Риск развития анемии у больных хронической сердечной недостаточностью, ее прогностическое значение и дифференциальный подход к лечению 14. 01. 05 кардиология (мед науки)

14.01.05 – кардиология (мед. науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России)
Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор ТЕРЕЩЕНКО Сергей Николаевич

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

Защита состоится «___» __________2013 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу:

127473 Москва, ул. Делегатская д. 20, стр.1.

доктор медицинских наук, профессор Елена Николаевна Ющук

У больных, госпитализированных по поводу ХСН, средний уровень гемоглобина колеблется в пределах 120 г/л, что косвенно свидетельствует о наличии латентной или клинически проявляемой анемии у большинства больных с ХСН, которая усугубляет тяжесть и способствует прогрессированию сердечной недостаточности (Kalra P.R. et al, 2003). Распространенность анемии у пациентов с ХСН существенно превышает частоту анемии в популяции в целом (ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012).

Незначительное или умеренное снижение гемоглобина при сердечной недостаточности является индикатором выраженных нейрогормональных нарушений и снижения толерантности к физическим нагрузкам, что сопутствует декомпенсации ХСН, а соответственно и более частой госпитализации (Le Jemtel T.H., Arain S., 2010). Анемия является предиктором неблагоприятного прогноза пациентов с ХСН (Dunlay S.M. et al., 2008)

В качестве основных причин анемии при сердечной недостаточности рассматриваются гемодилюция, нарушение функции почек, дефицит железа, активация цитокинов и действие лекарственных препаратов (William G., 2006).

Наиболее распространена при ХСН нормоцитарная анемия – до 71% случаев (Opasich C. et al., 2005), которая у части больных обусловлена дисфункцией почек с последующим снижением ими секреции эритропоэтина (Van Veldhusen D.J. et al, 2006). Для хронического течения анемии характерны плохая утилизация железа и выраженная активация цитокинов, что встречается у 57% пациентов (Ezekowitz J., 2003, Opasich C. et al, 2005). Так, развитию анемии способствует повышение уровня опухолевого некротического фактора у пациентов с ХСН, которое коррелирует с тяжестью анемии (Tang Y.D., Katz S.D., 2006).

Дефицит железа при хронических заболеваниях сердечно-сосудистой системы связан со снижением потребления пищи (сердечной кахексией), синдромом мальабсорбции, применением ацетилсалициловой кислоты (Sandhu A.,2010).

Несмотря на высокую распространенность дефицита железа у больных с сердечной недостаточностью, до недавнего времени значению его коррекции уделялось мало внимания (Silverberg D.S., 2010). Проведенные в последние годы небольшие исследования показали, что лечение железодефицитной анемии с использованием внутривенного железа у пациентов с ХСН приводит в первую очередь к клиническому улучшению (Bolger A.P., 2006, Toblli J.E., 2007, Usmanov R.I., 2008, Okonko D.O., 2008, Jankowska E.A, 2010).

К сожалению, эффективность препаратов железа в качестве монотерапии при анемии у пациентов с ХСН изучена недостаточно. Доказано, что внутривенные формы железа потенцируют действие эритропоэтина, что ведет к повышению переносимости (меньшая частота возникновения артериальной гипертензии) и снижению эффективной дозы эритропоэтина (Silverberg DS et al., 2005). Результатом является значительное улучшение ХСН по таким показателям, как фракция выброса левого желудочка, необходимость в госпитализациях, потребность в высоких дозах диуретиков, а также к стабилизации и улучшению показателей почечной функции.

Положительное влияние терапии эритропоэтином в сочетании с внутривенным введением железа на течение ХСН подтверждается снижением таких лабораторных показателей, как фактор некроза опухоли, мозговой натрийуретический пептид и интерлейкин 6 (Comin-Cole J. et al , 2007, Korea K. et al., 2007). Однако вызывает озабоченность безопасность применения эритропоэтинов в связи с данными о повышении количества тромбозов на фоне лечения (Agarwal A.K., Katz S.D., 2010). В то же время результаты исследования уровня эндогенного эритропоэтина у больных с ХСН свидетельствуют о связи повышения уровня эритропоэтина и неблагоприятного прогноза пациентов (Belonje A., 2010).

