Комплексная фармакотерапия тяжелых форм псориаза с учетом биохимических и иммунологических показателей. 14. 00. 25. фармакология, клиническая фармакология 14. 00. 11. кожные и венерические болезни

На правах рукописи

14.00.25. – фармакология, клиническая фармакология

14.00.11. – кожные и венерические болезни


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2007

Работа выполнена в Центре теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН.
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор медицинских наук Корсунская Ирина Марковна

Доктор медицинских наук Сюч Наталья Иосифовна

Доктор медицинских наук, профессор Гребенюк Владислав Николаевич

Московский государственный медико-стоматологический университет

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН.

Диссертационного совета,

доктор биологических наук Радкевич Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Применяющиеся в последние годы лекарственные препараты, оказывающие хороший терапевтический эффект (иммуносупрессоры, цитостатики и др.) нередко имеют также побочные эффекты, ограничивающие круг пациентов, которым они могут быть назначены.

Принимая во внимание значительную распространенность псориаза, хроническое, зачастую тяжелое течение, несовершенство имеющихся методов лечения, до конца невыясненные этиологию и патогенез, можно заключить, что проблема псориаза и в настоящее время остается одной из актуальных в дерматологии.

Цель исследования: Оптимизация лечения больных тяжелыми формами псориаза с включением в комплексную терапию препарата Глутоксим.
Для реализации поставленной цели были определены следующие задачи:

1) сравнить эффективность препарата Глутоксим и стандартной комплексной терапии псориаза на основании учета результатов клинических и лабораторных исследований;

2) исследовать влияние препарата Глутоксим на:

а) показатели иммунитета у больных псориазом (цитокины ИЛ 1РА, ИЛ 8, ФНО a);

б) показатели обмена железа (сывороточное железо, ферритин, трансферрин);

3) сравнить гепатопротекторный эффект препаратов Глутоксим и карсил у больных псориазом с заболеваниями печени;

4) определить влияние разработанной комплексной терапии на качество жизни пациента;

5) разработать безопасный метод применения препарата Глутоксим, совместимый со стандартной терапией псориаза.

Было изучено содержание цитокинов ИЛ 1РА, ИЛ 8, ФНО a в крови больных псориазом в процессе лечения.

Впервые проведено исследование содержания показателей обмена железа (сывороточное железо, ферритин, трансферрин) при псориазе.
Практическая значимость работы.

Введение в комплексную терапию псориаза нового препарата Глутоксим, способного воздействовать сразу на несколько патогенетических звеньев псориаза (гепатопротекторный эффект, иммуномодулирующее воздействие, влияние на металлоферментную систему организма), позволяет значительно повысить эффективность проводимой терапии, что выражается в сокращении сроков купирования обострений и увеличении продолжительности периодов ремиссии.

Результаты работы внедрены в практику больницы № 14 им. В.Г.Короленко и КВД № 15 г. Москвы.
Основные положения, выдвигаемые на защиту.

1. Патогенез псориаза носит мультифакториальный характер, и эффективность терапии данной патологии обусловлена возможностью воздействия на разные его звенья.

2. Течение патологического процесса у больных псориазом зависит от особенностей иммунного статуса, изменения метаболических и металлоферментных процессов, и учет этих факторов при подборе адекватной терапии влияет на течение болезни у каждого отдельного пациента.

3. Применение в комплексной терапии иммуномодулирующих препа-ратов (Глутоксим) оказывает влияние на несколько звеньев патогенеза, в частности на состояние иммунной, гепатобилиарной и металло-ферментной систем пациента, повышает эффективность терапии, позволяет сократить сроки пребывания пациентов в стационаре, увеличивает период ремиссии, позволяет значительно повысить качество жизни пациентов.

Результаты работы были представлены на Х Всероссийской конференции дерматовенерологов «Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях», 23-24.11.2006, г. Москва;

и на научно-практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)» 2006, г. Москва.
Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, а также выводов и списка цитируемой литературы из 175 источников. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, включая 6 таблиц и 13 рисунков.

Несмотря на многочисленные исследования, этиология псориаза остается невыясненной. Существует множество гипотез развития заболевания: наследственная, вирусная, бактериальная, нейро-эндокринная, метаболическая, иммунопатологическая и т.д., однако ни одна из них не является общепризнанной.

Выявление причин гиперпролиферации могло бы помочь в выяснении механизмов заболевания.

