Минеральная плотность кости на фоне противовоспалительной терапии и показатели системы остеокластогенеза у мужчин с анкилозирующим спондилитом 14. 01. 04 внутренние болезни

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук
Красноярск – 2015

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор Раскина Татьяна Алексеевна

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, https://www.krasgmu.ru

Автореферат разослан «____»_______________2015 г.
Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.037.01

доктор медицинских наук, доцент Штарик Светлана Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Остеопороз (ОП) в ревматологии рассматривается не только как самостоятельное заболевание скелета, но и как одно из наиболее тяжелых и часто встречающихся осложнений течения большинства хронических ревматических заболеваний (РЗ), а также противоревматической терапии. Интерес к проблеме вторичного ОП и многочисленные научные работы, в том числе крупные проспективные когортные исследования, большое количество метанализов, систематических обзоров, выполненных в последние годы с целью оценки влияния различных заболеваний на развитие ОП и риск возникновения остеопоротических переломов, позволили обозначить круг заболеваний, ассоциированных с ОП (Дыдыкина И.С., Алексеева Л.И.,2011).

Анкилозирующий спондилит (АС) – заболевание, характеризующееся развитием хронического системного воспалительного процесса с преимущественным поражением осевого скелета, нередко также периферических суставов и энтезисов (Насонов Е.Л., 2010). Основной клинический симптом АС – воспалительная боль в нижней части спины и позвоночнике – является следствием воспаления в крестцово-подвздошных суставах (КПС) и структурах позвонков (Эрдес Ш.Ф., 2012). Социальное значение АС подчеркивается тем обстоятельством, что болезнь поражает чаще мужчин молодого трудоспособного возраста, средний возраст начала болезни - 24 года (Бадокин В.В., 2004).

Большой интерес вызывает изучение ОП при АС, т.к. уникальной особенностью его патогенеза является развитие двух противоположных процессов: оссификации паравертебральных тканей с образованием костных «мостиков» между телами позвонков и анкилозом межпозвонковых суставов и костной потери, приводящей к развитию ОП как в позвоночнике, так и в периферическом скелете (Vosse D., Vlam K., 2009).

Среди факторов, способствующих развитию ОП, особое значение придают снижению минеральной плотности кости (МПК) и нарушению структуры кости (Вербовой А.Ф., 2004; Ермакова И.П., 2001). Снижение МПК зависит от общих факторов риска: возраста, пола, генетической предрасположенности, низкой массы тела, первичного или вторичного гипогонадизма и др., а также факторов, ассоциированных с самим заболеванием: длительности АС, активности воспалительного процесса, тяжести функциональных нарушений (Насонов Е.Л. и соавт., 1997), поражения периферических суставов и особенностей проводимой терапии (Вербовой А.Ф., 2004; Ермакова И.П., 2001). Абсолютный и относительный вклад каждого из этих факторов в развитие ОП при АС точно не установлен.

Развитие ОП при АС связано с активацией системы иммунитета, гиперпродукцией «провоспалительных» и недостаточным синтезом «антивоспали-тельных» цитокинов, дисбалансом в системе RANKL/RANK/OPG, приводящим к активации остеокластогенеза и повышению костной резорбции (Ермакова И.П., 2001; Картамышева Н.Н., 2004). Исследований, посвященных изучению показателей регуляторов остеокластогенеза у больных АС, на сегодняшний день крайне мало, а полученные данные разноречивы, что свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения этого вопроса.