Имеются данные, что внутривенное введение железа без применения эритропоэтина может являться простым и безопасным методом повышения уровня гемоглобина и снижения ФК ХСН у больных с анемией (Bolger A.P. et al., 2006).

Ингибиторы АПФ являются обязательным элементом в лечении больных с ХСН. Высокий уровень ангиотензина II приводит к повышению реабсорбции натрия и, таким образом к повышению потребления АТФ и кислорода и, в конечном итоге, увеличивает выработку эритропоэтина (Diskin C.J., 2008). Снижая уровень ангиотензина II, ингибиторы АПФ могут провоцировать уменьшение уровня гемоглобина (COMGAN, 2002). По данным программы SOLVD Prevention (Zhao Z. et al., 2005), применение эналаприла повышает риск развития новых случаев анемии при ХСН в течение 1 года лечения на 56%. Так как около половины пациентов с ХСН страдают нарушениями функции почек, возникает вопрос о выборе ингибитора АПФ у данной категории больных. С учетом особенности фармакокинетики в качестве препарата выбора у больных с признаками почечной недостаточности может быть фозиноприл.

Небольшое снижение гемоглобина под влиянием бета-адреноблокатора карведилола, наблюдаемое в исследованиях COPERNICUS, CHRISTMAS и COMET объясняют тем, что эритропоэтин – секретирующие клетки в паренхиме почек имеют бета-1, бета-2 и альфа-адренергические рецепторы и получают интенсивное влияние со стороны симпатической системы вследствие особенностей иннервации. Стимуляция симпатической системы ведет к повышению эритропоэза через два независимых механизма: увеличение продукции эритропоэтина и пролиферацию предшественников эритроидных клеток. Специфическая блокада бета-2 -рецепторов, полностью ингибирует оба механизма. (Gattis W.A., 2001). Однако проспективных клинических исследований влияния бета-адреноблокаторов на развитие и прогрессирование анемии не проводилось.

Коррекция анемии пациентам с ХСН в настоящее время проводится очень редко. Недостаточно исследовано влияние стандартной терапии сердечной недостаточности (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы) на возможность развития и течение анемии.

В связи с этим проведение клинико-статистического анализа частоты выявления и причин анемии у пациентов с ХСН, а также изучение возможных путей ее коррекции представляется актуальной задачей.

Определение частоты, причин и прогностической значимости анемии при хронической сердечной недостаточности и разработка дифференциального подхода к лечению пациентов с ХСН и анемией.

1. 
   Провести клинико-статистический анализ частоты выявления анемии у пациентов с ХСН, госпитализированных в стационар, определить основные предрасполагающие факторы развития анемии при ХСН.
   
2. 
   Оценить влияние анемии на клиническое течение и прогноз у больных ХСН.
   
3. 
   Исследовать причины развития анемии у больных с ХСН, определить прогностическую значимость различных причин анемии при ХСН.
   
4. 
   Изучить возможности применения внутривенного железа для коррекции анемии у пациентов с ХСН, оценить влияние терапии железом на клиническое течение сердечной недостаточности толерантность к физической нагрузке, динамику маркеров воспаления и качество жизни пациентов.
   
5. 
   Оценить влияние ингибиторов АПФ фозиноприла и эналаприла на клиническое течение, толерантность к физической нагрузке, динамику маркеров воспаления, и качество жизни у пациентов с ХСН и анемией.
   
6. 
   Оценить влияние бета-адреноблокаторов карведилола, метопролола сукцината и небиволола на клиническое течение, толерантность к физической нагрузке, динамику маркеров воспаления и качество жизни у пациентов с ХСН и анемией.
   

