Наивысший риск системных ТЭ среди больных с приобретенными пороками сердца ревматической этиологии имеют пациенты с митральным стенозом. У 15-20% из них в течении болезни отмечаются эпизоды эмболии, причем у 80% пациентов имеет место фибрилляция предсердий (ФП) (Levine H.J.еt el,1995; Saito T. еt el.,2007). В то же время в повседневной клинической практике риск инсульта и системных ТЭ у больных ревматическими митральными пороками (РМП) недооценивается, вовремя не назначаются антагонисты витамина К (АВК) при наличии абсолютных показаний, что зачастую приводит к необратимым последствиям.

Источником системных эмболий в большинстве случаев являются тромбы, локализующиеся в левом предсердии (ЛП) (Abernathy W.S., Willis III P.W., 1975; Bonow R.O. et el.,2008), что определяет актуальность изучения вопросов диагностики, лечения и профилактики внутрипредсердного тромбообразования у больных РМП. По данным различных хирургических клиник, тромбоз ЛП обнаруживается в 15-20% случаев при сохраненном синусовом ритме и в 40-86% при наличии ФП (Коноплева Ю.Л., Мазур А.А.,2002; Saito T. еt el.,2007; Manjunath C.N. et al.,2011). 20% больных РМП с выявленным тромбозом ЛП при наличии ФП и 2,6% при наличии синусового ритма имеют эпизоды ТЭ в анамнезе (Acartürk E.et el.,1997). Наличие или отсутствие внутрипредсердного тромбоза во многом определяет тактику как медикаментозного, так и хирургического лечения митрального порока. Наличие тромба является противопоказанием к катетерной баллонной вальвулопластике и закрытой митральной комиссуротомии; операцией выбора в данной ситуации является коррекция порока в условиях искусственного кровообращения (Whitlock R.P. et al., 2012).

Применение визуализирующих методик в большинстве случаев позволяет выявлять внутрипредсердный тромбоз у больных с РМП. Метод чреспищеводной эхокардиографии (ЧпЭхоКГ) является «золотым стандартом» диагностики данной патологии (Исаева М.Ю.,2007; Farman M.T.et el.,2010), однако, не является абсолютно совершенным ввиду его полуинвазивного характера, возможности осложнений и наличия ряда противопоказаний. Другие высокоинформативные методы выявления тромба в ЛП либо слишком затратны (мультидетекторная компьютерная томография), либо носят инвазивный характер (вентрикулография, внутрисердечная ЭхоКГ), в связи с чем в настоящее время не могут считаться адекватной заменой ЧпЭхоКГ. Все это делает актуальным поиск новых, неинвазивных, относительно недорогих методов диагностики тромбоза ЛП у больных РМП, к числу которых следует отнести трансторакальную трехмерную ЭхоКГ в реальном режиме времени (четырехмерная ЭхоКГ).

Изложенное выше свидетельствует о важности как своевременной диагностики тромбоза ЛП у больных РМП, так и определения факторов, ассоциированных с его возникновением, что позволит проводить адекватные лечебные и профилактические мероприятия, направленные на предотвращение фатальных и инвалидизирующих осложнений у данной группы больных.

Оценить возможности различных ультразвуковых методов диагностики в выявлении тромбоза ЛП, выявить клинико-эхокардиографические показатели, влияющие на его возникновение у больных РМП.

1. 
   Определить частоту формирования тромбоза ЛП у больных РМП и эхокардиографические факторы, ассоциированные с его развитием.
   
2. 
   Оценить связь различных клинических факторов (возраст, пол, выраженность ХСН, наличие ФП, ТЭ в анамнезе, и др.) с формированием тромботических масс в ЛП у больных РМП.
   
3. 
   Оценить диагностические возможности двухмерной и четырехмерной ЭхоКГ в выявлении тромбоза ЛП у больных РМП, сравнить полученные данные с результатами ЧпЭхоКГ.
   
4. 
   Провести сравнительную клинико-эхокардиографическую оценку больных РМП с группами больных, имеющих сходные параметры внутрисердечной гемодинамики (пациенты с ФП без поражения митрального клапана (МК)).
   
5. 
   Оценить динамику объема тромботических масс и эхокардиографических факторов, ассоциированных с их формированием, по данным различных ультразвуковых методов, при использовании АВК у больных РМП.
   

Впервые дана сравнительная оценка возможностей современных ультразвуковых методик (в том числе трансторакальной четырехмерной ЭхоКГ) в диагностике тромбоза ЛП у больных РМП. Впервые отмечены возможности трансторакальной четырехмерной ЭхоКГ в случаях дифференциальной диагностики тромбоза ушка ЛП и его нормальных структур, определены клинические и эхокардиографические факторы, ассоциированные с формированием тромботических масс в ЛП у больных РМП, в том числе раздельно в группах с ФП и синусовым ритмом. Впервые проведено сопоставление клинико-эхокардиографических показателей, ассоциированных с тромбозом ЛП, при ФП клапанной и неклапанной этиологии. Впервые оценены возможности контроля за проводимой терапией АВК методом четырехмерной ЭхоКГ у больных РМП.

Тромбоз ЛП – главная причина ТЭ осложнений у больных РМП, его ранняя диагностика с помощью современных ультразвуковых методов важна не только для выявления тромба, но и уточнения эхокардиографических показателей, наиболее часто сопровождающие его формирование. Это позволяет даже без применения дорогостоящих методов диагностики (таких, как внутрисердечная ЭхоКГ, магнитно-резонансная томография, вентрикулография) выделить группу больных, подверженных наивысшему риску системных ТЭ и нуждающихся в назначении АВК или оперативном лечении. Изучение динамики тромботических масс под эхокардиографическим контролем важно для оценки эффективности проводимой терапии АВК при наличии тромбоза ЛП у больных РМП.

