Сочетание хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца. Вопросы рациональной терапии

________________________________________________
Сочетание хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца. Вопросы рациональной терапии

В последнее время все больше внимания уделяют лечению пациентов с сочетанием двух и более заболеваний. Вопросы рациональной фармакотерапии и оптимального выбора лекарственных средств в этих случаях имеют особую актуальность. Это связано прежде всего с повышением распространенности различных коморбидных состояний и в  их негативном взаимовлиянии на течение заболевания (увеличение числа госпитализаций, повышение смертности и риска развития тяжелых осложнений), которые во многом затрудняют проведение лекарственной терапии и требуют особо пристального внимания к контролю ее эффективности и безопасности. Следует помнить, что подбор лекарственного препарата в каждом случае должен базироваться на принципах доказательной медицины.

Данные эпидемиологических исследований подтверждают тесную связь между ХОБЛ и ИБС, в частности, свидетельствуя о более высоком риске развития ИБС при ХОБЛ и ХОБЛ при ИБС [1]. Распространенность ХОБЛ среди пациентов с ИБС колеблется от 4 до 60% [2] в зависимости от анализируемого контингента и используемого метода анализа. В многоцентровых исследованиях частота ИБС у пациентов с ХОБЛ составляет 7–13%, что незначительно превышает таковую в популяции, а у 26–35% пациентов с ИБС выявляют ХОБЛ [1, 3]. По данным J.B. Soriano et al., ангиографически доказанную ИБС диагностируют более чем у одной трети пациентов с инструментально и клинически подтвержденной ХОБЛ [4]. Распространенность ИБС возрастает по мере увеличения тяжести ХОБЛ, достигая 60% при выраженной ХОБЛ [5], и значительно повышается с возрастом [6]. Тем не менее в клинической практике нередки случаи гиподиагностики этого сопутствующего заболевания [7]. A.C. Patel et al. отмечают, что ИБС не всегда повышает риск обострений, но, безусловно, ухудшает ее симптомы и удлиняет срок реабилитации пациентов с ХОБЛ [8]. В ряде исследований было установлено, что обострение ХОБЛ является главной причиной кардиоваскулярной смертности не только во время и сразу после острых событий, но и в долгосрочной перспективе. G.C. Donaldson et al. установили, что риск развития острых кардиоваскулярных событий особенно высок в период обострений ХОБЛ [9]. Так, у пациентов с ХОБЛ, у которых отмечено более пяти обострений заболевания в течение года, риск возникновения инфаркта миокарда (ИМ) повышается примерно в 5 раз. После анализа данных 25 857 пациентов с ХОБЛ за 2-летний период авторы обнаружили, что риск ИМ в период с 1-х по 5-е сутки после обострения повышался в 2,3 раза. По данным ретроспективных исследований сделан вывод, что при обострении ХОБЛ концентрация тропонина в сыворотке крови обычно повышена, что, вероятно, отражает тяжесть обострения даже при отсутствии диагноза ИМ [10] и повышает риск сердечно-сосудистой смерти после выписки из стационара [11].

ХОБЛ у пациентов с ИБС связана с высоким риском летальности и повторной госпитализации в течение года [12]. Кроме того, у пациентов с ХОБЛ при более длительном наблюдении выживаемость после перенесенного ИМ заметно снижена [13]. Пятилетняя выживаемость у них составила 46% (среди пациентов без ХОБЛ — 68%). Зависимость выживаемости и наличия ХОБЛ оставалась значительной даже после введения поправок на возраст, пол, курение, артериальную гипертензию (АГ), другие сопутствующие заболевания, уровень биомаркеров и характер лечения ИМ.

Обзор исследований указывает на то, что прогностическая значимость ХОБЛ и неблагоприятных кардиоваскулярных событий при ИБС приближается или превосходит таковую таких традиционных факторов, как возраст, частота сердечных сокращений (ЧСС), фракция выброса левого желудочка, сахарный диабет, АГ и уровень креатинина [14].

