Смертность при тяжелом сепсисе и септическом шоке среди критически больных пациентов в Австралии и Новой Зеландии, 2000-2012

Поэтому, в данном исследовании мы стремились проверить полученные результаты и предположили, что, за последние 10 лет, уровень смертности значительно снизился.

С 1 января 2000г. по декабрь 2012г. мы изучали пациентов с тяжелым сепсисом. Для сравнения, мы также оценивали тенденции в результатах среди больных с другими диагнозами. Мы проанализировали летальность, выписку, перевод в другую больницу или на реабилитацию. В последнем пункте предполагалась не только возможность реабилитации, но и определение пациента в дом престарелых.

Пациентов разного возраста (≤ 44, 45-64, 65-84, ≥ 85 лет) проанализировали на: сопутствующие заболевания, тяжелый сепсис, шок, необходимость операции, наличие дыхательной или почечной недостаточности, APACHE II и квартили APACHE III (Q1 - самый низкий), сепсис по APACHE III с шоком и без, а также сепсис-индуцированную инфекцию мочевыводящих путей с шоком и без. Затем мы исследовали уровень смертности у молодых пациентов (моложе 44 лет), чтобы оценить его изменения у предположительно здоровых людей.
Определение сепсиса

Для тяжелого сепсиса мы использовали критерии Американского колледжа пульмонологов (ACCP) и Общества специалистов в области интенсивной терапии (SCCM). При SOFA от 3 и выше диагностировали органную дисфункцию (за исключением сердечнососудистой недостаточности).

Тяжелый сепсис с шоком или без него определяется при наличии 2 или более критерий ССВО в течение первых 24 часов после поступления в ОИТ, а также по APACHEIII или APACHE:

1. диагностика сепсиса по APACHE III:

А. Сепсис (кроме инфекции мочевыводящих путей)

Б. Септическая инфекция мочевыводящих путей

С. Сепсис с шоком (кроме инфекции мочевыводящих путей)

Д. Сепсис с шоком (инфекция мочевыводящих путей)

Е. Тяжелый сепсис: А и В

Ф. Септический шок: С и D

2 . Критерии для инфекции и органной дисфункции:

А. Диагностика по APACHE

Б. Дисфункция хотя бы 1 органа в первые сутки после поступления в ОИТ

С. Тяжелый сепсис: А и любая дисфункция В

Д. Септический шок: А и сердечнососудистая дисфункция в В
Статистический анализ

Данные представлены в процентном и цифровом выражении со стандартными отклонениями, медианами и межквартильными диапазонами (IQRs) или в виде пропорций с 95% ДИ. Соответственно, для оценки различий применяли тест хи-квадрат, t-тест или ранговый критерий Уилкоксона.

Чтобы определить частоту возникновения тяжелого сепсиса в ОИТ, использовали модель логистической регрессии со всеми возможными рисками для пациентов (электронные методы и таблицы в приложении).

Для оценки изменения результатов применяли модели логистической регрессии, учитывающей основные эффекты тяжелого сепсиса за период исследования, время госпитализации, риск смерти по APACHE III и риск развития сепсиса у каждого пациента. Чтобы выяснить, отличались ли результаты пациентов с тяжелым сепсисом и без, установили соответствие между тяжелым сепсисом и годом госпитализации, основывая терапию сначала на категориальных, а потом постоянных переменных.

Для более тщательного изучения результатов, особенно среди пациентов с тяжелым сепсисом, использовали трехступенчатое многовариантное моделирование. Полная информация о нем представлена в Приложении.

Все результаты анализа логистической регрессии выражались как отношение шансов (ОШ) и 95% ДИ. С учетом обширной базы данных ( > 1 000 000 пациентов ОИТ, > 100 000 случаев сепсиса) для выражения клинической и статистической значимости использовали 2-стороннюю корреляцию Р=0,001.

Период госпитализации умерших пациентов с тяжелым сепсисом логарифмировали и проанализировали с помощью смешанного линейного моделирования с поправкой на тяжесть состояния больного и риск развития сепсиса. Результаты представлены в виде геометрических величин и 95% ДИ.

Для корреляции результатов с данными стабильных пациентов провели анализ чувствительности, повторив все анализы 63 клиник, участвующих в 13-летнем исследовании. Статистический анализ выполнили с помощью САС версии 9.3 (SAS Institute).

У пациентов, не страдающих сепсисом, отмечалось снижение смертности (Приложение, Фигура 3). Также, за 2000-2012гг. понизилась скорректированная смертность (ОШ, 0,94 [95% ДИ , 0.94-0.95] против ОШ, 0,94 [95% ДИ , 0.94-0.94]; P = 0,37, у пациентов с тяжелым сепсисом и без, соответственно).

