Клиническое и фармакоэкономическое обоснование эффективного использования карбапенемов при перитоните 14. 00. 27 хирургия 14. 00. 25 фармакология и клиническая фармакология

На правах рукописи

ХМЕЛЕВСКИЙ

Сергей Вячеславович
КЛИНИЧЕСКОЕ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КАРБАПЕНЕМОВ ПРИ ПЕРИТОНИТЕ

14.00.27 - хирургия

14.00.25 - фармакология и клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико- стоматологический университет» (ректор–заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Янушевич О.О.) Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Доктор медицинских наук, Хачатрян

профессор Нана Николаевна
Доктор медицинских наук, Омельяновский

профессор Виталий Владимирович

Доктор медицинских наук, Хатьков

профессор Игорь Евгеньевич

Доктор медицинских наук, Леонова

профессор Марина Васильевна

Ведущая организация:

Институт хирургии имени А.В. Вишневского ФГУ Росмедтехнологии

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 125206, Москва, ул. Вучетича, д.10а.

доктор медицинских наук, профессор Б.М. Уртаев

В настоящее время лечение больных с распространенным перитонитом (РП) остается одной из актуальных проблем хирургии в связи с высокой летальностью, которая достигает при данной патологии 60% (Гостищев В.К. и соавт., 1992; Гельфанд Б.Р. и соавт., 1998; Кригер А.Г. и соавт., 2001; Брискин Б.С. и соавт., 2002; Белобородова Н.В. и соавт., 2005; Anaya D.A.et al, 2003). Частота встречаемости РП по данным разных авторов составляет от 15 до 40%, в 90% случаев перитонит является осложнением различных заболеваний органов брюшной полости (Федоров В.Д. и соавт., 2000; Яковлев С. В., 2000; Auerbach A.D. et. аl, 2001).

Возбудителями перитонита является условно-патогенная микрофлора кишечника. При внутрибольничном РП преобладает широкий спектр госпитальных штаммов со сложными механизмами резистентности (Гельфанд Б.Р. и соавт., 1998; Никитенко В.И., 2001; Белобородов В.Б., 2004).

Эффективность лечения РП обеспечивается комплексом лечебных мероприятий, одним из которых является адекватная антибактериальная терапия (Гельфанд Б.Р. и соавт., 2000; Хачатрян Н.Н. и соавт., 2004; Witmann D.H., 1991). Большой спектр антибиотиков ставит врача перед сложным выбором, а бесконтрольное применение приводит к росту резистентности микрофлоры и повышению затрат на лечение (Страчунский Л.С. и соавт., 1997; Страчунский Л.С. и соавт., 2000; Исаев Г.Б., 2002; Хачатрян Н.Н., 2002; Белобородов В.Б., 2005).

В первые сутки после операции возбудитель неизвестен и в качестве эмпирической терапии назначаются антибактериальные препараты широкого спектра действия (Хачатрян Н.Н., 2002). Препаратами выбора при лечении больных в тяжелом состоянии с РП остаются карбапенемы, однако место их, как дорогостоящих препаратов широкого спектра действия и показания к назначению окончательно не определены. Не решены вопросы, в каких случаях лечение следует начинать со стандартной антибактериальной терапии и при отсутствии положительной динамики переходить на более эффективные препараты–карбапенемы или применить их сразу в качестве стартовой терапии, как это будет отражаться на экономическом результате, в каких случаях сократится количество дней пребывания больного в стационаре, будет ли это влиять на летальность. Не определено место нового карбапенема –эртапенема в лечении больных с РП. Все выше сказанное определяет актуальность разработки схем антибактериальной терапии и определение места карбапенемов в лечении больных с РП.

Цель исследования улучшить результаты лечения больных с РП на основании рационального использования карбапенемов в комплексной терапии в раннем послеоперационном периоде.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ доминирующей микрофлоры у больных с внебольничным и нозокомиальным РП, с хирургическими заболеваниями за период 2001-2005 гг.