В настоящее время лечение АС представляет собой сложную проблему. Основную роль в лечении АС играют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) эффективные в отношении воспалительной боли. Влияние НПВП на динамику МПК при АС не изучалось, несмотря на то, что в нескольких наблюдениях доказана способность НПВП замедлять рентгенологическое прогрессирование у больных АС (Boersma J., 1976; Wanders A., 2005). Список эффективных в лечении АС лекарственных средств пополнился после создания в конце 1990-ых годов ингибиторов фактора некроза опухоли - альфа (ФНО-α). Ингибиторы ФНО-α эффективны в отношении всех основных проявлений АС - сакроилиита, спондилита, периферического артрита и энтезита (Braun J., 2003; Эрдес Ш.Ф., 2010). Препараты этой группы характеризуются быстрым началом лечебного действия и способностью вызывать значительное улучшение у большинства больных (Сигидин Я.А., 2007; Baraliakos X., 2005; Braun J., 2003). Ингибиторы ФНО-α и НПВП эффективны в отношении клинических признаков АС, однако до настоящего времени в отечественной литературе нет опубликованных данных по изучению влияния данных групп препаратов на МПК при АС.

Таким образом, отсутствие однозначного представления об изменениях МПК у

мужчин при различных клинических вариантах АС и на фоне противовоспалительной терапии определило цель проведения данного исследования.

Цель исследования:

Оценка МПК и состояния системы регуляции остеокластогенеза OPG/RANKL у мужчин с различными клиническими вариантами АС и анализ влияния противовоспалительной терапии на МПК у больных АС.

1. Определить МПК у больных АС методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в шейке бедра и в поясничном отделе позвоночника.

2. Изучить взаимосвязь денситометрических показателей с основными клиническими, лабораторными и рентгенологическими проявлениями АС.

3. Определить активность метаболических процессов в кости посредством исследования регуляторов костного метаболизма RANKL, OPG и изучить связь данных показателей с клиническими, лабораторными и рентгенологическими проявлениями АС.

4. Проанализировать влияние противовоспалительной терапии на МПК у больных АС.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка МПК на основании рентгеновской абсорбциометрии у мужчин с АС в шейке бедра и в поясничном отделе позвоночника при различных клинических вариантах АС. Выявлена взаимосвязь снижения минеральной плотности кости в шейке бедра у мужчин с анкилозирующим спондилитом с наличием внескелетных проявлений, функциональным классом, и взаимосвязь повышения минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника с длительностью заболевания, рентгенологической стадией сакроилиита. Высокая активность АС ассоциируется со снижением МПК в поясничном отделе позвоночника.

Выполнена оценка состояния системы регуляции остеокластогенеза RANKL/OPG у мужчин при различных клинических вариантах АС. Полученные данные об особенностях метаболизма костной ткани у больных АС и их связи с особенностями течения АС, способствуют уточнению механизмов развития остеопороза у пациентов с АС.

Впервые в результате 36-месячного проспективного исследования с использованием современных клинико-инструментальных методов обосновано отсутствие негативного влияния противовоспалительной терапии АС на МПК. Применение инфликсимаба у больных АС ассоциируется с достоверным повышением показателей МПК как в шейке бедра, так и в поясничном отделе позвоночника.

Выявлена высокая частота снижения МПК у больных АС мужского пола, что свидетельствует о необходимости проведения двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии шейки бедра и поясничного отдела позвоночника и раннего отбора пациентов в группы диспансерного наблюдения для проведения профилактических мероприятий.

Для объективной оценки состояние костного метаболизма у мужчин с АС целесообразно проведение комплексного анализа результатов двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии и лабораторных показателей системы OPG/RANKL в сыворотке крови с целью подбора и своевременного начала противоостеопоротической терапии, направленной на подавление активности биохимических маркеров костного обмена.

Для оценки эффективности проводимой терапии требуется динамическое определение МПК, т.к. поражение костной ткани при АС в виде генерализованной остеопении является одним из показателей активности заболевания.

1. 
   Данные двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии шейки бедра и поясничного отдела позвоночника у мужчин с АС свидетельствуют о снижении минеральной плотности кости у 43,0% больных АС.
   
2. 
   Выявлена взаимосвязь минеральной плотности кости у мужчин с анкилозирующим спондилитом с активностью АС, наличием внескелетных проявлений, рентгенологической стадией и функциональным классом.
   
3. 
   У мужчин с анкилозирующим спондилитом выявлено нарушение регуляции костного метаболизма, проявляющееся повышением уровня блокатора остеокластогенеза - OPG и отношения OPG/RANKL.
   