Основные характеристики и результаты септических пациентов представлены в таблице 1. Общая смертность за период исследования составила 24.2% (95% ДИ 23,9% -24,5 %), где 33.1% (95% ДИ , 32,6%-33,6 %) приходится на пациентов с сопутствующими заболеваниями и 19,1% (95% ДИ , 18,8% -19,4 %) без (Р < 0,001). За период исследования смертность снизилась с 35.0% (95% ДИ 33,2 % -36,8 %; 949/2708) до 18.4% (95% ДИ 17,8% -19,0%; 2300/12 512) (Р < 0,001) с ежегодным снижением на 1,3% (рис. 1 и таблица 2). Изменения показателей смертности у пациентов с тяжелым сепсисом представлены в таблице 2.

Характеристики молодых пациентов (≤ 44 лет, 15 471ч.) представлены в Приложении, таблица 2, а изменения показателей смертности – в таблице 3.

В определенных подгруппах смертность молодых пациентов превысила 15% (таблица 3). В 2012 г. было более 20% летальных исходов, которые приходились на больных с 25 баллами или выше по APACHE II и 4 квартилем по APACHE III. Без сопутствующих заболеваний, смертность молодых пациентов была менее 5% (таблица 3).
Скорректированная смертность пациентов с тяжелым сепсисом

Показатели скорректированной смертности для всех пациентов за 2012г. - ОШ 0,49 (95% ДИ, 0.46-0.52). За период исследования наблюдалась тенденция к снижению смертности у пациентов с тяжелым сепсисом (Р < 0,001 для всех).

Различий в ежегодном снижении смертности среди пациентов с тяжелым сепсисом и другими диагнозами долгое время не наблюдалось (ОШ 0,94 [95% ДИ, 0.94-0.95] против 0,94 [95% ДИ 0,94 - 0,94]; P = 0,37) (рис. 2). Однако у пациентов с тяжелым сепсисом была значительная связь между снижением риска и:

- тяжестью заболевания (низший квартиль APACHE III -ОШ 0,91 [95% ДИ, 0.88-0.93], высший квартиль – ОШ 0,95 [95% ДИ, 0.93-0.97]),

-уровнем клиники (сельская - ОШ 0,92 [95% ДИ,0.89 - 0 .94], городская - ОШ 0,95 [95% ДИ,0.93 - 0 .97]),

-поступлением в клинику из дома - ОШ 0,93 [95% ДИ, 0.91 - 0 .95] или другого ОИТ - ОШ 0,97 [95% ДИ, 0.94-1.01],

- расположением лечебного учреждения (Западная Австралия – ОШ 0,88 [95% ДИ 0,85-0,90], Австралийская столичная территория – ОШ 0,98 [95% ДИ, 0.94-1.01]) (табл. 3) (все Р < 0,001).

По сравнению с другими пациентами, больных с тяжелым сепсисом выписывали чаще (ОШ, 1.03 [95% Д , 1.02-1.03] против 1.01 [95% ДИ, 1.01-1.01]; Р<0,001). Но, в то же время, пациентов с тяжелым сепсисом реже отправляли на реабилитацию (ОШ 1,08 [95% ДИ, 1.07-1.09] против 1,09 [95% ДИ, 1.09-1.10]; Р<0,001). Это подтверждается в анализе чувствительности, где был обработан 61% данных, полученных от 63 клиник за весь исследовательский период. (Приложение, таблица 4).

Также, мы искали какие-либо изменения сроков летальности (по числу дней в клинике, приложение, фигура 5) и обнаружили, что смертность снижалась в течение всего периода госпитализации. Но, у не выживших пациентов не удалось обнаружить соответствующей динамики (P = 0,74, приложение, фигура 6).

Смертность пациентов с тяжелым сепсисом была проанализирована с помощью стратификации уровня и размера клиники, а также времени госпитализации (приложение, фигура 7). Также, мы изучили все результаты в подгруппах ОИТ, дополнившие базу данных исследования (приложение, фигура 8).

Согласно детальному проспективному исследованию распространенность тяжелого сепсиса в Австралии и Новой Зеландии составила 9.7%. К тому же, Датское исследование, в котором сравнивались идентификация септического шока в национальной базе данных и индивидуальный скрининг пациентов, выявило высокую точность диагностики септического шока, что поддерживает надежность нашей методологии. Уровень смертности в 2000 году коррелировал с данными PROWESS, исследующим группу плацебо, что также поддерживало валидность наших открытий. В 1999 г. госпитальная летальность по данным детального проспективного обсервационного исследования в Австралии и Новой Зеландии составила 37,5%, а 28-дневная смертность – 32,4%, что также соответствовало нашему базовому показателю - 35,0% за 2000г.