При проведении клинико-статистического анализа частоты выявления анемии у больных, госпитализированных по поводу ХСН, показано влияние анемии на клиническое течение сердечной недостаточности. Изучены факторы риска развития анемии у пациентов с ХСН. Проанализировано прогностическое значение снижения уровня гемоглобина на фоне хронической сердечной недостаточности.

Проведено исследование причин анемии при сердечной недостаточности. Изучена прогностическая и клиническая значимость различных типов анемий у пациентов с ХСН.

У госпитализированных пациентов с ХСН и железодефицитной анемией проведено исследование эффективности применения внутривенного железа. Показано положительное влияние коррекции железодефицита на клиническое течение сердечной недостаточности, толерантность к физической нагрузке и качество жизни пациентов с ХСН. Выявлено увеличение сократительной способности миокарда, снижение уровня мозгового натрийуретического про-пептида и маркеров воспаления у пациентов с декомпенсированной ХСН на фоне лечения внутривенным железом.

Впервые проведен анализ воздействия различных ингибиторов АПФ на уровень гемоглобина пациентов с ХСН.

Впервые в рандомизированном исследовании изучено влияние фозиноприла в сравнении с эналаприлом на клиническое течение, динамику провоспалительных цитокинов, качество жизни и толерантность к физической нагрузке при ХСН в сочетании с анемией. Продемонстрированы преимущества фозиноприла у данной категории пациентов.

Впервые проведено проспективное исследование влияния различных бета-адреноблокаторов на клиническое течение, динамику маркеров воспаления, качество жизни и толерантность к физической нагрузке у пациентов с ХСН и анемией. Получены данные о различной эффективности бета-адреноблокаторов карведилола, метопролола и небиволола у больных с ХСН и анемией.

Практическая значимость работы.

Полученные данные клинико-статистического анализа позволяют определить анемию при ХСН как фактор, усугубляющий течение сердечной недостаточности и прогноз жизни пациентов.

Определение причин анемии у пациентов с ХСН позволит уточнить риск неблагоприятного исхода заболевания.

Учитывая большую распространенность как истинного, так и функционального дефицита железа у пациентов с ХСН, его коррекция является эффективным и безопасным методом улучшения клинического течения сердечной недостаточности, способствует быстрой компенсации пациентов и сокращению сроков госпитализации.

Оценка уровня маркеров воспаления и мозгового натрийуретического про-пептида у пациентов с ХСН и анемией позволит контролировать эффективность проводимой терапии и определять прогноз заболевания.

Дифференцированный подход к назначению ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов при ХСН и анемии способствует улучшению клинического течения заболевания, увеличению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни пациентов.

1. 
   Клинико-статистический анализ показал высокую частоту анемии у пациентов, госпитализированных по поводу ХСН. Наиболее значимыми факторами риска развития анемии у пациентов с ХСН являются возраст, женский пол, длительность ХСН, сахарный диабет и дислипидемия.
   
2. 
   Снижение уровня гемоглобина является независимым фактором риска летального исхода у пациентов с ХСН.
   
3. 
   Среди причин анемии у пациентов с ХСН наиболее неблагоприятное влияние на частоту летальных исходов оказывают гемодилюция и хроническая почечная недостаточность.
   
4. 
   Применение внутривенного железа у госпитализированных пациентов с ХСН и анемией ведет к улучшению клинического течения сердечной недостаточности, повышению сократительной способности миокарда и положительной динамике маркеров воспаления.
   
5. 
   Наблюдаются значимые различия влияния ингибиторов АПФ фозиноприла и эналаприла на течение сердечной недостаточности и уровень гемоглобина при сопутствующей анемии. Назначение фозиноприла у данной группы пациентов способствует улучшению клинической картины, повышению толерантности к физической нагрузке и качества жизни.
   
6. 
   Использование в комплексной терапии пациентов с ХСН и анемией бета-адреноблокатора небиволола позитивно влияет на течение хронической сердечной недостаточности, динамику маркеров воспаления и не приводит к снижению уровня гемоглобина.
   