4. 
   В результате 36-месячного проспективного исследования с использованием современных клинико-инструментальных методов обосновано отсутствие негативного влияния противовоспалительной терапии АС на МПК. Терапия инфликсимабом у больных анкилозирующим спондилитом в течение 36 месяцев сопровождается достоверной положительной динамикой МПК как в шейке бедра, так и в поясничном отделе позвоночника.
   

Результаты исследования внедрены в работу ГБУЗ КО «Областного клинического госпиталя для ветеранов войн» г. Кемерово.

Основные положения диссертации включены в материалы лекционных курсов и программ семинарских и практических занятий для обучения на циклах общего усовершенствования по специальности «Терапия», «Ревматология» и профессиональной переподготовки по специальности «Терапия», «Ревматология» на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО КемГМА.

Апробация материалов диссертации

Результаты исследования доложены на межрегиональных научно-практических конференциях «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2012 г., 2013 г., 2014 г.), Евразийском конгрессе ревматологов «APLAR 2012» (Иордания, 2012 г.), II Eвразийском конгрессе ревматологов (Москва, 2014 г.), Европейском конгрессе «EULAR 2014» (Париж, 2014 г.), Европейском конгрессе по остеопорозу «WCO­IOF-ESCEO 2014» (Севилья, 2014 г.), «WCO­IOF-ESCEO 2015» (Милан, 2015 г.) и заседании проблемной комиссии по внутренним болезням ГБОУ ВПО КемГМА (17.02.2015).

По материалам диссертации опубликовано 6 статей, из них 3 - в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук и 15

тезисов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, аналитического обзора литературы, собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 170 отечественных и зарубежных источников. Диссертация содержит 39 таблиц, 11 рисунков.

Анализ литературных данных по теме диссертации, сбор первичного материала, анализ, статистическая обработка полученных результатов и написание диссертации проведены лично автором.

Исследование проводилось в рамках программы: «Одномоментное эпидемиологическое исследование по изучению клинического многообразия анкилозирующего спондилита в российской популяции», утвержденной на заседании Ученого совета при ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН 16.11.2009 г. В исследовании приняли участие 29 клинических центров из 24 городов России.

В настоящем исследовании под наблюдением находилось 146 мужчин: 72 больных с диагнозом АС, соответствующим модифицированным Нью-Йоркским критериям (1984г.), и 74 мужчины без АС и других аутоиммунных заболеваний.

В исследование включались последовательно все больные с диагнозом АС, госпитализировавшиеся или наблюдавшиеся амбулаторно в ревматологическом центре (на базе Областного клинического госпиталя для ветеранов войн г. Кемерово).

Для оценки динамики МПК на фоне противовоспалительной терапии инфликсимабом и НПВП было проведено проспективное исследование. Средняя длительность проспективного наблюдения составила 2,65 года. Проспективное исследование проводилось каждые 12 месяцев с включением клинического, лабораторного и инструментального обследования, аналогичного таковому при включении больного в исследование.

Обследование соответствовало требованиям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов (2000 г.) Все обследуемые дали информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: мужской пол; возраст ≥ 18 лет; наличие анкилозирующего спондилита; постоянный прием стабильной дозы НПВП (диклофенак 150 мг/сут, нимесулид 200 мг/сут, мелоксикам 15 мг/сут) на протяжении всего периода наблюдения; уровень тестостерона в пределах нормальных значений; согласие больных на участие в исследовании.

Критерии исключения: наличие каких-либо других заболеваний, влияющих на метаболизм кости (гиперкортицизм, системные заболевания соединительной ткани, злокачественные новообразования, заболевания паращитовидных и щитовидной желез, гипогонадизм, синдром мальабсорбции, частичная или полная гастрэктомия, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), алкоголизм, синдром длительной неподвижности, сахарный диабет (СД), хроническая почечная недостаточность (ХПН); прием глюкокортикоидов (ГК) > 3 месяцев; отказ больных от участия в исследовании.