2. Изучить результаты эффективности лечения больных с РП на фоне применения карбапенемов при безуспешной стандартной антибактериальной терапии и в качестве стартовой терапии (имипенем/циластатин, меропенем и эртапенем)

а) по времени нахождения в стационаре (количество койко-дней);

б) исход лечения (выздоровление – летальный исход);

в) в зависимости от сроков поступления в стационар от начала заболевания.

3. Изучить результаты эффективности лечения больных с распространенным перитонитом на фоне стандартных схем по тем же критериям.

4. Сравнить результаты лечения у больных группы со стандартной антибактериальной терапией и групп с применением карбапенемов по тем же критериям.

5. Провести фармакоэкономический анализ использования карбапенемов и других комбинаций антибактериальных препаратов в комплексной терапии распространенного перитонита.

6. Разработать принципы антибактериальной терапии РП.

Проведен клинический и фармакоэкономический анализы применяемых схем антибактериальной терапии РП с определением рациональных подходов в назначении различных антибактериальных препаратов. Впервые проведен проспективный анализ с использованием нового карбапенема – эртапенема в качестве стартовой терапии в лечении перитонита. Обосновано дифференцированное использование различных поколений карбапенемов в комплексной терапии у больных с РП. Выявлена экономическая целесообразность назначения карбапенемов широкого спектра действия в качестве стартовой терапии лишь у больных в тяжелом состоянии (SAPS>12 баллов) с РП за счет их высокой клинической эффективности, уменьшения количества послеоперационных осложнений и летальности, сокращения сроков пребывания больных в стационаре, а также снижения затрат на их лечение. Разработаны показания к дифференцированному назначению карбапенемов в качестве препаратов для стартовой терапии или при неэффективности лечения другими антибактериальными средствами. Выделены различные поколения карбапенемов (I-го поколения – эртапенем, II- го поколения – имипенем/циластатин, меропенем) и определены показания к их назначению с учетом противомикробной активности. Обоснована целесообразность стартового назначения нового карбапенемного антибиотика - эртапенема в комплексной терапии внебольничного РП даже у больных в тяжелом состоянии (SAPS>12 баллов). Показано, что при внутрибольничном перитоните наиболее эффективны только карбапенемы II-го поколения.

Проведенные ретроспективный и проспективный анализы эффективности лечения больных с РП за период 2001-2005гг. позволили дать клиническую оценку эффективности разных схем антибактериальной терапии. Изучены критерии эффективности разных схем антибактериальной терапии с использованием стоимости времени нахождения пациента в стационаре, количеством осложнений, повторных операций и летальности.

Разработаны показания к назначению карбапенемов для больных с РП в зависимости от тяжести состояния по шкале SAPS.

Обосновано, что стартовая терапия широко используемыми антибиотиками с низкой стоимостью у больных с состоянием тяжести SAPS>12 баллов приводит к большим затратам, чем использование карбапенемов в качестве стартовой терапии, несмотря на их высокую стоимость. А при SAPS<12 баллов с позиции соотношения цены и качества наиболее целесообразны стандартные схемы, и лишь при их неэффективности показан переход на карбапенемы II-го поколения.

На основании выявленных особенностей течения РП у больных и данных фармакоэкономического анализа оценены клинические результаты применяемых препаратов. Произведено сравнение стоимости применения антибактериальных средств, что позволило определить наименьшие затраты стационаром на одно предотвращенное осложнение и таким образом, обьективизировать полученные клинические данные и рекомендовать карбапенемы (имипенем/циластатин, меропенем и эртапенем) в качестве стартовой терапии, как наиболее оптимальные схемы лечения больных, находящихся в тяжелом состоянии (SAPS>12 баллов) с распространенным перитонитом.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Стартовая терапия карбапенемами клинически и экономически обоснована только у больных в тяжелом состоянии по шкале SAPS >12 баллов.

