Лекция 9 Адреноблокаторы

Значение липофильности

До недавнего времени считалось, что от липофильных свойств зависят лишь фармакокинетические особенности b-адреноблокаторов.

Так, липофильные b-адреноблокаторы (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.) быстро и почти полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Обычно они метаболизируются в печени (80-100%). Основной путь элиминации липофильных b-адреноблокаторов следует учитывать при их назначении больным с нарушенной функцией печени. Например, разовые дозы или кратность приема липофильных b-адреноблокаторов необходимо уменьшать у пожилых больных, больных с циррозом печени или сердечной недостаточностью, а также при совместном применении с лекарственными препаратами, тормозящими активность микросомальных ферментов печени (например, с циметидином или хлорпромазином).

Гидрофильные b-адреноблокаторы (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ. Обычно они в незначительной степени (0-20%) метаболизируются в печени. Как правило, гидрофильные b-адреноблокаторы экскретируются почками с мочой в неизменном виде (40-70%), либо в виде метаболитов. При дозировании гидрофильных b-адреноблокаторов следует принимать во внимание функцию почек. У больных с низкой скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) (менее 30-50 мл/мин) суточную дозу гидрофильных препаратов необходимо уменьшить. С другой стороны, фармакокинетика гидрофильных b-адреноблокаторов (в отличие от липофильных препаратов) не изменяется у злостных курильщиков и при совместном применении с барбитуратами, фенитоином и рифампицином.

Гидрофильные b-адреноблокаторы проникают через гематоэнцефалический барьер хуже, чем липофильные препараты. Поэтому иногда считают, что они реже вызывают побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (общая слабость, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, депрессия и т. д.).

Некоторые b-адреноблокаторы растворяются как в жирах, так и в воде. Жиро-водорастворимые (амфофильные) b-адреноблокаторы (бисопролол) имеют два основных пути элиминации из организма – печеночный метаболизм и почечная экскреция. От 40 до 60% всосавшейся в ЖКТ дозы амфофильного препарата метаболизируется в печени, остальная часть выводится почками в неизмененном виде. Сбалансированный клиренс ацебутолола, бисопролола и целипролола обусловливает их большую безопасность у больных ГБ с сопутствующими нарушениями функции печени и почек и низкую вероятность взаимодействия амфофильных b-адреноблокаторов с другими лекарственными препаратами (циметидином, хлорпромазином, барбитуратами, фенитоином, рифампицином и др.). Благодаря этим свойствам ацебутолола, бисопролола и целипролола применение их является более предпочтительным у пожилых больных, у которых часто имеются скрытые нарушения функции печени и почек и которые нередко принимают разнообразные лекарственные препараты.

Недавно стало известно, что различия в физико-химических свойствах b-адреноблокаторов не только определяют основные особенности их фармакокинетики, но и имеют важное клиническое значение. По-видимому, лишь липофильные b-адреноблокаторы обладают кардиопротективным действием.

Значение продолжительности действия

Достаточный антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в день оказывают атенолол, бетаксолол, бисопролол, надолол, небиволол, соталол и целипролол, а также ретардные формы метопролола и пропранолола.

мозга.

Побочные эффекты и противопоказания к применению b-адреноблокаторов

b-адреноблокаторы вызывают разнообразные побочные эффекты, что объясняется присутствием b-адренергических рецепторов во всех органах и тканях организма.

Таблица 7. Основные побочные эффекты, связанные с применением b-адреноблокаторов

12. Повышение тонуса миометрия (роды или беременность)

13. Ухудшение липидного состава (ЛПНП, ЛПОНП, что способствует развитию атеросклероза)

14. Нарушение функции ЦНС (утомляемость, головокружение, головная боль, нарушение сна, возбуждение или депрессия)

15. Диспептические растройства

16. Аллергия - редко

При использовании b1-селективных препаратов в средних терапевтических дозах побочные эффекты встречаются значительно реже, чем при использовании неселективных b-адреноблокаторов. Кардиоселективные можно при БА, СД, беременности.

Заслуживает упоминания тот факт, что у молодых мужчин терапия b-адреноблокаторами может быть причиной мышечной слабости и импотенции. У лиц пожилого возраста следует иметь в виду неблагоприятные эффекты b-адреноблокаторов на центральную нервную систему (сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, психическая депрессия). Бронхоспастические реакции при лечении b-адреноблокаторами, как правило, наблюдаются у больных ГБ с сопутствующим бронхолегочным заболеванием, гипогликемия – у больных сахарным диабетом, сердечная недостаточность – у больных, перенесших трансмуральный инфаркт миокарда.