Фармакологическое лечение ХОБЛ у пациентов с ИБС

Основные классы препаратов, используемых при ХОБЛ, включают бронходилататоры: β-агонисты короткого действия (SABAs), β-агонисты длительного действия (LABAs) и антихолинергические средства. Следует учесть, что β2-стимуляторы адренергических рецепторов в значительной степени стимулируют β1-рецепторы и могут привести к снижению их регуляции. Это обусловливает повышение потребности миокарда в кислороде и эндогенной продукции катехоламинов, вызывая неблагоприятные сердечные эффекты у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно  с нестабильной стенокардией и ИМ. Согласно результатам анализа медицинских баз данных, монотерапия β2-агонистами в 7 раз повышает риск развития ИМ, но только у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе [15]. По мнению S. Suissa et al., повышенный риск ИМ может отражать использование ингаляторов для уменьшения выраженности симптомов, которые были скорее связаны с ИБС (одышка, боль в груди), а не с ХОБЛ [16]. Среди 6463 пациентов из 7 медицинских центров риск развития нестабильной стенокардии или ИМ был повышен у получавших β2-агонисты с помощью дозирующих ингаляторов в течение предшествующих 3 мес (относительный риск (OР) 1,38; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,86–2,23; 1–2 дозы в сутки; ОР 1,58; 95% ДИ 1,01–2,46; 2–5 доз и ОР 1,93; 95% ДИ 1,23–3,03; более 6 доз) независимо от других клинических состояний и наличия сопутствующей кардиоваскулярной патологии или ХОБЛ [17]. Риск развития нестабильной стенокардии или ИМ повышался в подгруппе пациентов, которые не получали систематически β-адреноблокаторы (БАБ). Частота госпитализаций вследствие ИМ коррелировала с применением β2-агонистов в течение предшествующих 2 мес и одного года. Хотя непосредственный вклад ХОБЛ в повышение риска кардиоваскулярных событий не был учтен, в многофакторном анализе, включающем любое респираторное заболевание или другое сопутствующее заболевание и использование кардиологических и других препаратов, ОР был снижен, но оставался статистически значимым для 2 мес (OР 1,46; 95% ДИ 1,32–1,61 в сравнении с ОР 1,31; 95% ДИ 1,15–1,51) и одного года (ОР 1,33; 95% ДИ 1,22–1,44 в сравнении с ОР 1,15; 95% ДИ 1,02–1,29). Вероятно, β2-адренергическая стимуляция, связанная с системной абсорбцией ингаляционных препаратов, оказывает хронотропное, инотропное и аритмогенное воздействие на миокард, поэтому у пациентов с уже существующей ранее болезнью коронарных артерий может вызвать ишемию и ИМ. Ишемия может быть усилена гипоксемией, которая усугубляется β2-агонистами через механизм вентиляционно-перфузионного несоответствия. Поскольку в некоторых исследованиях не оценивали наличие или тяжесть ХОБЛ, невозможно исключить влияние интенсивного использования бронходилататоров в уменьшении гипоксемии или индукции ишемии миокарда [15, 17, 18].

В исследовании, которое включало 12 090 пациентов с ХОБЛ, получавших в течение последнего года SABAs, установлено, что ОР развития фатального или нефатального ИМ у них статистически значимо не повышается [16]. Результаты не изменились, когда анализ был стратифицирован по наличию кардиоваскулярной патологии, факторам риска или использованию БАБ. Тенденция к повышению ОР отмечена при значительном росте частоты использования SABAs, что, возможно, отражает вклад тяжелой обструкции дыхательных путей (данные относительно стадии ХОБЛ у пациентов этой группы отсутствуют). По результатам исследования с учетом тяжести ХОБЛ (в зависимости от количества  госпитализаций в течение 12 мес и назначения ингаляционных кортикостероидов) у пациентов с АГ было показано, что лечение β2-агонистами в течение 3 мес повышает ОР нефатального ИМ только в группе пациентов с ИБС в анамнезе [19].

Применение антихолинергетиков изучено в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 19 545 пациентов старше 40 лет со стажем курения более 10 лет, данные которого продемонстрировали, что  применение тиотропия бромида ассоциируется со снижением смертности от всех причин, кардиоваскулярной смертности и частоты кардиоваскулярных событий [20].

Таким образом, длительное (более 1 года) лечение β2-агонистами пациентов без или с известной ИБС безопасно в отношении риска развития острых коронарных событий. Внимание клиницистов, тем не менее, должно быть направлено на начальный период лечения β2-агонистами (первые 3 мес) больных с установленным диагнозом ИБС. В тех случаях, когда симптомы предполагаемой ХОБЛ не реагируют на обычные дозы бронходилататоров, следует исключить острое коронарное событие. Необходима соответствующая коррекция лечения пациентов с учетом того, что тяжелая обструкция является независимым фактором риска развития ИМ. Пациентам с ИБС и АГ не показано длительное назначение ингаляционных кортикостероидов. Существующие в настоящее время препараты для базисного лечения ХОБЛ позволяют уменьшить выраженность симптомов болезни, повысить переносимость физической нагрузки, уменьшить число и тяжесть обострений, улучшить качество жизни больных. Длительно действующие антихолинергетики позволяют также повысить эффективность реабилитации пациентов с ХОБЛ и являются безопасными с точки зрения влияния на сердечно-сосудистую систему.