Мы наблюдали систематическую непрерывную тенденцию к уменьшению смертности от тяжелого сепсиса. Те же данные представили и другие ретроспективные исследования. Кампания «Пережить Сепсис» также упоминала о снижении смертности. За 6 лет смертность в США ежегодно снижалась на
1,1% - 1,9%, а за 24г. – только среди пациентов ОИТ – на 51%.

Вариативность определения тяжелого сепсиса, возможно, может объяснить разный уровень смертности среди пациентов. По данным крупных РКИ смертность пациентов в группе плацебо составляет 25,4% - 46.9%. Эта разница объясняется включением в исследование не только пациентов с тяжелым сепсисом, но и другими серьезными заболеваниями. С учетом более строгих критерий, уровень смертности данных исследований мог составить 40%, 60%, 50%, и 45%, в то время как ожидаемая смертность должна была быть от 25.4%, 39,3%, 42,9% до 45.8% и 43%. В нашем исследовании, с 2000 по 2012 гг., мы использовали те же критерии – относительные изменения летальности. Снижение смертности отмечалось во всех подгруппах, с учетом тяжести состояния пациента и сопутствующих заболеваний.

По данным кампании «Пережить сепсис», смертность в Европе составила 41,1% против 28,3% в Соединенных Штатах. Однако если сделать поправку на тяжесть заболевания, разница не будет столь очевидной. Если к пациентам, госпитализированным с тяжелым сепсисом, применяли одинаковые критерии, то смертность в США была 17,9% 30% или 39%. В нашем исследовании представлена информации из единой базы данных, в которой к 2012г. было объединено 90% результатов всех ОИТ, участвующих в эксперименте. С учетом тяжести заболевания, риска развития сепсиса, основных эффектов лечения, анализа чувствительности и дальнейшего перевода пациентов на реабилитацию или в другое ОИТ наши выводы не потеряли актуальности.
Импликация результатов исследования

Наше исследование доказывает, что, с учетом тяжести заболевания, региональных последствий, риска развития сепсиса, уровня клиники и других переменных, смертность от тяжелого сепсиса снижается. Пока неясно, привели ли к этому обширная противомикробная терапия или более агрессивная ЗПТ. Эквивалентные улучшения у пациентов, не страдающих сепсисом, подтверждают, что наши открытия можно объяснить общими изменениями в клинической практике, а не конкретными вариациями в лечении тяжелого сепсиса. Данные изменения сохранились после многочисленных корректировок, включая тяжесть заболевания и результаты выписки. Следовательно, влияние на смертность только менее тяжелых пациентов ОИТ, выписанных в другие лечебные учреждения или на реабилитацию, маловероятно.

У 35% больных были сопутствующие заболевания. Это значит, что исключение таких пациентов из РКИ приведет к искажению результатов. Если не учитывать этих больных, то, базовая смертность в 2012г. составила бы 14,0%. Для оценки уровня смертности молодых септических пациентов можно учитывать меньшее количество сопутствующих заболеваний. В 2012 г. их смертность от тяжелого сепсиса составила 4,6 %. С учетом этого можно предположить, что долгосрочные результаты и качество жизни таких пациентов станут целью дальнейших исследований.

Несмотря на то, что наши данные нельзя объяснить однозначно, они подтверждают небольшой прогресс в летальности от тяжелого сепсиса. Кроме того, они предполагают, что результаты лечения тяжелого сепсиса следует трактовать в соответствии с годом получения данных и ежегодное улучшение летальности может в среднем составить 1%. Соответственно, долгосрочные РКИ должны учитывать это в своих статистических анализах. Смертность от тяжелого сепсиса и септического шока оказывается ниже, чем в опубликованных данных пробных экспериментов. Подобная переоценка может привести к снижению значимости исследований и отказу от потенциально полезных методов лечения. Наконец, можно ссылаться на наши результаты при оценке госпитальной летальности у септических пациентов в целом и у конкретных подгрупп больных с сепсисом.

Насколько нам известно, за последнее десятилетие наше исследование остается единственной оценкой уровня смертности у септических пациентов ОИТ, в которой учитывались показатели APACHEIII и множества других ковариатов, а также применялись одинаковые критерии для тяжелого сепсиса и септического шока. Во-вторых, к 2012 году мы обработали 90% показателей базы данных Австралии и Новой Зеландии. Информацию собирали перспективно для постоянного наблюдения. Поэтому, предвзятость или искажение диагностических критериев можно исключить. В-третьих, уровень смертности изучаемой когорты анализировался ежегодно. В-четвертых, полученные результаты коррелировали с данными подгрупп и информацией других литературных источников. Наконец, по сравнению с предыдущим исследованием тех же ОИТ, частота появления тяжелого сепсиса в нашем эксперименте оказалась аналогичной.