Из внеклеточных факторов, оказывающих влияние на деление клеток, важная роль принадлежит нейрогуморальным воздействиям и кейлонам. Гиперпролиферацию эпидермиса при псориазе связывают со снижением синтеза кейлонов и их синергиста адреналина (Elgio K., 1975, Voorhees J.J, Duel E.L., 1971, Mier P.J., 1975) и с изменением активности аденилатциклазной системы. (Elgio K., 1975, Voorhees J.J., 1971, Marcelo C.L., 1975, Duel E.L., 1971, Mier P.J., 1975)

В псориатических очагах обнаружено повышенное количество аналога эпидермального фактора роста   трансформирующего фактора роста альфа, а также выявлены и другие вещества, обладающие митогенными свойствами: интерлейкин-6 и лейкотриен В₄(ЛТВ₄), который обладает выраженным свойством привлекать нейтрофилы в очаг воспаления. (Хобейш М.М., Мошкалова И.А., Соколовский Е.В., 1999).

Нарушения клеточного звена иммунитета выражаются в снижении общего количества лимфоцитов и в сдвиге соотношения популяций Т-хелперы/Т-супрессоры в сторону преобладания Т-хелперного звена. (Ружицкая Е.А., Молоденков М.Н., Ковальчук Л.В., 1981, Шарапова Г.Я., Короткий Н.Г., 1993, Baker B.S., Swain A.F., Fry L., Valdimarsson H., 1984, Bjerke J.R., Krogh H.K., Matre R., 1978, Cozzi R., Denter B., 1985) Стимуляцию Т-хелперной активности связывают также с повышением синтеза интерлейкина-2 под действием провоспалительного цитокина - интерлейкина-1. Повышенный синтез Ил-1 макрофагами и активированными кератиноцитами при псориазе индуцирует Т-клетки к продукции Ил-2 и экспрессии рецепторов к Ил-2. Интерлейкин-2 является мощным стимулятором пролиферации Т-клеток, увеличения цитотоксичности Т-лимфоцитов, естественных киллеров и дифференцировочным фактором для В-клеток (Taniguchi T., 1992, Trefzer U., Brockhaus H., 1993).

Огромную роль в развитии псориаза играет иммунное повреждение микроциркуляторного русла кожи с отложением в стенках терминальных сосудов циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).
Клиника и современная терапия псориаза.

Клинические проявления различных форм псориаза, особенности течения заболевания, а также возможные схемы терапии разных форм псориаза, лекарственные препараты, применяемые при данной патологии, как в системной, так и в местной терапии носят разнообразный характер. Особое внимание уделено современным препаратам, способным оказывать влияние на иммунную, гепатобилиарную и другие системы, вовлеченные в патогенез заболевания, и роли этих препаратов в терапии псориаза, а также физиотерапевтическим методам, применяемым при данной патологии.

Под нашим наблюдением с 2004 года в ГКБ № 14 находилось 142 больных псориазом в возрасте от 18 до 76 лет. Среди них было 73 (51,4%) мужчины и 69 (48,6%) женщин, средний возраст больных составил 49,04 лет. Давность заболевания колебалась от года до 44 лет, что в среднем составило около 12 лет.

В соответствии с задачами исследования, обследование пациентов включало: общеклиническое исследование, дерматологический осмотр и оценку индекса PASI, определение биохимических параметров крови, клинических лабораторных показателей крови, общеклиническое исследование мочи, оценку иммунного статуса до и после проведения терапии, исследование обмена железа. Клиническое обследование включало: сбор анамнеза с учетом факторов риска (вредных привычек, диетологических привязанностей, заболеваний родственников), комплексное физикальное исследование.

Все пациенты при поступлении в стационар находились в прогрессирующей стадии заболевания и высыпания носили распространенный характер.

На рисунке 1 видно, что основная часть больных, 84 человека (59,15%), страдала экссудативным псориазом. У 50 человек (35,21%) установлен распространенный бляшечный псориаз, у 8 (5,63%) – псориатическая эритродермия.

Рис. 1. Распределение больных псориазом по форме заболевания

Большинство пациентов, преимущественно с экссудативными высыпаниями, беспокоили зуд и жжение кожи. У части обследованных пациентов были поражены ногтевые пластинки.

Генетическая предрасположенность к развитию псориаза в изучаемой группе пациентов была выявлена у 35 больных (24,65%) на основании обнаружения этого заболевания у ближайших родственников.

У значительной части обследуемых (68%) отмечались многократные рецидивы в течение года – два, три и более, причем, чаще в осенне-зимний период. У некоторых наблюдаемых высыпания сущест-вовали перманентно.

Течение псориаза у большинства больных отягощено соматически. У 2/3 больных диагностированы артериальная гипертензия и болезни пищеварительной системы. Заболевания других органов и систем выявлялись редко. Надо подчеркнуть, что у части пациентов (54%) было сочетание нескольких сопутствующих заболеваний. Примерно у 40% пациентов диагностирована микотическая инфекция кожи (таблица 1).