2) С учетом противомикробной активности и возможностью деления карбапенемов на поколения, карбапенем I-го поколения - эртапенем показан для лечения больных с состоянием тяжести по шкале SAPS>12 баллов с внебольничным РП, а карбапенемы II-го поколения показаны для лечения больных с состоянием тяжести по шкале SAPS более 12 баллов с нозокомиальным РП.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения работы внедрены в клиническую практику на базе ГКБ № 50 (г. Москва). Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре хирургических болезней и клинической ангиологии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на кафедральном совещании кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 в центральной печати.

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 140 отечественных и 110 иностранных источников. Работа иллюстрирована 51 таблицей и 15 рисунками.

1-я группа - 245 больных с применением стандартной антибактериальной терапии (фторхинолоны, цефалоспорины, пенициллины, аминогликозиды).

2-я группа - 33 больных с назначением карбапенемов (имипенем/циластатин, меропенем) в качестве препаратов второй линии ввиду неэффективности стандартной антибактериальной терапии. Смена терапии произведена на 3-4 сутки.

3-я группа - 29 больных, получали карбапенемы (имипенем/циластатин, меропенем) в качестве стартовой терапии.

Проспективный анализ проводился 23-м больным в 4-й группе с использованием эртапенема в качестве стартовой терапии.

После проведения клинико-фармакоэкономического анализа больные 4-х групп были разделены на подгруппы по степени тяжести.

Тяжесть состояния оценивалась по шкале SAPS. При значении менее 12 баллов тяжесть состояния оценивалась, как средней тяжести. При значении более 12 баллов - состояние тяжелое.

В 1-й группе 98 больных средней тяжести и 147 больных в тяжелом состоянии. Во 2-й группе 14 больных средней тяжести и 19 в тяжелом. В 3-й группе 10 больных средней тяжести и 19 в тяжелом состоянии. В 4-й группе 9 больных средней тяжести и 14 больных в тяжелом состоянии.

Операция проводилась после постановки диагноза заболевания с развитием перитонита. После лапаротомии при обнаружении выпота или свободной жидкости выполнялся забор для микробиологического исследования. Хирургическое вмешательство заключалось в санации очага инфекции, туалета и дренирования брюшной полости, декомпрессии кишечника. Экссудат с помощью специальной транспортной среды «Steril Transport Swab» доставлялся в микробиологическую лабораторию. После операции больным назначались различные схемы антибактериальной терапии.

Анализ клинической эффективности антибактериальной терапии оценивался по следующим параметрам:

1. Количество койко-дней, проведенных больным в стационаре;

2. Количество послеоперационных осложнений: раневые, внутрибрюшные (несостоятельность анастомозов, абсцесс), экстраабдоминальные;

3. Процент летальности;

4. Необходимость смены препарата при его неэффективности.

Для фармакоэкономического анализа выбрана методика «затраты – эффективность». Стоимость препарата делилась на неценовой показатель эффективности, выражающийся в количестве предотвращенных осложнений, летальных исходов и повторных операций. Выбирался препарат с наименьшим соотношением цены к эффективности. Анализ проводился в два этапа. Определялась стоимость расходов на одного больного с помощью метода анализа решений, с применением «дерева решений». Затем рассчитывались и сравнивались коэффициенты эффективности по каждому варианту схемы лечения. Расчет проводился по формуле:

СЕА = (DC + IC)/ Ef, где СЕА - соотношение затраты – эффективность, DC – прямые затраты, IC – непрямые затраты, Ef – эффективность лечения (число предотвращенных осложнений, летальных исходов, повторных операций).

Прямые затраты включали расходы на антибактериальные препараты и стоимость одного койко-дня в хирургическом и в реанимационном отделении.

IC –показатель не рассчитывался из-за целенаправленного анализа «стоимость эффективность» лекарственных средств.

Стоимость койко-дня по данным бухгалтерии ГКБ № 50 на июль 2005г. равна в реанимационном отделении 5020руб.00коп. и хирургическом отделении 1537руб.00коп.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием стандартных пакетов прикладного статистического анализа (Statistica v.6).

