Обоснование лапароскопической позвздошной и парааортальной лимфаденэктомии, транспозиции яичников у больных раком шейки матки ib III стадий, как I этапа комбинированного лечения 14. 01. 12 онкология 14. 01. 01 акушерство и гинекология

14.01.12 – онкология

14.01.01 – акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Санкт–Петербург – 2013

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно – исследовательский институт онкологии имени Н.Н.Петрова» Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор Максимов Сергей Янович

доктор медицинских наук, профессор Берлев Игорь Викторович
Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Виктор

ФГБУ «РОНЦ имени Н.Н.Блохина» РАМН, Васильевич

заведующий отделением онкогинекологии

доктор медицинских наук, профессор Беженарь Виталий

ФГБУ «НИИАГ им.Д.О.Отта» СЗО РАМН, Фёдорович

руководитель отделения оперативной гинекологии
Ведущая организация: ГБОУ ВПО Санкт – Петербургский государственный медицинский университет им.Акад. И.П.Павлова Минздрава России
Дата и время проведения защиты диссертации: 18.02.2014года в 14.00
Шифр диссертационного совета: № Д 208.052.01
Наименование и адрес организации, при которой создан совет:

Федеральное государственное бюджетном учреждении «Научно – исследовательский институт онкологии имени Н.Н.Петрова» Минздрава России

(197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, 68

Тел.: (812) 596-8655. Факс: (812) 596-8947. Эл.почта: oncl1@rion.spb.ru)

доктор медицинских наук Бахидзе Елена Вилльевна

В России РШМ занимает 7-е ранговое место в структуре онкологических заболеваний у женщин и 3 место среди опухолей репродуктивной системы после рака молочной железы и рака эндометрия. Стандартизированный показатель заболеваемости РШМ в России, по состоянию на 2008 год, 12,84 на 100 000 женщин; в Северо – Западном Федеральном округе – 14,01; в Санкт-Петербурге – 9,6. Удельный вес в структуре женской смертности при РШМ в масштабах страны составляет 4,6%, а стандартизированный показатель летальности на 100 000 женского населения – 4,99 (при среднем темпе прироста 0,04%); в Северо – Западном Федеральном округе – 5,29; в Санкт – Петербурге – 5,6. [Чиссов В.И., 2010, Мерабишвили В.М.,2011г- Онк. Служба].

Не является редкостью и выявление инвазивных форм рака шейки матки при первичном обращении; если в 70-х годах заболевание чаще диагностировалось у женщин старшего и старческого возрастов, то в настоящее время прослеживается тенденция к омоложению данного нозологического вида, пик заболеваемости сместился в сторону женщин репродуктивного возраста [Новикова Е.Г., 2002, Кузнецов В.В., 2006, Рубцова Н.А., 2009, Zhao Enfeng, 2005].

По данным ряда авторов, в 12-17,5% случаев выявляются рецидивы РШМ, проявляющиеся метастатическим поражением парааортальных лимфатических узлов в течение первых 5 лет после окончания комбинированного лечения [Ng Heung – Tat, 1987, Chitose Kazuya, 1994]. Эти результаты позволили предположить о наличии метастазов в этой области, не выявленные в ходе клинического обследования, и, как следствие, повлекшие за собой ошибку в планировании комбинированного лечения данных пациенток.

В формулировке клинического диагноза ведущая роль отводится методам лучевой диагностики, таким как магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ). На протяжении последних 15 лет повышенный интерес у клиницистов вызывает позитронно – эмиссионная томография (ПЭТ), в том числе совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), а так же однофотонная – эмиссионная томография (ОФЭКТ) и ОФЭКТ совмещенная с компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ); возобновился интерес к лимфосцинтиграфии, определению сторожевых лимфатических узлов [Вишневская Е.Е., 1992, Roach Mack, 2011].