Результаты диссертационной работы внедрены и используются в лечении пациентов с ХСН в кардиологическом и терапевтических отделениях городской клинической больницы №68 г. Москвы и в учебно-методической работе со студентами и курсантами факультета последипломного образования на кафедре скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова.

Основные положения и материалы диссертации апробированы на Ежегодных конференциях Общества специалистов по сердечной недостаточности (6-8 декабря 2006, Москва, 14-15 декабря 2009, Москва), Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (10-12 октября 2006 г, Москва), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (16-20 апреля 2007, Москва), Всероссийской научно-практической конференции «Кардиология в свете новых достижений медицинской науки» (5-6 июня 2010, Москва), Всероссийской научно-практической конференции «Инновации в кардиологии» (7–8 июня 2011, Москва).

Материалы диссертации доложены и рекомендованы к защите на совместном заседании кафедры скорой медицинской помощи ФПДО ГБОУ ВПО МГМСУ, кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ, лаборатории кардиологии ФГБУН «НИИ физико-химической медицины ФМБА России», кафедры госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России и ГКБ №68 г. Москвы 20 ноября 2012 года.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 28 печатных работ, в том числе 16 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. На основе материалов диссертации издано учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей «Хроническая сердечная недостаточность (вопросы диагностики и лечения)» (2006 г.), утвержденное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России с присвоением грифа УМО. Материалы представлены в главе книги «Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности» (2007г.).

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления и программы исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично был проведен набор и обследование 553 пациентов, включенных в исследование. Лично был осуществлен клинико-эпидемиологический анализ. Автором осуществлена подготовка лабораторного материала для диагностики, проведенной в работе. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведен самостоятельный сбор информации, мониторинг основных показателей, статистическая и аналитическая обработка, научное обоснование, обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования, постановки задач, их реализации, обсуждении результатов, подготовке выводов и практических рекомендаций, в научных публикациях и докладах, внедрении результатов исследования в клиническую практику.

Исследование включало в себя клинико-статистический анализ госпитализированных пациентов с ХСН с целью изучения распространенности, факторов риска и прогностического значения анемии.

В анализ включались пациенты из числа больных, проходивших лечение в ГКБ № 68 города Москвы. Основными критериями включения были возраст старше 18 лет и наличие хронической сердечной недостаточности II-IV ФК по NYHA. Анемия определялась согласно критериям ВОЗ (снижение уровня гемоглобина менее 130 г/л у мужчин и 120 г/л у женщин). Не анализировались случаи недостаточности кровообращения вторичного происхождения (хр. легочное сердце, тиреотоксическое сердце). В анализ не включались пациенты с уровнем гемоглобина менее 90 г/л, онкологическими, гематологическими заболеваниями и кровотечениями. Всего в клинико-статистический анализ было включено 1122 пациента.

В клиническую часть работы по изучению причин снижения гемоглобина у пациентов с ХСН и влиянию различной терапии на течение сердечной недостаточности и сопутствующей анемии было включено 553 пациента, из них 393 госпитализированных с основным диагнозом ХСН и 160 амбулаторных пациентов. Основными критериями включения были: возраст старше 18 лет, ХСН II-IV ФК по NYHA и анемия по критерию ВОЗ. Критерии исключения: снижение уровня гемоглобина ниже 90 г/л, онкологические заболевания, заболевания крови, кровотечения, беременность. Протокол исследования был одобрен межвузовским этическим комитетом. Пациентам, соответствующим критериям отбора, после получения согласия на участие в исследовании проводились обследования и терапия согласно дизайну исследования. Включенные в исследование пациенты разделялись на группы методом простой рандомизации. Основные клинико-демографические характеристики пациентов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов.