Клиническая характеристика больных АС представленa в таблице 1.

Таблица 1 - Клиническая характеристика больных АС

На этапе включения больных в исследование наиболее часто регистрировался III ФК – 42 (58,3%). У 4 больных (5,7%) определялся I ФК, II ФК установлен у 10 (13,8%) больных и у 16 (22,2%) пациентов - IV ФК.

Контрольная группа - 74 практически здоровые мужчины, сопоставимые по возрасту (средний возраст - 46,7±0,9 лет), ранее не имевшие переломов костей и не предъявляющие остеопоротических жалоб.

Мужчины контрольной группы были сопоставимы по ФР ОП с мужчинами основной группы (р>0,05 для всех ФР ОП).

Для оценки состояния кости использовался стационарный рентгеновский двухэнергетический костный денситометр «Exceell» XR-46 («Norland», USA). Оценивалась минеральная плотность кости (МПК) поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости.

При проведении денситометрии у мужчин в возрасте моложе 50 лет необходимо использовать Z-критерий, при этом заключение о снижении МПК по сравнению с возрастной нормой следует определять на основании его значения ниже -2,0 SD. Z-критерий выражали в величинах стандартных отклонений (SD) от нормативных показателей пиковой костной массы здоровых людей. Результат денситометрии учитывался по наименьшему значению Z-критерия в определенных точках. Показатель МПК оценивали в шейке бедренной кости и поясничном отделе позвоночника. Для оценки динамики МПК денситометрия проводилась каждые 12 месяцев в течение 3-х лет.

Иммунологическое исследование биохимических маркеров костного метаболизма включало: определения уровня OPG и RANKL в сыворотке крови. Для определения концентрации основных регуляторов остеокластогенеза – OPG и RANKL в сыворотке крови использовался иммуноферментный набор фирмы Biomedica Gruppe Elisa (Австрия).

Статистический анализ проводили при помощи пакета программ «Statistica» версии 6.1 (StatSoft, США) для Windows (лицензионное соглашение 74017-640-0000106-57177). По каждому признаку в сравниваемых группах определяли среднюю арифметическую величину (М) и ошибку средней (m). Для выбора критериев оценки значимости межгрупповых различий средних проверяли соответствие формы выборочных распределений нормальному, используя χ², а также контролировали равенство генеральных дисперсий с помощью F-критерия Фишера. Оценку разности между генеральными долями (частотами) проводили с помощью парного теста Уилкоксона и t-критерия для долей. Проверку гипотезы о равенстве генеральных средних в сравниваемых группах проводили с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни для двух независимых выборок. Для всех видов анализа различия считали значимыми при р0,05. Анализ силы связи проводили, используя коэффициент корреляции Спирмена. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывалось абсолютное число и/или относительная величина в процентах (%).

Результаты исследования

Методом двухэнергетической денситометрии обследованы 146 мужчин: 72 больных АС (I группа - основная) и 74 мужчины без АС (II группа - контрольная).

Результаты денситометрии приведены на рисунке 1.

Рисунок 1 - Средние показатели МПК (г/см²) у больных АС и мужчин без АС

Выявлено статистически достоверное снижение МПК как в шейке бедра, так и в поясничном отделе позвоночника у пациентов с АС в сравнении с показателями МПК мужчин без АС. Так, у мужчин с АС МПК шейки бедра составила 0,8103±0,02г/см² и -1,39±0,15 SD по Z-критерию, в то время как в контрольной группе МПК – 0,9380±0,02г/см² (рис.1), -0,19±0,15 SD по Z -критерию (р0,001 и р0,001). В поясничном отделе позвоночника МПК основной группы – 0,9719±0,03 г/см² и -0,79 ±0,14 SD по Z -критерию в сравнении с МПК контрольной группы -1,1069±0,02 г/см² и -0,15±0,11 SD по Z -критерию (р0,001 и р0,001).

В группе мужчин с АС нормальные показатели МПК определены у 28 человек (38,9%), в группе мужчин без АС – у 58 (78,37%).