Разрешающая способность методов лучевой диагностики в отношении оценки статуса лимфатических узлов ограничена, в то же время, далеко не каждое увеличение лимфатических узлов объясняется их метастатическим поражением [Averette Hervy E., 1987, Querleu D., 1996].

Метастатическое поражение парааортальных лимфатических узлов по данным мировой литературы встречается у 17% больных местно – распространённым РШМ. Ряд авторов предлагают выполнение парааортальной лимфаденэктомии всем больным РШМ [Marnitz S. et al., 2005]. Но, учитывая редкость встречаемости метастазов в этом лимфатическом коллекторе, (по сводным литературным данным в каждом 5 случае) тотальное применение настолько травматичной операции по нашему мнению не является оправданным [Максимов С.Я., Берлев И.В., 2013]. В представленном исследовании мы индивидуализировали показания к выполнению данной операции.

Среди больных раком шейки матки женщины репродуктивного возраста составляют не менее 28%, что отражает общие тенденции по омоложению рака. Недооценка распространения процесса до начала комбинированного и комплексного лечения приводит к неточному выбору тактики лечения и более чем у 85% женщин снижает качество жизни. Это объясняется часто неоправданно широкими полями облучения с возникновением постовариоэктомического (посткастрационного) синдрома у пациенток репродуктивного возраста с отсутствием вторичных изменений в парааортальном лимфатическом коллекторе.

В течение последних 20 лет в онкологии успешно развивается направление органосохраняющего щадящего лечения [Новикова Е.Г., 2009]. Транспозиция яичников в значительной мере удовлетворяет принципам современной концепции к выбору лечебной тактики у женщин репродуктивного возраста, учитывая редкость метастазирования рака шейки матки в яичники: 0,1 – 1,3% случаев плоскоклеточного РШМ и в 1,7 -11% - при аденокарциноме шейки матки [Сухин В.С., 2008]. По данным, проведённых исследований, уровень половых гормонов после хирургического и комбинированного лечения не меняется в 60% и 36,7% случаев в ситуации методически правильного выполнения операции [Новикова Е.Г., Рубцова Н.А., 2002, Новикова Е.Г., 2009]. Перемещенные выше зоны предполагаемого облучения яичники подвергаются меньшему лучевому воздействию, что способствует сохранению кортикального слоя и обеспечивает женщине возможность впоследствии иметь детей, используя метод экстракорпорального оплодотворения с привлечением суррогатной матери или просто избежать негативного влияния посткастрационного синдрома на фоне проводимого комбинированного или комплексного лечения и сохранить качество жизни.

Учитывая недостаток исследований по проблеме стадирования местно-распространённых форм рака шейки матки, изучение ценности лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, при необходимости дополненной транспозицией яичников, представляется перспективным в отношении хирургического стадирования и требует разностороннего анализа с целью определения возможности применения данного хирургического метода диагностики в качестве первого этапа комбинированного лечения при раке шейки матки IB2-III стадий.

Обоснование целесообразности выполнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии и овариопексии у больных раком шейки матки IB – III стадий до начала специального лечения.

1.Охарактеризовать частоту и характер рецидивов у больных местно-распространённым раком шейки матки.

2.Определить чувствительность и специфичность существующих методов лучевой диагностики степени распространения опухолей шейки матки.

3.Сформулировать показания к выполнению лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, на первом этапе комбинированного лечения местно-распространённого рака шейки матки.

4.Доказать безопасность и целесообразность транспозиции яичников для сохранения генеративной функции.

5.Проанализировать характер и частоту осложнений после лапароскопического хирургического стадирования.

6.Оценить ближайшие результаты предлагаемого комбинированного лечения больных раком шейки матки.

7. Разработать алгоритм обследования и лечения больных местно-распространённым раком шейки матки.