Результаты исследований и их обсуждение Ведущей нозологической формой в возникновении РП является прободная язва желудка и двенадцатиперстной кишки - 35%. На 2-м месте - острый аппендицит – 26%. На 3-й позиции рак толстой кишки – 11%.

При анализе микрофлоры в 32% случаев высевается кишечная палочка. На втором месте - Klebsiella spp. и энтерококк почти в равных долях, соответственно в 13% и 10,3%. На четвертом-шестом местах стрептококк, синегнойная палочка и стафилококк, соответственно в 7,6% и 5,2%, реже высеваются Proteus и грибы типа Candida почти в равных долях в 2,4% и 3,6%.

У 84 (25,4%) больных, определялась сочетанная микрофлора, рост которой зависел от сроков поступления больных в стационар. При поступлении в период от 24 часов до 3-х суток от начала заболевания сочетанная микрофлора составляла 30%, а у больных, поступивших через трое суток и позднее она возросла до 54%.

У больных 1–й группы ведущую роль в возникновении РП занимают Esherichia coli, Klebsiella spp. и Pseudomonas aeruginosa, а также Enterococcus faecalis, стрептококк, стафилококк и Candida spp. У больных с состоянием средней тяжести Esherichia coli высевалась в 17,1 %, у больных в тяжелом состоянии Esherichia coli высевается в 20 % (p<0,01). Enterococcus faecalis определялся (5,7 %) у больных с SAPS<12, тогда как у больных в тяжелом состоянии данный микроорганизм высевался в 6,5%. Klebsiella spp. встречается в 5,3 % случаев, а у больных с состоянием SAPS>12 баллов процент высеваемости Klebsiella spp. составляет 8,2 %.

У больных средней тяжести, получавших карбапенемы, Eserichia coli преобладала в 6% случаев, тогда как у больных в тяжелом состоянии этот микроорганизм высевается в 3 раза чаще (p< 0,001) в 17,6 % случаев. Также у пациентов с SAPS<12 баллов с аналогичной частотой определяется Klebsiella spp., стрептококк, Pseudomonas aeruginosa и Candida spp., что соответствует 6%. У больных c SAPS>12 баллов в 2 раза (p<0,01) чаще высевается Klebsiella spp. и составляет 12,9 % случаев. Достоверно чаще, по сравнению с микробиологическими результатами больных с SAPS<12, высевается стафилококк - 7 % (p< 0,001) и занимает третье место. На четвертом месте в равных значениях определялись стрептококк, Pseudomonas aeruginosa и Morganella morganii и равна 3,5%. У больных с SAPS<12 баллов в три раза (p<0,001) чаще микрофлора отсутствовала в 27%, в отличие от больных с состоянием SAPS>12 баллов (9,4 %).

Наибольшая продолжительность пребывания в стационаре была у больных 2-й группы (19,4 ±1,1 дня) по сравнению с пребыванием больных 1-й, 3-й и 4-й групп (в 1,3 раза, p_2-1-3< 0,05; и в 1,14 раза, p_2-4<0,016). Соответственно имеются достоверные различия в подгруппах по степени тяжести во 2-й группе, соответственно: 15,6±1,1 и 22,8±1,1 дня, (p<0,001) по сравнению с другими подгруппами.

Время пребывания больных 3-й и 4-й групп в тяжелом состоянии в среднем незначительно дольше, чем в 1-й группе (соответственно: в 1,03 раза, p=0,16 и в 1,17 раза, p<0,01), но короче, чем во 2-й группе (соответственно: 1,3, p<0,001 и 1,14 раза, p<0,0016). Это можно объяснить тем, что процент больных, поступивших в поздние сроки от начала заболевания (более 3-х суток) в 3-й и 4-й группах составил: 48,2% и 22%, по сравнению с 1-й - 25,3% и 2-й - 33% группами.