Таблица 1.

После окончания сбора материала все наблюдения были объединены в электронную таблицу. Статистическая обработка данных проводилась в операционной среде Windows XP с использованием прикладного статистического пакета SPSS 11.5. Использованы методы вариационной статистики: достоверность разности полученных результатов оцени-валась на основании критерия Стьюдента-Фишера. Для оценки корреля-ционной связи между изменениями в иммунных, биохимических показателях, показателях обмена железа и эффективностью терапии использован простой и множественный линейный регрессионный анализ. Равенство генеральных дисперсий в сравниваемых группах оценивали по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена. Характер корреля-ционных связей представляли по рассчитываемому коэффициенту корреляции (Stanton A. Glantz, 1999).

Больные были разделены на две равноценные группы: пациенты первой группы получали в комплексной терапии препарат Глутоксим, остальные   только стандартную терапию.

В соответствии с задачами исследования, всем больным до лечения и сразу после окончания курса терапии проводилось клиническое и лабораторное обследование. У части пациентов (28%) исследовали цитокиновый статус и обмен железа.

Клинический анализ крови оценивался в динамике. До лечения гематологические показатели в обеих группах в среднем были в пределах нормы, однако, у некоторых больных наблюдалось снижение концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, увеличение содержания лейкоцитов, СОЭ.

Динамика показателей биохимического анализа крови обследуемых представлена на рисунках 2, 3, 4, 5.

Рис. 2. Изменение содержания билирубина в сыворотке крови больных псориазом в результате проведенной терапии: 1 – группа, получавшая Глутоксим, 2 – группа, получавшая базисную терапию

Также проводилось определение уровня трансаминаз в динамике. На рисунке 3 представлено изменение концентрации АлАТ и АсАТ в сыворотке крови обследуемых. Как можно заметить, имеется тенденция к снижению повышенного уровня трансаминаз после проведенного с применением Глутоксима лечения.

Рисунок 3. Изменение содержания АлАТ и АсАТ в сыворотке крови больных псориазом в результате проведенной терапии: 1 – группа, получавшая Глутоксим, 2 – группа, получавшая базисную терапию

Рисунок 4. Изменение содержания мочевины в сыворотке крови больных псориазом в результате проведенной терапии: 1 – группа, получавшая Глутоксим, 2 – группа, получавшая базисную терапию

Рисунок 5. Изменение содержания щелочной фосфатазы в сыворотке крови больных псориазом в результате проведенной терапии: 1 – группа, получавшая Глутоксим, 2 – группа, получавшая базисную терапию

Было изучено содержание ряда цитокинов в сыворотке крови наблюдаемых больных для выявления воздействия на цитокиновый статус проводимого лечения и оценки прогностической ценности цитокинового профиля. Как выяснилось, применение Глутоксима при псориазе приводит к увеличению концентрации ИЛ-1РА – ингибитора действия провоспалительного цитокина ИЛ-1, что, безусловно, можно рассматривать как положительный эффект терапии. Увеличение же содержания интерлейкина-8, возможно, связано с активацией процесса апоптоза. Изменения концентрации ФНО-а оказались незначительными. Таким образом, анализ динамики содержания интерлейкинов у больных псориазом показал, что препарат оказывает нормализующее воздействие на цитокиновый статус пациентов (ИЛ-1РА, ИЛ-8, ФНО-a).

На рисунках 6, 7, 8, представлены результаты анализа изменения показателей обмена железа (сывороточного железа, трансферрина, ферритина) под воздействием терапии в динамике.



группа, получавшая Глутоксим



группа, получавшая базисную терапию
Рисунок 6. Динамика изменения содержания сывороточного железа у больных псориазом.

Рисунок 7. Динамика изменения содержания трансферрина у больных псориазом: 1 – группа, получавшая Глутоксим, 2 – группа, получавшая базисную терапию

Рисунок 8. Динамика изменения содержания ферритина у больных псориазом: 1 – группа, получавшая Глутоксим, 2 – группа, получавшая базисную терапию

Снижение доступности железа развивается более медленно, чем повышение уровня ферритина. Подобные изменения в обмене железа могут быть обусловлены провоспалительными эффектами ИЛ 8, уровень которого стабильно повышается в ходе лечения препаратом Глутоксим. Не исключено, что ИЛ 8 в меньшей степени влияет на процессы освобождения железа в макрофагах, увеличивая лишь возможности клеток печени в его депонировании.