1. В работе впервые проанализированы чувствительность и специфичность доступных в практическом здравоохранении методов лучевой диагностики степени распространения рака шейки матки. Установлена низкая чувствительность УЗИ и МРТ при оценке инфильтрации параметриев (32,43% и 43,24% соответственно, тазовых и парааортальных лимфатических узлов – 77,78% и 83,33% соответственно). Специфичность при инфильтрации параметриев – 81,81% и 100% соответственно, тазовых лимфатических узлов – 63,33%, 76,67% и парааортальных лимфатических узлов – 100% и 72,73% соответственно.

2. В исследовании впервые обоснована целесообразность выполнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии у больных раком шейки матки IB – IIIВ стадий при наличии подозрения на метастатическое поражение в этой группе лимфатических узлов. Выполнение предлагаемой операции хирургического стадирования позволит получить наиболее достоверную информацию о степени распространения опухолевого процесса для наиболее адекватного планирования комбинированного лечения.

3. Подтверждены показания к транспозиции яичников при местно-распространённых формах плоскоклеточного ороговевающего рака шейки матки.

В результате проведенного исследования даны рекомендации по показаниям и технике выполнения лапароскопической подвздошной и парааортальной лимфаденэктомии с целью хирургического стадирования, для дальнейшей оптимизации комбинированного лечения у пациенток с выявленным раком шейки матки IB – III стадий; также предложена одномоментная транспозиция яичников у пациенток репродуктивного возраста.

Более точное стадирование злокачественного процесса обеспечивает оптимальный подход к выбору максимально оправданного плана комбинированного или комплексного лечения. Данная методика минимизирует риск возникновения как лучевых, так и хирургических осложнений, принимая во внимание малую инвазивность лапароскопии. Лапароскопическая парааортальная лимфаденэктомия, при необходимости дополненная транспозицией яичников, может быть эффективно использована на диагностическом этапе с целью хирургического стадирования при раке шейки матки IB2-III стадий.
Положения , выносимые на защиту

1. Установлена низкая чувствительность УЗИ и МРТ при оценке инфильтрации параметриев (32,43% и 43,24% соответственно), тазовых и парааортальных лимфатических узлов – 77,78% и 83,33% соответственно. Специфичность при инфильтрации параметриев – 81,81% и 100% соответственно, тазовых лимфатических узлов – 63,33%, 76,67% и парааортальных лимфатических узлов – 100% и 72,73% соответственно.

2. Хирургическое стадирование позволяет уточнить степень местного распространения опухоли и даёт возможность индивидуализировать выбор методов комбинированного и комплексного лечения.

3. Симультанное выполнение транспозиции яичников во время проведения хирургического стадирования возможно пациенткам репродуктивного возраста с плоскоклеточным ороговевающим раком шейки матки при отсутствии клинических и морфологических признаков опухолевого процесса в структуре гонад.

Материалы диссертации доложены на международной научно-практической конференции, посвящённой 20-летию Федерального государственного бюджетного учреждения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России (Санкт-Петербург, 2011), на V Международном научном конгрессе «Оперативная гинекология – новые технологии» (Санкт-Петербург, 2011), на Российско-германском форуме «Женское здоровье» (Санкт-Петербург, 2012), на VII съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Республика Казахстан, Астана, 2012), на научно-практической конференции «Эндоскопические технологии в онкогинекологии» (Москва, 2012), на XVI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2012), на научно-практической конференции «Школа лучевой диагностики в онкологии: дифференциальная диагностика рака шейки матки» (Санкт-Петербург, 2013), на VIII съезде онкологов России «Онкология XXI века – от научных исследований в клиническую практику» (Санкт - Петербург, 11 - 13 сентября 2013г.).

Основные диссертационные разработки применяются при диагностике и лечении больных местно-распространёнными формами рака шейки матки в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» МЗ России.

Результаты исследования используются при проведении лекций и практических занятий со слушателями, клиническими ординаторами, аспирантами НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, на кафедре онкологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова, кафедре акушерства и гинекологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 8 – в реферируемых ВАК журналах. Получена приоритетная справка на патент № 2013123972; приоритет от 24.05.2013).