1. 
   Риск формирования тромбоза ЛП у больных РМП достаточно высок не только при наличии ФП, но и при сохраненном синусовом ритме.
   
2. 
   Четырехмерная ЭхоКГ может применяться в диагностике тромбоза ЛП у больных РМП при наличии противопоказаний или отсутствия возможности выполнения ЧпЭхоКГ.
   
3. 
   Значимость факторов, ассоциированных с наличием тромбоза ЛП у больных РМП (выраженность ХСН, передне-задний размер и объем ЛП, площадь ушка ЛП, трансмитральный градиент давления (ТМГД), систолическое давление в легочной артерии (СДЛА), пиковая скорость кровотока (ПСК) в ушке ЛП, кальциноз МК, незначимая (I ст.) митральная регургитация (МР), феномен спонтанного контрастирования (ФСК) 3-4ст.), различная в зависимости от наличия ФП.
   
4. 
   Контроль за эффективностью терапии АВК при наличии противопоказаний или отсутствия возможности выполнения ЧпЭхоКГ может осуществляться с применением трансторакальной ультразвуковой локации в случаях повышенной эхогенности тромботических масс.
   

Данные, полученные в результате проведенных исследований, внедрены в работу ОГБУЗ Костромской кардиодиспансер, используются в учебном процессе на кафедре терапии ИПДО при чтении лекций и проведении занятий с интернами, ординаторами и курсантами ГБО ВПО ЯГМА. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК для опубликования основных научных результатов исследований.

Основные положения доложены и обсуждены на кафедре терапии ИПДО ЯГМА. Результаты исследования представлены на Московским международном форуме кардиологов, Москва, 2012г., на научно-практической конференции Ярославской областной клинической больницы, Ярославль, 2012г., на заседании Костромского отделения Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине, Кострома, 2012г.

Автор лично участвовал в проведении всех видов эхокардиографического обследования больных, статистической обработке полученных результатов и написании всех глав диссертации.

Диссертация изложена на 130 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 20 рисунками. Библиографический указатель включает 203 источника, в том числе 74 отечественных и 127 зарубежных.

Для решения поставленных задач на базе ОГБУЗ «Костромской кардиодиспансер» было обследовано 152 пациента. Первую группу составили 107 человек с РМП (табл.1). Все пациенты имели неактивную фазу хронической ревматической болезни сердца. Средний возраст больных 55 (47-64) лет.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных РМП

Вторая группа (26 человек) была сформирована из пациентов с постоянной, персистирующей или пароксизмальной формами ФП без поражения клапанов сердца. У 17(65,4%) больных второй группы основным диагнозом была ИБС (в том числе у 2 постинфарктный кардиосклероз), у 7(26,9%) – гипертоническая болезнь, у 2(7,7%) – дисметаболическая кардиомиопатия. Средний возраст больных составил 56,5(48-60) лет. В третью (контрольную) группу вошли 19 человек без поражения МК, имеющие синусовый ритм. Основным диагнозом обследуемых в этой группе были у 7(47,4%) человек ИБС (в том числе у 3 постинфарктный кардиосклероз), у 6(31,6%) – гипертоническая болезнь, у 4(21%) –двухстворчатый аортальный клапан без нарушения функции клапана. Средний возраст пациентов третьей группы составил 51(47-55) год.

Инструментальное обследование предполагало выполнение всем пациентам различных видов ультразвуковых исследований, которые проводились на ультразвуковом приборе «VIVID-7» (GE HC, США) по стандартным методикам. По данным трансторакальной двухмерной ЭхоКГ, выяснялось наличие тромба в ЛП, оценивались размеры полостей сердца, площадь митрального отверстия, трансклапанные градиенты давления, степени регургитирующих потоков и кальциноза митрального клапана. Выполнение трансторакальной четырехмерной ЭхоКГ позволяло оценить клапанные и подклапанные структуры в реальном времени, уточнить площадь митрального отверстия, выяснить наличие тромботических масс в полостях сердца. Чтобы уменьшить долю субъективизма в оценке внутрисердечных структур, подозрительных на тромботические массы, трансторакальные ультразвуковые исследования выполнялось независимо друг от друга двумя специалистами в области ЭхоКГ. Положительное суждение о наличии тромба делалось только в том случае, если мнение обоих специалистов совпадало.

При проведении ЧпЭхоКГ оценивались морфофункциональные особенности МК и подклапанных структур, определялась площадь ушка ЛП с оценкой ПСК в его устье, оценивалась выраженность ФСК, выяснялись наличие и размер тромбов в ЛП и его ушке.

Признаком тромбоза при выполнении ультразвуковых исследований считалась регистрация дополнительного образования в ЛП и (или) его ушке, при этом образование обладало некоторой подвижностью и сохранялось при локации более чем в одном срезе. Учитывая практически стопроцентную чувствительность и специфичность ЧпЭхоКГ в выявлении тромба ЛП и его ушка у больных с РМП (Koca V.et al.,1999; Kaymaz C.et al.,2001), окончательная верификация диагноза тромбоза ЛП осуществлялась на основании результатов, полученных с использованием данного метода. В сомнительных случаях заключительное суждение о наличии тромба высказывалось при повторной ЧпЭхоКГ после 4-6 месячного лечения варфарином.