Всем исследуемым больным основной группы на фоне стандартной терапии вводился 1 мл препарата Глутоксим 1% внутримышечно ежедневно 1 раз в сутки в течение 15 дней, затем еще в течение 5 недель 2 раза в неделю (понедельник, пятница) в такой же дозе 10 инъекций. Всего 25 инъекций на курс лечения. Все пациенты переносили препарат хорошо, аллергических и других побочных реакций отмечено не было.

Результаты терапии пациентов оценивали по клиническим (степени очищения кожи от псориатических высыпаний – индекс РАSI) и лабораторным показателям и средней длительности лечения.

Уже на 5-7 день лечения Глутоксимом на фоне стандартной терапии у большей части наблюдавшихся нами больных отмечалось прекращение появления свежих эффлоресценций, отсутствие периферического роста папул и бляшек, снижение выраженности высыпных элементов, исчезновение зуда.

На дальнейших этапах лечения (8-15 день) у пациентов обеих групп наблюдался регресс папулезных высыпаний и бляшек, как в их центральной зоне, так и по периферии в виде «псевдоатрофического» ободка Воронова.

После завершения первого этапа лечения Глутоксимом (15 инъекций) у 38 пациентов наступило значительное улучшение. Дальнейшее назначение Глутоксима у этих пациентов оказывало как поддерживающий, так и терапевтический эффект, выражавшийся в продолжении регресса патологического процесса и предупреждении появления свежих высыпаний. У остальных пациентов основной группы отмечалось клиническое улучшение кожного процесса.

Важно отметить, что во время второго этапа лечения Глутоксимом при кратности назначения препарата 2 раза в неделю, визуально наблюдалось продолжение регресса кожных проявлений псориаза.

Кроме того, у пациентов, получавших препарат Глутоксим, PASI после лечения снизился почти в 2,5 раза, в то время как у пациентов, получавших только базисную терапию – меньше чем в 2 раза.

Результаты лечения представлены на рисунке 9.

Рисунок 9.Оценка эффективности проведенной терапии.

Для определения степени влияния дерматоза на психологическое состояние больного было проведено обследование группы пациентов до и после проведения лечения с использованием дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ), русифицированного Н.Г.Кочергиным. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Как видно из таблицы 2, наиболее выраженное улучшение качества жизни отмечено в группе пациентов, получавших кроме базовой терапии препарат Глутоксим, что может быть связано с более быстрым регрессом псориатических высыпаний и улучшением общего состояния наблюдаемых пациентов под действием проводимого лечения.

Дальнейшее наблюдение за пациентами, получавшими терапию Глутоксимом, производилось в течение двух лет. Оно показало значительное увеличение межрецидивного периода, уменьшение тяжести обострений дерматоза и увеличение восприимчивости к различным терапевтическим методикам.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исходя из вышеизложенного, можно утверждать, что использование препарата Глутоксим в составе комплексной терапии псориаза оказывает нормализующее воздействие на биохимические показатели крови (активность трансаминаз, уровень общего билирубина и др.), цитокиновый статус пациентов (ИЛ 1РА, ИЛ 8, ФНО a).

Как показало проведенное нами исследование, любое терапевтическое воздействие приводит к изменению цитокинового статуса в сторону нормализации, однако без применения иммуномоделирующих препаратов (Глутоксим) не представляется возможным достигнуть нормализации показателей цитокинового статуса, особенно при тяжелых формах псориаза.

Динамика изменения показателей обмена железа при использовании препарата Глутоксим в комплексной терапии псориаза указывает на то, что действие препарата приводит к увеличению освобождения железа в макрофагах, снижению его депонируемой фракции и увеличению его доступности для клеток, что может расцениваться как благоприятный результат лечения, если учесть, что железо входит в состав активных форм ферментов первой и второй фаз детоксикации ксенобиотиков, дыхательной цепи.

После окончания курса лечения у подавляющего большинства больных, получавших Глутоксим в составе комплексной терапии, наступило значительное улучшение в отличие от пациентов, которым проводилось стандартное лечение. Кроме того, у пациентов, получавших препарат Глутоксим, PASI после лечения снизился почти в 2,5 раза, в то время как у пациентов, получавших только базисную терапию – меньше чем в 2 раза. Таким образом, клиническая эффективность терапии с применением Глутоксима оказалась выше, чем эффективность стандартной терапии псориаза.

При дальнейшем наблюдении пациентов, получивших Глутоксим, отмечалось значительное увеличение межрецидивного периода, уменьшение тяжести обострений дерматоза и увеличение воспри-имчивости к различным терапевтическим методикам, что в целом повышало качество жизни больных псориазом.