Объём и структура диссертации

Диссертация представляет собой рукопись на русском языке, изложенную на 173 страницах и состоящую из введения, 4 глав, выводов, указателя литературы, содержащего 278 наименований научных публикаций, в том числе 56 отечественных и 222 зарубежных. Список литературы составлен в соответствии с ГОСТ 7.1 и ГОСТ 7.80. Работа иллюстрирована 31 таблицами и 42 рисунками и схемами.

Основная группа состоит из 48 пациенток местно-распространенным РШМ IB2-IIIB стадии, которым на первом этапе комбинированного лечения выполнялась операция хирургического стадирования лапароскопическим доступом.

В исследование включены женщины в возрасте от 24 до 71 года, из них женщины репродуктивного возраста составили 35,4%.

По характеру и выраженности сопутствующей патологии пациентки исследуемой группы не продемонстрировали существенных отличий от популяции. Выявленная сопутствующая патология не явилась противопоказанием к хирургическому вмешательству, не потребовав дополнительной предоперационной подготовки.

В наше исследование вошли пациентки с IB2, II, III, IVB стадиями, с преобладанием II и III стадий.

Верификация рака шейки матки осуществлялась на основании пересмотра микропрепаратов или исследования первичного биопсийного материала в патологоанатомическом отделении ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова». По гистологическому типу больные распределились следующим образом: из 48 случаев в 7 (14,6%) был выявлен плоскоклеточный ороговевающий рак шейки матки, в 32 (66,7%) случаях - плоскоклеточный неороговевающий рак, в 9 (18,75%) - аденокарцинома.

Кроме того, у 285 пациенток РШМ, проходивших лечение в НИИ Онкологии в период с 1990 до 2005 года были проанализированы частота и характер выявленных рецидивов. Целью изучения этой группы больных явилось уточнение особенностей метастазирования и рецидивирования.

В своей работе мы применяли лабораторные, инструментальные и статистический методы исследования, выполнявшиеся в структурных подразделениях ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» МЗ России.

С помощью лабораторных методов исследования нами определялось состояние шейки матки на клиническом этапе обследования, а так же оценивался базальный уровень гормонального фона пациенток в группе транспозиции яичников с последующим динамическим наблюдением на фоне проводимого комбинированного лечения и после его завершения.

Оценка фертильности определялась на основании исследования лютеинизирующего гормона(ЛГ), фолликулостимулирующего гормона(ФСГ), эстрадиола(Е2), ингибина В и антимюллеровского гормона(АМГ). Гормоны определялись методом иммуноферментного анализа (ИФА) – планшетный метод.

Состояние парааортальных лимфатических узлов предварительно оценивалось с помощью методов лучевой диагностики: магнитно – резонансной томографии, ультразвукового исследования, реже – компьютерной томографии органов брюшной полости и малого таза.

Ультразвуковое исследование проводилось органов малого таза, органов брюшной полости с акцентом на регион парааортальных лимфатических узлов на аппарате Aloka prosaund SSD 3500 SX (USA). Применялись конвексные датчики с частотой: трансабдоминальный 2,5-3,8 МГц, трансвагинальный 6-7,5 МГц. В группе пациенток с транспозированными яичниками фолликулогенез мониторировался с применением цветного допплеровского картирования.

При исследовании органов малого таза и области парааортальных лимфатических узлов также применялся магнитно-резонансный томограф фирмы General Electric (GE) Signa Excite HD 1.5T (2006, Milwaukee, USA) в сагиттальной, аксиальной и корональной плоскостях с применением с функции жироподавления.

Пяти больным на предоперационном этапе выполнена однофотонно – эмиссионная компьютерной томография с компьютерной томографией. ОФЭКТ-КТ проводили на аппарате Siemens Symbia T16 с использованием коллиматора (LEHR).

Морфологическое исследование операционного материала, полученного путем лапароскопической лимфодиссекции на I этапе комбинированного лечения, в дальнейшем позволило планировать алгоритм лечения.