Анализ данных проводился с помощью статистических пакетов Statistica 7.0. и MedCalc 12.4. с соблюдением принципов и требований к статистической обработке материала в биологических и медицинских исследованиях. Для анализа соответствия вида распределения признака закону нормального распределения использовался критерий Шапиро-Уилка. Абсолютное большинство исследуемых параметров имело распределение, отличное от нормального. Поэтому количественные данные представлены в виде медианы, 16–84-го процентилей (что соответствует интервалу M ±  для нормального распределения (68% значений)), минимального и максимального значений. Для оценки достоверности количественных различий применялся непараметрический критерий Манна–Уитни, для оценки качественных различий – критерий ². Оценку отношения между переменными проводили с помощью непараметрического критерия Спирмена. Достоверными считались различия при р < 0,05. Связь возможных предикторов с риском развития тромбоза ЛП оценивали методом логистической регрессии. Для оценки качества построенной модели использовался ROC-анализ.

С целью оценки диагностических возможностей различных ультразвуковых методов (двухмерная, четырехмерная и чреспищеводная ЭхоКГ) в выявлении тромбов ЛП у больных РМП было обследовано 107 пациентов. Адекватная визуализация ЛП была достигнута при проведении каждого из видов эхографического исследования у всех больных, в то время как возможность локации ушка ЛП при выполнении ультразвукового сканирования зависела от применяемой методики. При трансторакальной двухмерной ЭхоКГ адекватная визуализация ушка ЛП была возможна у 42 (39,2%) пациентов, показатели четырехмерной ЭхоКГ были значимо выше – 59 (55,1%) случаев (р=0.02). При выполнении ЧпЭхоКГ ушко ЛП (или культя ушка в случае его резекции после оперативного лечения) было визуализировано у всех 107 больных. Тромбоз ЛП и (или) его ушка был обнаружен у 53 (49,5%) пациентов, при этом только у одного больного лоцирован субтотальный пристеночный тромб ЛП, хорошо визуализируемый при выполнении всех трех методик, в остальных случаях наблюдался тромбоз ушка ЛП, иногда с распространением на прилежащие отделы предсердия. Тромботические массы в желудочках и правом предсердии не были выявлены ни в одном случае среди больных исследуемой группы. Характеристика тромботических масс, по данным различных ультразвуковых методов, представлена в таблице 2.

Таблица 2

Сравнительная характеристика результатов ЭхоКГ

Характеризующие критерии тромба	Двухмерная трансторакальная ЭхоКГ(n = 10)	Четырехмерная трансторакальная ЭхоКГ (n = 17)	ЧпЭхоКГ (n = 53)
По локализации: УЛП апикальный УЛП тотальный УЛП тотальный с переходом на ЛП Субтотальный ЛП	- 4(40,0%) 5(50,0%) 1(10,0%)	- 9(52,9%) 7(41,2%) 1(5,9%)	23(43,4%) 21(39,6%) 8(15,1%) 1(1,9%)
По площади: 1.5 см2 < 1.5 см2	10(100%) -	17(100%) -	32(60,4%) 21(39,6%)
По эхогенности: Гипоэхогенный Эхогенный	- 10(100%)	2(11,8%) 15(88,2%)	28(52,8%) 25(47,2%)

В исследовании проведено сравнение диагностических возможностей трансторакальных ультразвуковых методов с результатами ЧпЭхоКГ. Чувствительность традиционного двухмерного исследования в выявлении тромбоза ЛП была наименьшей (18,9%), что связано, в первую очередь, с малой встречаемостью среди обследованных лиц пристеночных и шаровидных тромбов ЛП, которые выявляются по данным трансторакальной двухмерной ЭхоКГ практически во всех случаях (табл.3). Показатели специфичности, предсказующей ценности положительного результата (ПЦПР), предсказующей ценности отрицательного результата (ПЦОР) двухмерной ЭхоКГ были также относительно невысокими (74,1%, 41,7%, 48,2%, соответственно).

Таблица 3

Диагностические возможности трансторакальных двухмерной и четырехмерной ЭхоКГ в выявлении тромба ЛП по сравнению с ЧпЭхоКГ

Учитывая, что четырехмерная ЭхоКГ строиться на основе двухмерной, качество четырехмерного изображения во многом зависит от качества двухмерного. Однако, в нашем исследовании чувствительность четырехмерной ЭхоКГ в выявлении тромбов ЛП и его ушка была выше двухмерной (32,1% и 18,9% соответственно), хотя различия не достигали статистической значимости (р=0,11). «Живое» трехмерное изображение позволяет получить новую информацию по сравнению с традиционной ЭхоКГ. Сердечные структуры, в том числе ушко ЛП, достаточно легко визуализируются, могут быть исследованы из любой перспективы, анализ различных участков ЛП в нестандартных сечениях и ракурсах позволил выявить некоторые тромбы в ушке ЛП, недоступные при двухмерной локации. Специфичность четырехмерной ЭхоКГ(77,4%) значимо не отличалась от специфичности двухмерной ЭхоКГ.

В целом, эти показатели свидетельствует в пользу применения метода четырехмерной ЭхоКГ при проведении обследования больных РМП, в том числе и для выявления тромботических масс в ЛП. Следует, однако, отметить, что выполнение четырехмерной ЭхоКГ требует, как правило, достаточно больших затрат времени (величина которого во многом определяется опытом оператора), что, наряду с недостаточно высокой чувствительностью метода, ограничивает его применение как скринингового для выявления тромбоза ЛП. Верифицирующие возможности метода также невелики с учетом недостаточно высокой специфичности. Изложенное выше позволяет рекомендовать применение четырехмерной ЭхоКГ для выявления тромбоза ЛП у больных РМП при наличии противопоказаний или отсутствия возможности выполнения ЧпЭхоКГ.