1. 
   Показано, что введенный в комплексную терапию препарат Глутоксим оказывает статистически значимое влияние на показатели клинического состояния пациентов, уменьшение индекса PASI в более короткие сроки, что приводит к сокращению койко-дня по сравнению с данными больных, получавших только базисную терапию;
   
2. 
   Статистически достоверно установлено, что у больных различными формами псориаза отмечается нарушение показателей иммунного статуса (ИЛ 1РА, ИЛ 8, ФНО a), а применение комплексной терапии, включающей препараты, оказывающие иммуномодулирующие действие (Глутоксим), позволяет добиться существенной стабилизации исследованных иммунных показателей, что способствует достижению высоких терапевтических результатов при тяжелых формах псориаза;
   
3. 
   При исследовании обмена железа у больных тяжелыми формами псориаза выявлено, что применение препарата Глутоксим приводит к снижению уровня сывороточного трансферрина и, соответственно, к увеличению уровня свободного сывороточного железа, что может рассматриваться как благоприятный прогностический фактор проводимой терапии;
   
4. 
   Проведенное исследование биохимических показателей крови показало, что препарат Глутоксим оказывает гепатопротекторный эффект (нормализует содержание общего билирубина, трансаминаз) и совместим с основной терапией псориаза;
   
5. 
   Установлено, что при применении препарата Глутоксим в составе комплексной терапии достигается снижение числа рецидивов и увеличение длительности ремиссии у больных тяжелыми формами псориаза, что способствует повышению качества жизни.
   

1. Больные, страдающие псориазом, особенно тяжелыми его формами, подлежат диспансерному наблюдению.

2. Комплекс лечебно-профилактических мер:

2.1. Сбалансированное полноценное питание, ограничение легко усваиваемых углеводов, соли, острого, жирного, алкогольных напитков.

2. 
   Рациональный гигиенический уход и восстановительное лечение
   

2. 
   Применение антигистаминных препаратов (эриус, фенкарол, таве-
   

2. 
   Назначение инъекций кальция глюконата 10%   10,0 мл внутримыше-
   

5. 
   Использование наружных кортикостероидных средств для купиро-
   

2. 
   Применение в комплексной терапии тяжелых форм псориаза иммуно-
   

1. 
   Корсунская И.М., Пирузян Е.В., Олейник С.С., Зеленцова С.Е. Изменения иммунологического статуса у больных псориазом и его коррекция. //Тезисы докладов научно-практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)». 2006, стр. 25.
   
2. 
   Олейник С.С., Тогоева Л.Т., Сюч Н.И., Зеленцова С.Е., Корсунская И.М. Характеристика цитокинового баланса у больных псориазом. //Тезисы докладов научных работ Х Всероссийской конференции дерматовенерологов «Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях». 23-24.11.2006, г. Москва, стр. 54.
   
3. 
   Тогоева Л.Т., Зеленцова С.Е., Корсунская И.М., Ахмедова П.А. Рациональный выбор топической терапии псориаза. //Лечащий врач №5, 2007, стр. 47-52.
   
4. 
   Дворянкова Е.В., Жаворонкова Е.В., Агафонова Е.Е., Захарова А.Б., Коротаева Н.Л., Горностаева М.А., Тогоева Л.Т., Зеленцова С.Е. Реабилитация кожи у пациентов с хроническими дерматозами.//Клиническая дерматология и венерология №4, 2006, стр. 70-74.
   
5. 
   Корсунская И.М., Захарова А.Б., Жаворонкова Е.В., Зеленцова С.Е., Невозинская З. Опыт применения цетеризина в терапии аллерго-дерматозов у детей// Вопросы современной педиатрии том 6 №2 2007 Стр.136-139.
   
6. 
   Тогоева Л.Т., Зеленцова С.Е., Василевская Е.А. Препараты кальципотриола в терапии псориаза.//Вестник дерматологии и венерологии №3, 2006, стр. 45-46.
   
7. 
   Корсунская И.М., Василевская Е.А., Агафонова Е.Е., Захарова А.Б., Зеленцова С.Е. Элоком С в терапии псориаза.//Клиническая дерматология и венерология №3, 2007, стр.83-87
   
8. 
   Корсунская И.М., Дворянкова Е.В., Зеленцова С.Е., Упмал М.Р., Абдеев Р.М. Особенности терапии микотической инфекции у больных псориазом.//Тезисы докладов научно-практической конференции «Дерматовенерология в период реформирования здравоохранения и реализация национальных проектов». Екатеринбург, 22-23 мая 2007.
   
9. 
   Зеленцова С.Е., Невозинская З., Брагина Е.Н. Подходы к терапии кожного зуда.// Врач № 9, стр.34-37.