Лимфодиссекции выполнялись на эндовидеохирургическом комплексе фирмы Karl Storz с применением:

1) электрохирургической модульной станции с функцией Biclamp, адаптированной к высокочастотному электрохирургическому генератору фирмы «ERBE» VIO 300D (Germany, 2010). В работе использовался стандартный набор манипуляторов: биполярный коагуляционный мягкий зажим, захватывающие щипцы, лапароскопический монополярный крючок.

2) ножниц коагуляционных для лапаросонических операций 36см с эргономичной рукоятью и серым замком рабочей части, адаптированных к ультразвуковому скальпелю «Harmonic» Generator 300 фирмы ETHICON ENDOSURGERY, LLC a gohnson and gohnson company (USA).

При изменении полей облучения, на основании выполненной операции хирургического стадирования, с захватом парааортального лимфатического коллектора, пациентки получали дополнительное лучевое воздействие в разовой очаговой дозе 2 Грей, суммарная очаговая доза дополнительного лучевого воздействия составляет 45 Грей). На фоне облучения, с целью радиосенсибилизации, проводится введение Цисплатина в монорежиме, в дозе 40mg/m2 с периодичностью 1 раз в неделю.

Биномиальный доверительный интервал для представленных значений был рассчитан по методу Клоппера-Пирсона, применялись 95 и 99% доверительные интервалы. Точный тест Фишера применялся при установлении критерия независимости для таблиц сопряженности признаков. Для расчета корреляций между показателями был использован коэффициент корреляции Спирмена. Для статистической обработки данных было использован статистический пакет SPPS v.17.0, для построения и сравнения характеристических кривых было использовано программное обеспечение Analyze-It v.2.21 Excel 12+.

Также статистическая достоверность различий показателей выживаемости сравниваемых групп оценивалась по критериям ². Расчёт показателей относительного риска производился по Mantel-Haensel (RR), в соответствии с методом «случай-контроль» (case-control study).

Расчеты производились на персональном компьютере, с применением как стандартных пакетов, так и оригинальных прикладных статистических программ.

В 69% случаев рецидивы локализовались в зоне первичной опухоли, причины данных рецидивов хорошо известны, они связаны с запущенностью РШМ при первичном обращении и возможно с недостаточной адекватностью проведённых программ комбинированного или комплексного лечения. В то же время, у остальных 30% больных рецидивы заболевания проявились манифестацией отдалённых метастазов, что может свидетельствовать о диагностических дефектах. Подавляющее большинство отдалённых метастазов локализовалось в парааортальных лимфатических узлах или лёгких. На сегодняшний день методов углублённой диагностики, кроме рентгенологических (Рентген, КТ, МРТ) не существует, поэтому выявление имеющихся на момент начала лечения микрометастазов в лёгких оказывается невозможным. Уточнение же состояния парааортальных лимфатических узлов при современном уровне развития хирургических технологий представляется вполне реальным. В период с 05 апреля 2011года по 26 июня 2012 года в онкогинекологическом отделении ФГБУ «НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова» Минздрава России 48 пациенткам с местно – распространёнными формами рака шейки матки после проведённого комплексного клинического обследования с целью хирургического стадирования выполнялась лапароскопическая трансперитонеальная лимфаденэктомия.

В подавляющем большинстве случаев опухоль локализовалась в области эктоцервикса - у 43 больных (89,58% (95% CI: 77,34% - 96,53%)), поражение эндоцервикса выявлено у 5 (10,42% (95% CI: 3,47% - 22,66%)). По макроскопической оценке преобладала экзофитная форма роста - в 35 случаях (72,92% (95% CI: 58,15% - 84,72%)), смешанная форма выявлена у 13 больных (27,08% (95% CI: 15,28% - 41,48%)) соответственно.

При оценке наличия метастазов в зависимости от форм роста статистической разницы не получено. Есть тенденция к статистической разнице в ситуации сопоставления с локализацией опухоли (Таблица 1).