Анализ сонографических характеристик тромбов, доступных трансторакальной ультразвуковой локации, позволил документировать общие критерии их визуализации: размер тромботических масс ≥ 1,5 см² в сочетании с повышенной эхогенностью. Данная характеристика тромботических масс указывает на относительно длительный срок их существования в полости предсердия. Небольшие гипоэхогенные тромбы (скорее всего сформировавшиеся относительно недавно), особенно при локализации в апикальных отделах ушка ЛП, не были доступны визуализации при трансторакальных исследованиях; для их выявления требовалось применение ЧпЭхоКГ. Данный факт вполне объясним, учитывая значительную разницу в разрешающей способности ультразвуковых датчиков, применяемых при трансторакальных и чреспищеводном исследованиях.

Таким образом, для диагностики тромбоза ЛП у больных РМП могут применяться ультразвуковые методики, имеющие различную диагностическую ценность. Применение ЧпЭхоКГ наиболее оправдано в тех случаях, когда предполагается наличие «свежего» тромба (например, при недавнем возникновении ФП). Трансторакальные ультразвуковые методики могут применяться при наличии противопоказаний или отсутствии возможностей выполнения ЧпЭхоКГ, особенно для диагностики «старых» тромбов или при их локализации вне ушка ЛП (например, при длительно существующей ФП и наличии других факторов риска формирования тромба, особенно при отсутствии терапии АВК). Четырехмерная ЭхоКГ в данной ситуации имеет некоторое преимущество перед двухмерной локацией за счет более высокого процента визуализации ушка ЛП и большей чувствительности.

В исследовании также отмечены преимущества четырехмерной ЭхоКГ не только перед двухмерной локацией, но и, в некоторых случаях, перед ЧпЭхоКГ. Эти преимущества состоят в возможности провести у ряда больных более точную дифференциальную диагностику тромбоза ушка ЛП с его нормальными структурами (гребешковые мышцы). Данная возможность была реализована, благодаря наличию при выполнении четырехмерной ЭхоКГ восприятия пространственной анатомии и глубины изображения, что недоступно при проведении ЧпЭхоКГ.

Интересные результаты получены в группе больных, перенесших ранее закрытую митральную комиссуротомию. Среди 8 больных этой группы у двоих пациенток, по данным ЧпЭхоКГ, был обнаружен пристеночный тромбоз ЛП с локализацией тромботических масс в области культи ушка ЛП. Учитывая небольшие размеры тромбов, их визуализация была невозможна при трансторакальных ультразвуковых исследованиях. Диагноз тромбоза был подтвержден у одной больной во время операции протезирования МК по поводу рестеноза, у второй - при повторной ЧпЭхоКГ с документированным во время исследования фактом отсутствия тромботических масс через четыре месяца лечения варфарином. Данные наблюдения показывают, что тромб в ЛП может сформироваться и при отсутствие резецированного во время оперативного лечения ушка ЛП, поэтому при решении вопроса о назначении АВК с целью профилактики ТЭ осложнений следует ориентироваться, в первую очередь, на наличие факторов, ассоциированные с внутрипредсердным тромбообразованием.

Определение факторов риска развития тромбоза ЛП стало следующим этапом исследования. Из анализа были исключены лица, перенесшие в анамнезе закрытую митральную комиссуротомию и протезирование митрального клапана. Исследование клинико-эхокардиографических показателей, сопровождающих появление тромботических масс в ЛП, проводилось в группе, включающей в себя 91 пациента.

Клиническими факторами, ассоциированными с тромбозом ЛП, были ФП (р=0,0001) и степень ХСН, выраженная в баллах по шкале ШОКС (р=0,0001). Хотя ТЭ в анамнезе встречались чаще у больных с тромбозом ЛП (12,3%), по сравнению с пациентами без такового (2,7%), различия не достигали статистической значимости (р=0,06), что, возможно, связано с небольшим количеством больных, имевших ТЭ в анамнезе, в исследуемых группах.

При сравнении параметров структурно-функционального состояния сердца, оцениваемых методами трансторакальной и чреспищеводной ЭхоКГ, группы пациентов с тромбозом и без тромбоза ЛП значимо отличались по следующим показателям: передне-задний размер (ПЗР) ЛП (р=0,0007), объем ЛП (р=0,000001), площадь ушка ЛП (р=0,00002), ТМГД (р=0,0006), СДЛА(р=0,003), ПСК (р=0,00001), кальциноз I ст. (р=0,0002), незначимая (Iст.) МР (р=0,002) и ФСК III-IV ст. (р=0,00001). Практически все показатели, перечисленные выше, в той или иной мере отражают замедление кровотока в ЛП, подчеркивая важность данного фактора в патогенезе внутрипредсердного тромбообразования. В полной мере влияние фактора стаза крови позволяет оценить корреляционный анализ.

Пациенты 1 группы (с тромбозом ЛП) имели низкую ПСК и значительно выраженный ФСК. Наиболее показательна в этом плане величина ПСК: видно, что скорость оттока из ушка ЛП имеет максимальное значение при отсутствии тромбоза ЛП – 51(32-62)см/с, и стремительно падает при наличии такового – 18(12-28)см/с (рис.1). При этом степень выраженности ФСК увеличивалась пропорционально снижению ПСК, при корреляционном анализе эта связь была высоко достоверной (r = - 0,69, р < 0,00001).

Рис.1. ПСК в группах больных РМП с тромбозом и без тромбоза ЛП.