Ежегодное проведение вакцинации всех пациентов с ХОБЛ противогриппозной вакциной является важным компонентом фармакотерапии этого заболевания (уровень доказательности А). При этом удается снизить показатели смертности от обострений примерно на 50%, частоту и выраженность обострений заболеваний на фоне гриппозной инфекции и уменьшить потребность в госпитализации больных [21, 22]. Для профилактики обострений ХОБЛ также рекомендовано применять пневмококковую вакцину (уровень доказательности В) [23]. Вакцинация пневмококковой вакциной рекомендована пациентам старше 65 лет с ХОБЛ, а также молодым пациентам при наличии у них значимых сопутствующих заболеваний (например, ИБС) [24, 25]. Вакцинация пневмококковой вакциной способствует снижению риска развития внегоспитальной пневмонии у пациентов моложе 65 лет при объеме форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) <40 % (уровень доказательности В). Результаты 11-летнего когортного исследования, проведенного Тайваньским национальным медицинским институтом с участием 29 178 больных, подтвердили, что вакцинация способствует снижению риска развития ИБС (ОР 0,746; 95% ДИ 0,595–0,937) у больных пожилого возраста с ХОБЛ [26]. 

Показанием к назначению антибактериальной терапии при ХОБЛ является подтверждение инфекционного характера обострения, отвечающего трем критериям: увеличение выраженности одышки, усиление кашля или повышение объема гнойной мокроты. В то же время следует подчеркнуть недопустимость превентивного применения антибиотиков у пациентов с ХОБЛ, находящихся в стабильном состоянии, с целью профилактики инфекционных обострений, в частности в эпидемический период.

Фармакологическое лечение ИБС у пациентов с ХОБЛ

БАБ являются основой лечения ИБС, но их применение при ХОБЛ остается неопределенным. Основная проблема состоит в том, что эти препараты могут вызвать бронхоспазм и ухудшить функцию легких [27]. Однако селективные БАБ не противодействуют бронхолитическому действию β2-агонистов [28], более того, они способствуют снижению смертности пациентов с ХОБЛ [27, 29, 30], кроме пациентов, находящихся в тяжелом состоянии, которые нуждаются в проведении длительной кислородной терапии [31].

Свою эффективность у пациентов с ХОБЛ без изменения функции дыхания или симптомов проявил ивабрадин, который рассматривают как альтернативу для снижения ЧСС при наличии противопоказаний к назначению БАБ [32]. У пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС он эффективно нивелирует побочное положительное хронотропное действие β2-агонистов, не влияя на прирост показателей бронхиальной проходимости и повышение артериального давления [33].

Статины являются одной из наиболее широко используемых групп препаратов, показанных при дислипидемии, метаболическом синдроме и атеросклеротических кардиоваскулярных заболеваниях. Недавнее открытие их мощного противовоспалительного эффекта и установление роли в улучшении функции эндотелиальных клеток делают эти препараты наиболее оптимальными для лечения сопутствующих заболеваний, связанных с ХОБЛ, особенно сердечно-сосудистых. Статины замедляют снижение функции легких при ХОБЛ [34, 35]. На экспериментальных моделях доказано, что симвастатин ингибирует развитие эмфиземы, воспаления и легочной артериальной гипертензии, особенно при повреждении легких, индуцируемых курением, и замедляет легочную гипертензию при токсическом поражении легочных сосудов [36, 37]. По данным нескольких обсервационных исследований обнаружено, что у пациентов с ХОБЛ применение статинов способствует уменьшению времени госпитализации, снижению смертности от обострений ХОБЛ и общей кардиоваскулярной смертности [31]. Применение статинов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) до госпитализации связано со снижением смертности госпитализированных пациентов с обострением ХОБЛ [38]. Как отмечают K. Bartziokas et al., ссылаясь на результаты последнего проспективного исследования, применение статинов связано с низким риском развития обострения ХОБЛ и перехода заболевания в более тяжелую форму [39]. Несмотря на недостаток контролируемых рандомизированных исследований, посвященных изучению этого вопроса, данные большого проспективного популяционного когортного исследования с участием 7983 пациентов старше 55 лет подтвердили, что терапия статинами способствует снижению смертности при ХОБЛ [40]. В настоящее время в США продолжается рандомизированное клиническое исследование, посвященное оценке влияния симвастатина на частоту обострений ХОБЛ у больных с умеренной и тяжелой формами заболевания [41]. Тем не менее наличие дислипидемии и ИБС при ХОБЛ является достаточным показанием к назначению этих препаратов [42].