У больных 1-й группы в состоянии средней тяжести в 10,2% случаев у (10 больных из 98) имели место осложнения, у больных 2-й группы осложнения в этой подгруппе составили 14,3% (у 2 больных из 14), тогда как в 3-й группе осложнений не было, а в 4-я группе осложнения были в 11% случаев. У больных в тяжелом состоянии имеются достоверные различия в проценте осложнений в 1-й и 2-й групп, соответственно: 53,7% и 36,8%, что разительно отличает эти показатели от аналогичных в 3-й и 4-й группах, соответственно: 10,5 % и 14,3%.

Таким образом, применение карбапенемов наиболее эффективно при стартовой терапии как у больных в состоянии средней тяжести так и в тяжелом состоянии.

Количество повторных операций достоверно выше в 1-й группе больных в состоянии средней тяжести (10,2%). У больных в тяжелом состоянии этот показатель равен 8,2% и связан с такими осложнениями, как пневмонии, сепсис, что явилось причиной смерти и невозможностью произвести оперативное вмешательство.

За весь период анализа повторные операции имели место у 10,2% больных 1-й группы (10 больных из 98 средней степени тяжести), во 2-й группе у 14,3% (2 из 14) в отличие от пациентов 3-й и 4-й групп со средней степенью тяжести, где повторных операций не было. С тяжелым состоянием максимальный процент повторных операций был представлен у 36,8% (у 7 из 19 больных) 2-й группы. В 1–й группе повторные операции имели место в 8,2% случаев (12 из 147). Тогда как в 3-й и 4-й группах процент повторных операций был достоверно ниже, соответственно: 5,3% и 7,1%, что в среднем в 1,3 раза меньше (p<0,01).

Таким образом, наименьшее число повторных операций имеется у больных 3-й и 4-й групп, в состоянии средней тяжести и тяжелом, что указывает на наибольшую эффективность карбапенемов при использовании в качестве стартовой терапии.

Летальные исходы отсутствовали в 1-й, 3-й и 4-й группах у больных в состоянии средней тяжести, у больных в тяжелом состоянии летальность максимально была среди пациентов 1-й группы - 55,8% (у 82 из 147). На этом фоне у больных 2-й группы в тяжелом состоянии летальные исходы были только в 10,5% случаев (2 из 17). Тогда как в группах больных, получавших карбапенемы в качестве стартовой терапии летальность имела место в одном случае у поступивших в сроки свыше 3-х суток от момента заболевания и составила 5,3% и 7,1%, соответственно в 3-й и 4-й группах.

Таким образом, у больных в тяжелом состоянии процент летальности отличался в зависимости от применяемых схем терапии. Так у больных в 1-й группе летальность была самой высокой и составила 55,8%, во 2-й группе летальность снизилась до 10,5%, самые лучшие показатели выживаемости у больных в тяжелом состоянии в 3-й и 4-й группах, получавших карбапенемы в качестве стартовой терапии: 5,3% и 7,1%.

Коррекция антибактериальной терапии (перевод на карбапенемы) была произведена только у 33-х больных из 278 пациентов 1-й группы, что составило 11,9% случаев. Во 2-й, 3-й и 4-й группах не потребовалась смена терапии в процессе лечения карбапенемами.

Таким образом, анализ показателей клинической эффективности разных схем терапии, показал, что наилучшие результаты имели схемы терапии с применением карбапенемов и наиболее значимые результаты были получены в группах больных с тяжестью состояния по шкале SAPS>12 баллов.

В табл. 1 представлены результаты анализа схем антибактериальной терапии и их клинической эффективности.