При оценке влияния величины ЛП (выраженной показателями его объема, ПЗР, площади ушка ЛП) на ПСК и ФСК, установлено, что у больных первой группы величина ЛП значимо выше, чем у второй. Анализ корреляционных связей подтвердил достоверность полученных результатов (табл.4). Зарегистрирована также корреляционная связь показателей величины ЛП с параметрами СДЛА и ТМГД, отражающими повышенный уровень давления в ЛП.

Таблица 4

Взаимосвязи эхокардиографических показателей у больных РМП

Показатели	r	р
ПСК – ПЗР ЛП	-0,32	0,002
ПСК – объем ЛП	-0,5	0,00001
ПСК – площадь ушка ЛП	-0,37	0,0003
площадь УЛП – ПЗР ЛП	0,49	0,00001
площадь УЛП – объем ЛП	0,47	0,00001
площадь УЛП – ФСК	0,42	0,00001
объем ЛП – СДЛА	0,57	0,00001
объем ЛП – ТМГД	0,46	0,00001
объем ЛП – ФСК	0,52	0,00001
ПЗР ЛП – ТМГД	0,42	0,00002

По мнению некоторых авторов, наличие значимой МР у больных РМП является фактором, препятствующим внутрипредсердному тромбообразованию (Gonzalez-Torrecilla E. et el.,2000;Bitigen A. et al.,2007). По результатам нашего исследования, в группе больных с тромбозом ЛП достоверно чаще встречалась МР I степени (р=0,002), при более высоких значениях данного показателя статистически значимых различий не установлено. Незначительная МР ассоциируется с низкой ПСК, при корреляционном анализе эта связь была достоверной (r=0,34, р<0,001).

По результатам бинарной логистической регрессии установлено, что у пациентов с РМП вероятность формирования тромботических масс в ЛП была связана с величиной ПСК и степенью ФСК (табл.5).

Таблица 5

С целью усиления предсказуемой мощности модели построено уравнение логистической регрессии:

Р = 1/(1 + e-log), где log = a+ bПСК + bФСК, b – регрессионные коэффициенты соответствующих предикторов, а – константа (2,0367). Полученная регрессионная модель имеет высокую статистическую оценку (χ2 = 70,23; df = 2; р < 0,0001). Частота правильной идентификации больных с тромбозом ЛП составила 89,7%.

Построение ROC-кривой позволило оценить мощность модели (рис.2): AUC(площадь под кривой)…………………..0,96

Стандартная ошибка…………………………0,02

Доверительный интервал (95%)………..0,9-0,99

Р……………………………………………...0,0001

Рис 2. ROC-кривая модели.

Получена точка отсечения (0,76), которая является идеальным балансом модели, при этом ее чувствительность составила 89,1% (95% ДИ 76,4-96,3), специфичность – 97,6% (95% ДИ 87,1-99,6).

Таким образом, в группе больных РМП выявлены факторы, ассоциированные с формированием тромба в ЛП. Однако, сама по себе данная группа пациентов является довольно неоднородной, что обусловлено прежде всего развитием у части больных ФП, зачастую меняющей не только клиническое течение заболевания, но инициирующее стаз крови, дисфункцию эндотелия и каскад нарушений гемокоагуляции. В связи с этим, основная группа по признаку наличия ФП была разделена на 2 группы, в каждой из которых анализировались маркеры повышенного риска формирования тромба.

В группе больных с ФП тромбоз ЛП был выявлен у 40(66,7%) из 60 человек. Факторами, ассоциированными с тромбозом, явились: ХСН, выраженная в баллах по шкале ШОКС (р=0,046), фракция выброса (ФВ) левого желудочка (р=0,04), объем ЛП (р=0,02), кальциноз МК Iст. (р=0,0005), МР Iст.(р=0,004), площадь УЛП (р=0,013) ФСК III-IV ст. (р=0,007), ПСК (р=0,00001). Отсутствие в качестве маркера тромбообразования в ЛП увеличения его ПЗР при одновременной значимости показателя объема указывает на то, что процесс ремоделирования ЛП при ФП происходит в большей степени за счет увеличения его длины.

Достоверно значимая разница между группами по показателю ФВ левого желудочка отражает более глубокие структурные изменения миокарда, в том числе и желудочков, у больных с тромбозом ЛП. Косвенным отражением этого процесса может являться и значимо более частая встречаемость в группе больных с тромбозом ЛП незначительной (I ст.) МР, вследствие снижения выброса крови как в аорту, так и регургитирующего потока в предсердие. Отсутствие МР высокой степени способствует стазу крови. Усугубляет ситуацию то, что снижение сократительной способности миокарда само по себе является независимым фактором риска внутрисердечных тромбозов (Hughes M., Lip G.Y.,2008; Mahajan N et al.,2010).

В группе больных РМП с сохраненным синусовым ритмом тромбоз ЛП был обнаружен у 7(22,6%) из 31 пациента. Факторами, ассоциированными с тромбозом, явились: ПЗР ЛП (р=0,0014), объем ЛП (р=0,0025), площадь ушка ЛП (р=0,007), ТМГД (р=0,025), ФСК III-IV ст. (р=0,008), ПСК (р=0,0003). Анализ этих показателей свидетельствует о том, что при сохраненном синусовом ритме у больных РМП большой вклад в вероятность формирования тромба вносит повышенное внутрипредсердное давление, подтверждением чего служит разница между группами по показателю ТМГД. Косвенным отражением повышенного ТМГД являются показатели, характеризующие размер ЛП, что подтверждается анализом корреляционных связей (табл.6). В то же время значимость показателей, напрямую указывающих на стаз крови (ФСК и ПСК), также была очевидной.