Признак	Абсолютное значение	%
Возраст, лет	72,3±2,95
Пол мужчины женщины	211 342	38,2 61,8
Курение	151	27,3
Тяжесть ХСН: II ФК ХСН III ФК ХСН IV ФК ХСН	74 266 243	13,4 48,1 38,5
Средняя продолжительность ХСН, лет	4,1±1,097
Данные анамнеза
Инфаркт миокарда	298	53,9
Клапанные пороки	12	2,2
ДКМП	11	2,0
Гипертоническая болезнь	507	91,7
Сахарный диабет	194	35,1
Мерцательная аритмия	244	44,1
Ожирение	167	30,2
Инсульт	113	20,4
Хронический пиелонефрит	165	29,8
Хроническая венозная недостаточность	130	23,5
Дислипидемия	271	49,0

В зависимости от поставленных задач пациенты были разделены на подгруппы, где были дополнительные критерии включения-исключения.

В анализ изучения причин развития анемии было включено 317 госпитализированных пациентов с ХСН и снижением уровня гемоглобина по критерию ВОЗ. Среди причин анемии были рассмотрены следующие: хроническая почечная недостаточность, дефицит железа и витамина В12, гемодилюция, анемия хронических заболеваний. Выявление причин анемии проводилось на основании клинических и лабораторных методов исследования. Наблюдение пациентов проводилось в течение пребывания больного в стационаре. Проводился анализ количества осложнений и летальности в зависимости от причин анемии.

В проспективное исследование было включено 76 пациентов с ХСН и железодефицитной анемией во время стационарного лечения. Диагноз железодефицитной анемии ставился на основании снижения уровня ферритина крови менее 100 мкг/л и снижения сатурации трансферрина менее 16% при уровне ферритина 100-300 мкг/л. Пациенты были разделены на две группы: первая группа получала лечение внутривенным железом на фоне стандартной терапии ХСН в течение госпитализации (39 пациентов), вторая составила группу сравнения (37 пациентов).

Препарат железа(III) гидроксид сахарозный комплекс (Венофер) вводился пациентам первой группы в течение 10-14 дней по 200 мг через день. Расчет вводимой дозы проводился индивидуально по формуле, принятой для лечения венофером (общий дефицит железа= масса тела, кг х (150-Hb пациента, г/л) х 0,24+500мг). В группе сравнения пациенты получали стандартную терапию при декомпенсированной хронической недостаточности. Срок амбулаторного наблюдения составил 6 месяцев.

3. Сравнительное исследование влияния фозиноприла и эналаприла на течение заболевания у больных ХСН и анемией.

В проспективное исследование влияния ингибиторов АПФ у пациентов с ХСН и анемией было включено 70 амбулаторных пациентов. Дополнительными критериями исключения были: дефицит железа, В12 и фолиевой кислоты, противопоказания к лечению ингибиторами АПФ, расчетный уровень скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин при применении формулы MDRD, алкогольная и/или наркотическая зависимость.

Пациенты были распределены на две группы по 35 человек: одной был назначен фозиноприл, другой - эналаприл. Дозы препаратов титровались индивидуально. Средняя доза фозиноприла составила 18,7±4,39 мг, средняя доза эналаприла составила 21,2±4,53 мг, р=0,693. Пациенты наблюдались в течение 6 месяцев.

4. Сравнительное исследование влияния бета-адреноблокаторов на течение заболевания у больных ХСН и анемией.

В проспективное исследование влияния бета-адреноблокаторов у пациентов с ХСН и анемией было включено 90 амбулаторных пациентов. Дополнительными критериями исключения были: дефицит железа, В12 и фолиевой кислоты, противопоказания к лечению бета-адреноблокаторами, расчетный уровень скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин при применении формулы MDRD, алкогольная и/или наркотическая зависимость.

Пациенты были распределены на три группы. Первой группе был назначен карведилол (дилатренд), второй - метопролола сукцинат (беталок ЗОК), третьей – небиволол (небилет). Дозы препаратов титровались индивидуально. Средняя доза карведилола составила 41,7±9,92 мг, метопролола 146,7±45,36 мг, небиволола 7,8±2,99 мг. Длительность наблюдения составила 6 месяцев.