Имеется достаточно доказательств о защитном действии иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) в отношении сердечно-сосудистой системы и определена их роль в снижении риска будущих ишемических событий, таких как ИМ и нестабильная стенокардия, особенно в сочетании с АГ, сахарным диабетом, дисфункцией левого желудочка сердца и хронической болезнью почек (уровень доказательности А). БРА и иАПФ являются потенциально эффективными при сочетании ХОБЛ и ИБС благодаря снижению уровня ангиотензина II или его эффектов, вследствие чего уменьшается обструкция дыхательных путей, а также предотвращается повреждение легких. Кроме того, они уменьшают воспаление и сужение сосудов легких и улучшают альвеолярный газообмен в мембранах [43, 44].

По данным крупного метаанализа, назначение ацетилсалициловой кислоты (АСК) больным со стабильной ИБС ассоциируется с 37% снижением риска серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе с 46% снижением риска нестабильной стенокардии и 53% снижением риска возникновения потребности в проведении коронарной реваскуляризации [45]. Однако у ряда пациентов с ХОБЛ может наблюдаться ухудшение клинических и вентиляционных показателей, вероятно, вследствие резкого снижения репарации эндотелия сосудов легких. Ситуацию усугубляет замедление ранних этапов формирования тромбоцитарного тромба, что свидетельствует об исходном дефиците пула тромбоцитов и особенно α-гранул, играющих важную роль в развитии эндотелиальной дисфункции при этом заболевании [46]. Поэтому назначение АСК больным с сочетанной кардиоваскулярной патологией требует дополнительного контроля клинических и вентиляционных показателей через 1 мес после начала терапии. В случае нарастания одышки и снижения показателей функции внешнего дыхания рекомендовано АСК заменить клопидогрелом [47].

Следует также учитывать тот факт, что действие кардиологических препаратов на выживаемость пациентов зависит от тяжести ХОБЛ, что доказано в последнем шведском национальном проспективном исследовании [48]. При тяжелом течении ХОБЛ многофакторный анализ показал снижение смертности при применении антитромбоцитарных препаратов (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75–0,99; р=0,030) и тенденцию к снижению смертности  при применении иАПФ или БРА (ОР 0,90; 95% ДИ 0,79–1,04; р=0,166) и статинов (ОР 0,86; 95% ДИ 0,72–1,03; р=0,105), в то время как прием БАБ приводил к повышению смертности (ОР 1,19; 95% ДИ, 1,04–1,37; р=0,010).

Таким образом, учитывая частоту и тяжесть сопутствующих заболеваний сердца у пациентов с ХОБЛ, особенно с ИБС, а также тот факт, что лечение ХОБЛ эффективно для устранения симптомов и с целью профилактики обострений, но не изменяет естественного течения заболевания, терапия при этом заболевании должна включать  программу лечения сопутствующих заболеваний сердца. Это особенно актуально при сочетании ХОБЛ и ИБС. Данные ретроспективного анализа свидетельствуют о том, что лечение сопутствующей ИБС с применением статинов, иАПФ, БРА и БАБ снижает заболеваемость, частоту госпитализаций и смертность у пациентов с ХОБЛ [49–51]. Методы лечения, которые применяют при ХОБЛ, могут также быть эффективны и при ИБС, однако есть риск неблагоприятного воздействия β2-агонистов на сердечно-сосудистую систему, особенно при нестабильной ИБС. В настоящее время существуют данные о положительном эффекте применения селективных БАБ, которые не следует отменять у пациентов с ХОБЛ и сопутствующей ИБС, находящихся в стабильном состоянии.

Проведение рациональной терапии позволит не только улучшить клиническое состояние пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС, но и изменит течение этих заболеваний. При таких сопутствующих заболеваниях, как ХОБЛ и ИБС, следует оценить риски и выгоды различных методов лечения.