Нельзя сочетать:

• 
  Симпатолитиками (резерпин)
  
• 
  Холиномиметиками и АХЭ (пилокарпин и прозерин)
  
• 
  Верапамилом
  
• 
  СГ (брадикардия, гипотония, СН, блокада)
  
• 
  Бета-адреномиметики, противогистаминные, ГК (уменьшенеи эффекта)
  
• 
  Антидепрессантами (нарушения сердечно-сосудистые и уменьшение антидепрессивного эффекта)
  
• 
  Теофиллином (замедляется его биотрансформация и происходит кумуляция)
  
• 
  Инсулин и синтетические гипогликемические (гипогликемия)
  

Блокаторы a-адренергических рецепторов представляют собой довольно большую и неоднородную группу лекарственных препаратов, которые с начала 60-х годов используются для лечения различных форм артериальной гипертензии. Интерес к a-адреноблокаторам заметно ослабел в 70-е годы, когда для лечения ГБ стали широко использоваться тиазидные диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. В начале 90-х годов интерес к a-адреноблокаторам вновь повысился, поскольку было показано, что селективные блокаторы a1-адренергических рецепторов длительного действия (в первую очередь доксазозин) вполне сравнимы по антигипертензивной эффективности, переносимости и безопасности с другими антигипертензивными препаратами. Более того, оказалось, что a1-адреноблокаторы обладают рядом ценных дополнительных свойств, благодаря которым они могут быть особенно полезными при лечении артериальной гипертензии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом и облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей.

Блокаторы a-адренергических рецепторов разделяют на две основные группы: 1) неселективные и 2) a1-селективные.

Неселективные a-адреноблокаторы (фентоламин, тропафен, дигидроэрготоксин, феноксибензамин, пирроксан, бутироксан) ослабляют эффекты катехоламинов как на a1-, так и на a2-адренергические рецепторы, тогда как селективные блокаторы (празозин, доксазозин, теразозин, тримазозин, ретардная форма буназозина, тамсулозин, альфузозин) избирательно тормозят эффекты катехоламинов на a1-адренорецепторы сосудов и других органов и тканей. Тамсулозин (омник) и альфузозин блокирует альфа 1а - адренорецепторы, которые располагаются в мочевом пузыре, простате, мочеиспускательном канале, поэтому применяется при аденоме простаты.

Кроме того, a-адреноблокирующими свойствами обладают некоторые антигипертензивные препараты, которые формально не относятся к группе a-адреноблокаторов (аминазин, дипразин). Так, a1-адреноблокирующее действие обнаружено у двух b-адреноблокаторов (карведилола и лабетолола), селективного блокатора S2-серотониновых рецепторов кетансерина и агониста центральных S1А-серотониновых рецепторов урапидила.

Как известно, по локализации a-адренергические рецепторы разделяются на постсинаптические (a1 и a2), пресинаптические (a2), а также экстрасинаптические (a2). При лечении ГБ клиническое значение имеет блокада постсинаптических a1-адренорецепторов, которые опосредуют вазоконстрикторное действие норадреналина (норэпинефрина), высвобождаемого из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон. Пресинаптические a2-адренорецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон по механизму отрицательной обратной связи. Поэтому при блокаде a2-адренергических рецепторов увеличивается высвобождение норадреналина, что нежелательно при ГБ. Ведь в условиях a2-адреноблокады высвобождаемый норадреналин может стимулировать b-адренергические рецепторы сердца, которые опосредуют положительный хроно- и инотропный эффект катехоламинов.

Кроме того, избыточная концентрация НА в синаптической щели приводит к конкурентному антагонизму с лекарством, и блок альфа-адренорецепторов прекращается. Продолжительность действия фентоламина 15-30 мин в/в и 5 часов внутрь, дигидроэрготоксин, пирроксан (3-4 часа) и тропафена самый длительный.

Таким образом, при ГБ блокада a2-адренорецепторов в общем бесполезна или даже вредна. По этой причине для длительной терапии артериальной гипертонии в настоящее время используются лишь селективные a1-адреноблокаторы.

Фармакологические эффекты a-адреноблокаторов

1. 
   снижение АД, расширение сосудов
   
2. 
   снижение давления в малом круге кровообращения
   
3. 
   повышение мочевого пузыря (частое мочеиспускание)
   
4. 
   увеличение ЧСС (тахикардия) = боли за грудиной
   
5. 
   повышение моторики ЖКТ (диарея)
   
6. 
   увеличение секреции желез (обострение язвенной болезни, тошнота, рвота)
   

1. 
   купирование ГК
   
2. 
   шок гемморрагический и кардиогенный
   
3. 
   феохромоцитома
   
4. 
   эндартериит
   
5. 
   болезнь Рейно
   
6. 
   отек легких
   

Действие адреналина на АД извращается на фоне альфа-адреноблокаторов.