Таблица 6

Взаимосвязи ЭхоКГ показателей у больных РМП с синусовым ритмом

Показатели	r	р
ПСК – ПЗР ЛП	-0,36	0,04
ПСК – объем ЛП	-0,37	0,036
ПСК – площадь митрального отверстия	-0,36	0,045
площадь УЛП – ТМГД	0,37	0,041
площадь УЛП – СДЛА	0,36	0,046
площадь УЛП – площадь митр.отв.	-0,38	0,03
ПЗР – ТМГД	0,36	0,04
объем ЛП – ТМГД	0,43	0,015

Таким образом, по результатам сравнения групп больных РМП с ФП и синусовым ритмом выяснилось, что факторами, ассоциированными с тромбозом ЛП в обеих группах, были показатели, отражающие стаз крови в ЛП (прежде всего ФСК и ПСК). Показателями, достоверно различающимися между группами, явились: у больных РМП и ФП выраженность ХСН, снижение ФВ, наличие кальциноза МК и незначимой МР, у больных РМП и синусовым ритмом ПЗР ЛП, ТМГД.

Можно заключить, что наряду с общим патогенетическим механизмом тромбообразования в ЛП (стаз крови), в обеих группах есть свои факторы, влияющие на данный процесс – структурные (дистрофические) изменения миокарда при ФП и повышенное давление в ЛП при сохраненном синусовом ритме. Соответственно лечебная тактика у больного РМП, имеющего факторы риска формирования тромба в ЛП, помимо общей стратегии в виде применения АВК, имеет определенные отличия:

1. 
   При наличии ФП должны проводиться мероприятия по предупреждению возникновения структурно-функциональных изменений миокарда (прежде всего контроль ЧСС и, в некоторых случаях, восстановление синусового ритма), при недавно возникшей ФП – хирургическая коррекция митрального порока.
   

ФП – одна из наиболее распространенных аритмий, являющаяся причиной приблизительно трети госпитализаций по поводу нарушений ритма сердца. Чтобы понять, насколько единообразны процессы, приводящие к формированию тромба в ЛП у больных ФП клапанной и неклапанной этиологии, эти группы сравнивались между собой.

Тромбоз ЛП встречался у 7(26,9%) из 26 пациентов с ФП без поражения клапанов сердца, что значимо меньше, по сравнению с больными РМП и ФП (р=0,0007). Факторы, ассоциированные с тромбозом ЛП, отличались в группах больных с ФП клапанной и неклапанной этиологии. По данным Y.Agmon et el. (2002), между показателями систолической функции ЛЖ и вероятностью тромбоза ЛП при ФП без поражения клапанов сердца существует обратная зависимость. В нашем исследовании подобная закономерность также обнаружена: в группе пациентов с тромбозом ЛП показатели КДР и СДЛА были достоверно выше (р=0,001 и р=0,04 соответственно), ФВ ниже, хотя различия не достигали статистической значимости (р=0,23). Группы больных с тромбозом и без тромбоза ЛП отличались по показателям, отражающим размеры ЛП (ПЗР, объем), однако различия не были достоверными. Площадь ушка ЛП была значимо выше в группе больных с тромбозом ЛП (р=0,002). Проведенный корреляционный анализ установил взаимосвязь между механической дисфункцией ушка ЛП, выраженной в виде низкой ПСК, и показателями, отражающими размеры и функцию левых отделов сердца (табл.6).

Таблица 6

Взаимосвязи эхокардиографических показателей у больных с ФП без поражения клапанов сердца

Показатели	r	р
ПСК – ПЗР ЛП	-0,49	0,01
ПСК – площадь ушка ЛП	-0,43	0,03
ПСК – СДЛА	-0,39	0,045
ПСК – КДР ЛЖ	-0,38	0,05
ПСК – ФВ	0,28	0,01

Маркерами тромбообразования в ЛП, общими для больных с ФП как клапанной, так и неклапанной этиологии явились: наличие ФСК высокой степени, снижение ПСК, увеличение площади ушка ЛП. Данный факт свидетельствует, в целом, об однонаправленности процессов, влияющих на гемодинамическую ситуацию в ЛП и способствующих тромбообразованию при ФП как клапанной, так и неклапанной этиологии. Все эти процессы отражают замедление кровотока в ЛП. Помимо фактора стаза крови, на риск тромбообразования при ФП у больных РМП оказывало влияние наличие выраженных структурных изменений в миокарде ЛП, а у больных с ФП без поражения клапанов сердца – нарушение глобальной систолической функции ЛЖ.

Диагностика тромбоза ЛП у больных РМП и оценка факторов, ассоциированных с его возникновением, подтверждает вывод о необходимости проведения у части обследованных лиц лечебных и профилактических мероприятий, направленных на ликвидацию или уменьшение степени риска формирования тромботических масс. С этой целью пациентам в плановом порядке назначался варфарин с целевым МНО 2,0-3,0. У 11 (10,2% от общей группы) больных, имевших факторы риска возникновения тромбоза ЛП, и принимавших варфарин с профилактической целью, при повторном эхокардиографическом исследовании через 6-12 месяцев, не было отмечено формирования тромбов в ЛП.

