Простейшая математическая модель инфекционного заболевания

Одной из первых в данном направлении следует считать работу Хиджа и Коуэла (Hege, Со1е) [184], которые построили уравнение, описывающее изменение количества циркулирующих антител в зависимости от числа плазматических клеток. Затем Йилек (Jilek) [203—207] предложил ряд вероятностных моделей взаимодействия антигена с иммунокомпетентной В-клеткой, а также промоделировал методом Монте-Карло процесс образования клона, происходящего из одной B-клетки.

В 1970 г. появляется первая работа Белла [134], который, используя основные гипотезы клонально-селекционной теории Ф. Бернета, строит математическую модель гуморальной иммунной реакции на неразмножающийся моновалентный антиген. В последующих работах Белл [135, 136] модифицирует свою модель на случай гетерогенных антител и мультивалентного антигена. В 1974 г. им же была предложена простейшая модель иммунной реакции на размножающийся антиген [137], в которой взаимодействие между антигеном и антителом описывается в терминах хищник — жертва. Качественное исследование модели было проведено Пимбли (Pimbley) [249, 250], а затем, после введения в модель уравнения для B-клеток, Пимбли, Шу и Казариновым (Pimbley [251], Hsu, Kazarinoff [194]).

В это же время аналогичные модельные представления развиваются Смирновой [108] и Романовским с соавт. [99, 100].

В 1974 г. итальянские ученые Бруни, Джовенко, Кох и Штрем (Bruni, Giovenco, Koch, Strom) [148, 149] предложили модель гуморальной иммунной реакции, которая описывает гетерогенность популяции иммуноцитов с помощью непрерывных функций двух аргументов: аффинитета и времени. Основной отличительной чертой модели является рассмотрение иммунной реакции с позиции теории билинейных систем. Дальнейшее развитие эта работа получила в двух направлениях. Молер (Mohler) [231, 233] модифицирует модель с целью описания более широкого круга явлений (производство антител разных классов, кооперация между T- и B-системами иммунитета и т. д.). С другой стороны, это работы, направленные на решение задачи идентификации исходной модели [230, 232].

В 1975 г. автором [67] была построена простейшая математическая модель инфекционного заболевания, которая представляет собой систему обыкновенных нелинейных дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Кроме реакции антиген — антитело, эта модель описывает влияние поражения антигеном органа-мишени на динамику иммунного процесса. Качественное исследование модели проведено Асаченковым и Белых [З].

В 1978 г. автором и Асаченковым [4] была предложена более полная модель инфекционного заболевания, которая описывает кооперацию T- и B-систем иммунитета, производство иммуноглобулинов двух классов.

В 1975 г. Рихтер (Richter) [261] и Хоффман (Hoffmann) [186] предложили оригинальные модели иммунной реакции, в основу которых положена сетевая теория Ерне (Jerne) [202]. Основное внимание в этих моделях уделяется рассмотрению различных событий, протекающих в сети.

В 1976 г. Вельтман и Бутц (Waltman et al.) [281] описали модель иммунной реакции с использованием идеи порогового переключения B-лимфоцита из одного состояния в другое. Пороги вводятся в уравнения модели как времена запаздывания, которые являются функциями состояния системы. Дальнейшее развитие модель получила в работах Гатика (Gatica) [171, 172].

В 1976 г. Делиси (DeLisi) опубликовал несколько работ [157, 158, 161], посвященных механизмам иммунных взаимодействий на поверхности лимфоцита, а также предложил модель роста опухоли в организме [159, 160], которая по своей сути напоминает простейшую модель Белла.

Дибров, Лившиц, Волькенштейн [39] рассмотрели простейшую модель гуморального иммунного ответа, в которой особое внимание уделено анализу влияния величины запаздывания на динамику иммунного процесса.

Следует также отметить работы Перельсона (Perelson) [243, 246], в которых иммунная реакция рассматривается с позиции теории оптимального управления, а также работы Мерилла (Merrill) [225, 226], в которых предлагается описывать иммунную реакцию с точки зрения теории катастроф.

Последнее десятилетие характеризуется появлением новых подходов и разнообразных математических моделей для исследования различных вопросов теоретической иммунологии: специфической хелперно-супрессорной иммунорегуляции [145, 147, 208, 217, 254], вопросов распознавания, обучения, памяти как следствия идиотипических сетевых взаимодействий, устойчивости и управляемости в иммунных сетях [166, 187, 188, 245].

В целом, достаточно полное представление о современном состоянии исследований по математическому моделированию в иммунологии можно получить из монографий и сборников, вышедших в последнее время под редакцией Перельсона, Делиси, Вигеля (Perelson, DeLisi, Wiegel) [154]; Хоффмана, Грабы (Hoffmann, Hraba) [198]; Перельсона (Perelson) [277].

В настоящей главе будет построена и исследована простейшая математическая модель заболевания. Предложенная математическая модель, разумеется, является весьма приближенной и требует детализации. Однако уже в таком виде она позволяет связать различные факторы, существенные для динамики инфекционного заболевания, в некоторую систему и, как нам кажется, будет полезной для изучения общей картины течения болезни и объяснения некоторых результатов наблюдений. Возможно также, что отдельные результаты теории будут использованы для поиска эффективных методов лечения. Наконец, следует отметить, что мы будем пытаться строить модель, осредненную для большой группы больных. Вопрос описания индивидуальных особенностей динамики болезни нами рассматриваться не будет.

Простейшая математическая модель будет построена на основе соотношения баланса для каждого из компонентов, участвующих в иммунном ответе. Именно ввиду такой концепции частные особенности функционирования иммунной системы не оказываются существенными для анализа динамики болезни, а на первый план выступают основные закономерности протекания защитной реакции организма. Поэтому при построении простейшей модели мы не будем различать клеточные и гуморальные компоненты иммунитета, участвующие в борьбе с антигенами, проникшими в организм. Предположим лишь, что такими защитными компонентами организм располагает. Их мы будем называть антителами, вне зависимости от того, имеем ли мы дело с клеточно-лимфоидной системой иммунитета или гуморально-иммуноглобулиновой. В этой модели мы также предположим, что организм располагает достаточными ресурсами макрофагов, утилизирующих продукты иммунной реакции, а также других неспецифических факторов, необходимых для нормального функционирования иммунной системы. В связи с этим мы ограничимся рассмотрением трех компонентов: антигена, антитела и плазматической клетки, производящей антитела. В качестве антигенов здесь будут выступать либо патогенные бактерии, либо вирусы.

Следует также отметить, что при заболевании большое значение имеет степень поражения органа, подверженного атаке антигенов, поскольку оно в конечном итоге приводит к снижению активности иммунной системы. Это, естественно, должно быть отражено в математических моделях.

Заметим, что простейшая математическая модель в данной трактовке допускает различные вариации, которые помогут нам дать возможное объяснение некоторых важных особенностей функционирования иммунной системы, таких, как формирование субклинических, острых и хронических процессов заболевания, выяснить роль температурных эффектов, изучить условия возникновения осложненных форм заболевания, а также выяснить механизм биостимуляции и др. Эти вопросы будут рассмотрены в настоящей главе.