В основе антигипертензивного действия селективных блокаторов a1-адренорецепторов лежит их способность тормозить стимулирующие эффекты норадреналина, высвобождающегося из окончаний симпатических нервов, на артерии и вены. a1-адреноблокаторы снижают АД.

Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты a1-адреноблокаторов. Установлено, например, что селективные блокаторы a1-адренорецепторов могут улучшать липидный состав крови. В частности, они значительно снижают содержание в крови общего холестерина за счет его атерогенной фракции – холестерина липопротеидов низкой плотности и одновременно повышают уровни антиатерогенных липопротеидов высокой плотности. Содержание триглицеридов также снижается при лечении a1-адреноблокаторами.

a1-адреноблокаторы значительно повышают чувствительность тканей к действию инсулина.

Таким образом, селективные блокаторы a1-адренергических рецепторов оказывают благоприятное влияние на обмен липидов и углеводов.

В двух клинических исследованиях показано, что a1-адреноблокаторы (в частности, доксазозин) тормозит агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденалином (эпинефрином), коллагеном и аденозиндифосфатом.

Преобладание a1-адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря послужили основанием для использования празозина, а затем и других a1-адреноблокаторов у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

1. 
   Учитывая эти полезные фармакологические свойства a1-адреноблокаторов, в настоящее время они считаются наиболее показанными для лечения артериальной гипертензии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, атерогенными дислипидемиями, сахарным диабетом или нарушенной толерантностью к глюкозе, а также у злостных курильщиков.
   
2. 
   Другое показание к назначению a1-адреноблокаторов – лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы вне зависимости от уровня системного АД. Наблюдения показывают, что у больных с исходно нормальным АД a1-адреноблокаторы улучшают мочеиспускание, не оказывая при этом существенного гипотензивного действия (снижение АД в среднем всего на 6/4 мм рт. ст. По этой причине a1-адреноблокаторы могут использоваться для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у больных как с повышенным, так и с нормальным АД.
   
3. 
   Хроническая сердечная недостаточность
   

Короткодействующий a1-адреноблокатор празозин из-за плохой переносимости не получил широкого распространения при лечении ГБ. Слабость, сонливость и головокружение встречались при лечении празозином достоверно чаще, чем при назначении плацебо. Празозин может также вызывать задержку жидкости (периферические отеки), сердцебиение, сухость во рту, недержание мочи и артралгии.

Для празозина характерен так называемый эффект первой дозы – резкое снижение АД после приема первой дозы препарата, которое наиболее выражено в ортостатическом положении и проявляется головокружением и в ряде случаев обмороком. Обморок после первой дозы празозина наиболее часто встречается у пожилых лиц и больных, которые принимают другие антигипертензивные препараты (в особенности диуретики и антагонисты кальция). Лучший способ избежать развития ортостатической гипотонии после приема первой дозы a1-адреноблокатора - начинать терапию с малых доз препаратов (0,5-1 мг празозина или доксазозина) в то время, когда больной находится в постели. При приеме первой дозы a1-адреноблокатора больному желательно оставаться в горизонтальном положении в течение не менее 3 ч после приема празозина и не менее 6 ч после приема доксазозина. Терапию диуретиками следует прекращать за 2-3 дня до назначения a1-адреноблокатора и возобновлять, если это необходимо для контроля АД, не ранее чем через 2-3 дня. Празозин имеет продолжительность действия 6-8 часов.

Более селективный a1-адреноблокатор длительного действия доксазозин переносится гораздо лучше, чем празозин. Кроме того, "эффект первой дозы" не характерен для доксазозина.

Недавно разработана ретардная форма доксазозина – доксазозин GITS (gastrointestinal therapeutic system), которая обеспечивает равномерное поступление препарата в кровь на протяжении 24 ч. Благодаря улучшенному фармакокинетическому профилю доксазозин GITS лучше переносится, чем обычная лекарственная форма доксазозина.

Наклонность к ортостатическим реакциям, которая часто встречается у лиц пожилого возраста и больных с диабетической нейропатией, является противопоказанием для применения a1-адреноблокаторов. Снижая АД, a1-адреноблокаторы вызывают рефректорную активацию симпатической нервной системы (СНС), которая проявляется тахикардией. Поэтому a1-адреноблокаторов не следует использовать у больных ИБС со стенокардией напряжения без одновременного назначения b-адреноблокаторов, которые предупреждают возникновение рефлекторной тахикардии. Не следует применять a1-адреноблокаторы для лечения больных с систолической дисфункцией левого желудочка, поскольку, по данным рандомизированных исследований, они увеличивают смертность больных с хронической сердечной недостаточностью.