22(41,5%) из 53 больных РМП с выявленным тромбозом ЛП были обследованы повторно после 4-6 месяцев приема варфарина. В 12 (54,5%) случаях отмечалось исчезновение тромба или уменьшение его размеров более, чем на 50%. При этом терапевтической модификации подвергались, в основном, относительно небольшие гипоэхогенные тромбы, расположенные в ушке ЛП. Подобная характеристика тромботических масс свидетельствует об их относительно недавнем формировании и еще раз подчеркивает важность раннего начала антикоагулянтной терапии при наличии соответствующих показаний. Только у 3 пациентов отмечено исчезновение тромботических масс, имеющих повышенную эхогенность при базовом исследовании. Прием варфарина не только позволил осуществить терапевтическую модификацию тромба у части больных, но и воздействовал на такой важный маркер риска тромбообразования, как ФСК. Так, у 14 (63,6%) больных, принимавших варфарин, степень ФСК уменьшилась на 1 пункт, что отражает результативность проводимой антикоагулянтной терапии. Динамики со стороны других эхокардиографических факторов, ассоциированных с формированием тромботических масс в ЛП, отмечено не было.

Контроль за проводимой терапией АВК при наличии тромбоза ЛП осуществлялся с применением всех трех ультразвуковых методов, хотя в случае повышенной эхогенности тромботических масс, при условии их исходной локации трансторакально, достаточно контрольного исследования с применением двухмерной и (или) четырехмерной ЭхоКГ. Последняя в данной ситуации имеет некоторое преимущество за счет более высокого процента визуализации ушка ЛП и большей чувствительности в выявлении тромбоза. Так, в 2 случаях исчезновение тромботических масс был документировано при четырехмерной локации, в то время как двухмерное сканирование не позволяло сделать такой вывод. Геморрагические и иные осложнения, связанные с приемом варфарина, в исследуемой группе не отмечались.

Таким образом, клинико-эхокардиографическое исследование у больных РМП позволяет не только обнаружить тромбоз ЛП, но и выявить клинико-эхокардиографические факторы, наиболее часто сопровождающие его формирование. Неблагоприятное, взаимозависимое воздействие этих факторов на состояние центральной и внутрисердечной гемодинамики формирует негативный в плане развития ТЭ осложнений прогноз заболевания. Необходимость проведения лечебных и профилактических мероприятий в данной ситуации очевидна.

Данные, полученные в этой работе, позволяют раскрыть некоторые патогенетические механизмы формирования тромбоза ЛП у больных РМП.

1. Тромбоз ЛП у больных РМП является довольно частым осложнением данного заболевания, его встречаемость составила 49,5%; в том числе с развившейся ФП – 66,7%, при сохраненном синусовом ритме – 22,6%. Пристеночные и шаровидные тромбы ЛП редко выявлялись у больных РМП (1,9% от всех тромбозов), в абсолютном большинстве случаев (98,1%) у пациентов обнаружен тромбоз ушка ЛП.

2. Наряду с ЧпЭхоКГ, являющейся «золотым стандартом» диагностики тромбоза ЛП, но имеющим ряд ограничений в применении, в выявлении тромботических масс в ЛП у больных РМП могут использоваться трансторакальные ультразвуковые методики. Чувствительность и специфичность двухмерной трансторакальной ЭхоКГ, по сравнению с ЧпЭхоКГ, составила соответственно 18,9% и 74,1%, четырехмерной ЭхоКГ – 32,1 и 77,4%. При необходимости дифференциальной диагностики тромбоза ушка ЛП от нормальных структур предсердия может использоваться четырехмерная ЭхоКГ.

3. В группе больных РМП, включающей в себя лиц с ФП и синусовым ритмом, клинико-эхографическими факторами, ассоциированными с формированием тромботических масс в ЛП, явились: ФП, степень ХСН, выраженная в баллах по шкале ШОКС, ПЗР ЛП, объем ЛП, площадь ушка ЛП, ТМГД, СДЛА, ПСК, кальциноз МК I ст., незначимая (I ст.) МР и ФСК III-IV ст. Показатели, перечисленные выше, отражают стаз крови и повышение давления в ЛП при РМП.

4. У больных РМП, осложненным ФП, показателями, ассоциированными с тромбозом ЛП, явились: степень ХСН, выраженная в баллах по шкале ШОКС, ФВ ЛЖ, объем ЛП, кальциноз МК Iст., МР Iст., площадь ушка ЛП, ФСК III-IV ст., ПСК.

5. Помимо фактора стаза крови на риск тромбообразования при ФП у больных РМП оказывает влияние наличие выраженных структурных изменений в миокарде предсердий, а у больных с ФП без поражения клапанов сердца – нарушение глобальной систолической функции ЛЖ.

6. У больных РМП и сохраненным синусовым ритмом маркерами повышенного риска тромбообразования явились: ПЗР ЛП, объем ЛП, площадь ушка ЛП, ТМГД, ФСК III-IV ст., ПСК. В этой группе больных наряду с общим патогенетическим механизмом (стаз крови) важное значение в процессах тромбообразования в ЛП имеет фактор повышенного давления в ЛП.

7. Эффективность антикоагулянтной терапии при наличии противопоказаний или отсутствии возможности выполнения ЧпЭхоКГ может быть оценена с помощью трансторакальной ультразвуковой локации в случае повышенной эхогенности тромботических масс, при этом четырехмерная ЭхоКГ имеет преимущество перед двухмерной за счет более высокого процента визуализации ушка ЛП и большей чувствительности в выявлении тромбов.

1. 
   При наличии противопоказаний или отсутствия возможности выполнения ЧпЭхоКГ для выявления тромбоза ЛП у больных РМП и контроля эффективности антикоагулянтной терапии целесообразно применение четырехмерной ЭхоКГ, особенно при необходимости дифференциальной диагностики нормальных структур ушка ЛП с тромботическими массами.
   
2. 
   При определении показаний к назначению АВК у больных РМП необходимо учитывать факторы, ассоциированные с тромбозом ЛП: наличие ФП, выраженность ХСН, показатели ПЗР и объема ЛП, площади ушка ЛП, ТМГД, СДЛА, ПСК, наличие кальциноза МК, незначимой (I ст.) МР и ФСК III-IV ст.
   
3. 
   Помимо применения АВК при наличии маркеров повышенного риска тромбообразования в ЛП у больных РМП и синусовым ритмом, рекомендуется рассмотреть вопрос о ранней хирургическая коррекции митрального порока.
   

1. 
   Опыт применения электроимпульсной терапии при восстановлении синусового ритма у больных с постоянной и персистирующей формами мерцательной аритмии / Д.В.Каверин, Е.В.Складнева, С.А.Хорунжий, А.И.Костылев, Н.Д.Каверин // Материалы IX Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ». – СПб.,2010. –Вестник аритмологии. – Приложение А. – С.47.
   
2. 
   Внутрисердечный тромбоз у больных с ревматическими митральными пороками / Н.Д.Каверин, Д.В.Каверин, А.И.Костылев, С.А.Хорунжий, Е.В.Складнева // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. – М.,2010. – Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – Т.9, №6. – Приложение 1. – С.134.
   
3. 
   Опыт применения трехмерной эхокардиографиии в реальном времени в диагностике ревматических митральных пороков / Н.Д.Каверин, Д.В.Каверин // Материалы 2-го съезда врачей ультразвуковой диагностики Центрального федерального округа. – Ярославль,2010. – Ультразвуковая и функциональная диагностика. – №4. – С.91.
   
4. 
   Влияние приема варфарина на формирование внутрисердечного тромба у больных с ревматическими митральными пороками / Н.Д.Каверин, Д.В.Каверин // Материалы XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М.,2011. – С.61.
   
5. 
   Клинико-эхокардиографическая оценка факторов риска возникновения тромбоза левого предсердия у пациентов с митральными пороками и фибрилляцией предсердий [Электронный ресурс] / Н.Д.Каверин // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. – М.,2012. – С.182. – 1 USB накопитель (usb flash drive).
   
6. 
   Предикторы тромбоза левого предсердия у пациентов с митральными пороками и синусовым ритмом [Электронный ресурс] / Н.Д.Каверин, Д.В.Каверин // Материалы Московского международного форума кардиологов. – М.,2012.– Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – Специальный выпуск. – С.47. – 1 электрон. опт. диск (CD-ROM).
   
7. 
   Терапевтическая модификация тромбов левого предсердия у пациентов с ревматическими митральными пороками при лечении антагонистами витамина К [Электронный ресурс] / Н.Д.Каверин // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. – М.,2012. – С.183. – 1 USB накопитель (usb flash drive).
   
8. 
   Маркеры риска формирования тромбоза левого предсердия у пациентов с ревматическими митральными пороками и синусовым ритмом / Н.Д.Каверин, О.А.Хрусталев, Д.В.Каверин // Верхневолжский медицинский журнал. – 2012. – №4. – С.3-6.
   
9. 
   Диагностические возможности различных ультразвуковых методик в выявлении тромбов левого предсердия у пациентов с ревматическими митральными пороками / Н.Д.Каверин, О.А.Хрусталев, Д.В.Каверин, А.А.Позин // Ультразвуковая и функциональная диагностика. – 2012. – №3. – С.58-64.
   
10. 
    Тромбоз левого предсердия у больных с ревматическими митральными пороками / Н.Д.Каверин, О.А.Хрусталев // Клиницист. – 2012. – №1. – С.4-9.
    
11. 
    Тромбоз левого предсердия у пациентов с фибрилляцией предсердий клапанной и неклапанной этиологии: клинико-эхокардиографическое сопоставление / Д.В.Каверин, А.В.Чистяков, Н.Д.Каверин // Медицинский вестник МВД. – 2012. – Т.61,№6. – С.18-22.
    
12. 
    Эхокардиографические предикторы тромбоза левого предсердия у пациентов с ревматическими митральными пороками / Н.Д.Каверин, О.А.Хрусталев, А.А.Позин // Ультразвуковая и функциональная диагностика. – 2012. – №2. – С.93-99.
    
13. 
    Факторы, ассоциированные с тромбозом левого предсердия у пациентов с ревматическими митральными пороками / Н. Д. Каверин, О. А. Хрусталев, Д. В. Каверин // Вестн. Ивановской медицинской академии. –
    2013. – Т.18, №1. – С. 51-56.
    

АВК антагонисты витамина К

ДИ доверительный интервал

ЛП левое предсердие

МК митральный клапан

МР митральная регургитация

ПЗР передне-задний размер

ПП правое предсердие

ПСК пиковая скорость кровотока

ПЦОР предсказующая ценность отрицательного результата

ПЦПР предсказующая ценность положительного результата

РМП ревматические митральные пороки

СДЛА систолическое давление в легочной артерии

ТМГД трансмитральный градиент давления

ТЭ тромбоэмболии

ФВ фракция выброса

ФП фибрилляция предсердий

ФСК феномен спонтанного контрастирования

ЧпЭхоКГ чреспищеводная эхокардиография

ШОКС шкала оценки клинического состояния

ЭхоКГ эхокардиография

Подписано в печать .04.2013 г.

Сдано в печать .04.2013 г.

усл. печ лис. 1,5, Формат 84 х 60,

бумага офсетная, печать офсетная,

Тираж 100 экз.