Доксазозин в 2 раза более селективен в отношении a1-адренорецепторов, чем празозин, и гораздо лучше переносится. К тому же благодаря длительному антигипертензивному действию, которое продолжается от 18 до 36 ч, доксазозин назначается 1 раз в сутки.

Доксазозин GITS – ретардная форм доксазозина – отличается от обычной формы препарата улучшенным фармакокинетическим профилем. Благодаря этому профилю доксазозин GITS, как было сказано, лучше переносится. Более того, в начале терапии доксазозином GITS не нужно титровать дозу препарата, как это рекомендуется делать в случае обычной лекарственной формы доксазозина. Как известно, чтобы свести к минимуму риск развития ортостатической гипотонии, лечение доксазозином начинают с назначения препарата в дозе 1 мг/сут. В дальнейшем дозу обычной формы доксазозина удваивают с интервалом в 1-2 нед и под контролем АД доводят до 8-16 мг/сут. Доксазозин GITS можно сразу назначать в дозе 4 мг/сут. При необходимости через несколько дней или недель дозу доксазозина GITS повышают до 8 мг/сут. Клинические наблюдения показали, что эффект первой дозы не развивается даже при назначении доксазозина GITS в таблетках по 8 мг.

У двух других a1-адреноблокаторов тримазозина и теразозина более короткое антигипертензивное действие, чем у доксазозина; поэтому их необходимо принимать несколько раз в день. Ретардная форма бунанозина сравнима по длительности антигипертензивного эффекта с доксазозином.

Итак, представленные данные литературы свидетельствуют о том, что селективные a1-адреноблокаторы, в особенности доксазозин, являются эффективными антигипертензивными препаратами, которые обладают рядом полезных дополнительных свойств (благоприятное влияние на метаболизм липидов и углеводов, агрегацию тромбоцитов, мочеотделение и половую функцию у мужчин). Благодаря своим дополнительным свойствам a1-адреноблокатор доксазозин (особенно его ретардная форма) и в меньшей степени другие a1-адреноблокаторы в некоторых ситуациях более предпочтительны для длительной терапии ГБ, а именно: у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной железы, нарушениями эрекции, сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, хроническими обструктивными заболеваниями легких и облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей.

Симпатолитики

Резерпин – нарушает процесс депонирования в везикулах НА. Эффект наступает через 7-10 дней. Назначают 2 раза в сутки. Проникает в ЦНС. Уменьшает содержание серотонина и дофамина. Обладает нейролептическими свойствами (угнетает психику). Противопоказан при ЯБ, БА, брадикардии. ПД: слабость, сонливость, повышение аппетита, паркинсонизм, депрессия, угнетение дыхания, снижение температуры тела. Не сочетать со средствами угнетающими ЦНС и алкоголем. Усиление перистальтики (диарея), набухание слизистой носа, задержка жидкости в организме из-за увеличения синтеза ренина в ответ на уменьшение почечного кровотока (сочетать с мочегонными), миоз. Адельфан, адельфан-эзидрекс, адельфан-эзидрекс-К, трирезид К, кристепин.

Влияние адреналина на Ад на фоне симпатолитиков усиливается.

Октадин – блокада пресинаптической мембраны и нарушение высвобождения, депонирования и захвата НА. Октадин вместо НА захватывается. НА разрушается МАО. В начале приема может быть повышение АД. Максимум эффекта на 4-7 сутки. Действует длительно 2-3 дня, назначается 1 раз в день. Не проникает в ЦНС. Снижает ВГД. Ортостатический коллапс.

Применение

1. лечение ГБ. В настоящее время применяются мало. И в схемы лечения ГБ не входят.

2. глаукома (октадин)

3. нейролептик (резерпин)

• 
  Резерпин противопоказан новорожденным, грудным и кормящим. Проникает через плаценту и с молоком, угнетает ЦНС. Набухает слизистая носа и нарушается носовое дыхание, ртом новорожденные не умеют дышать. Угнетение дыхания, сосания.
  
• 
  У детей может быть возбуждение на прием резерпина
  
• 
  Тератогенное действие – нарушение скелета, ЦНС, ССС
  
• 
  Октадин не рекомендуется назначать беременным – снижается МОК у матери и фетоплацентарный кровоток.