Таблица 1

Показатели клинической эффективности схем антибактериальных препаратов

Схема	Осложнения %	Кол-во койко- дней		Смена терапии %	Леталь-ность %	Кол-во схем
1-я группа
Цефазолин 1,0х3+ Метрогил 100х3	48	20±0,1	17,7		31,9	61
Ампициллин 1,0х4+метрогил 100х3	54	15,6± 1,4	11,1		33,3	18
Гентамицин 0,08х3 + ампициллин 1,0х4+ метрогил 100х3	28,3	22,1± 1,7	19,3		29,6	28
Гентамицин 0,08х3 +линкомицин 0,6х2	38	16,5± 1,4	20,8		32,7	12
Клафоран 1,0х3 + метрогил 100х3	24,9	10,6± 0,9	10,25		22	13
Аугментин 1,2х3	20	10,2± 0,8	5		21	19
Сульперазон 4,0х2	14	9,9±0,8	3,5		15	34
Ципрофлоксацин 100х2+ метрогил 100х3	25,8	10,7± 0,8	8,85		23	60
Всего	31,5	14,5± 1,3	12		33,4	245
2-я и 3-я группы
Имипенем /циластатин 0,5х4	26/ 6,9	19,4/15±1,1		0	9/3,4	32
Меропенем 1,0х2	10	18,5± 1,0		5	12	30
4-я группа
Эртапенем 1,0х1	13	17± 1.1		0	4,3	23

Примечание: через «/» указаны данные 2-й и 3-й групп.

*- р<0,05 при сравнении с комбинацией препаратов, имеющих худшие результаты (гентамицин + ампициллин + метрогил).

Схемы у больных 1-й группы в среднем в 31,5% случаев давали осложнения и в 12% случаев производилась смена терапии. Карбапенемы (имипенем/циластатин и меропенем) в качестве препаратов второго ряда давали осложнения в 1,2 (p>0,02) раза меньше, чем при применении стандартной антибактериальной терапии - в 31,5% и 26% случаях соответственно, но выше в 3,7 раза, чем при использовании стартовой терапии (3-я группа) - в 26% и 6,9% случаях соответственно. У больных 4-й группы осложнения были в 13% случаях. Смены терапии не было. Таким образом, больные, получавшие карбапенемы в качестве стартовой терапии не нуждались в смене терапии. Меньшее число осложнений наблюдалось у больных, получавших карбапенемы (2-я, 3-я и 4-я группы) и сульперазон (1-я группа).

Изучены показатели клинической эффективности антибактериальной терапии при лечении больных с РП в зависимости от степени тяжести состояния по шкале SAPS (менее 12 и более 12 баллов). Из схем терапии больных 1-й группы были выбраны две наиболее эффективные: ципрофлоксацин + метрогил и сульперазон. Оказалось, что при лечении больных в состоянии средней степени тяжести (SAPS<12) оптимальные показатели эффективности были у сульперазона и карбапенемов. У больных в тяжелом состоянии – при применении карбапенемов. Однако у больных в состоянии средней тяжести эффективность карбапенемов существенно не отличается от других комбинаций антибактериальных препаратов, тогда как у больных с тяжестью состояния по шкале SAPS>12 баллов эти показатели имеют более отчетливую разницу. Данные представлены в табл.4.

Следующим этапом было проведение фармакоэкономического анализа. Выполнен расчет СЕА – (соотношение затраты – эффективность), результаты которого представлены в табл.5.

При анализе коэффициента СЕА у больных в тяжелом состоянии наилучшие показатели были получены в группе с применением карбапенемов в качестве стартовой терапии, разница между группами составила: СЕА _3-4 = 21руб.83коп., что показывает высокую клиническую эффективность карбапенемов в лечении больных с РП в тяжелом состоянии. При сравнении с сульперазоном, эффективность лечения составила СЕА _{3-4-сульперазон} = 79руб.78коп. и СЕА _{(3-4)- 1} = 130руб.77коп. по сравнению со стандартной антибактериальной терапией. По-видимому, это обусловлено широким спектром микробиологического действия данных препаратов и соответственно минимальными осложнениями при их применении.

Высокие показатели СЕА = 371р.69к. у карбапенемов в качестве препаратов второй линии (2-я группа) были обусловлены суммой, включающей как стоимость самих карбапенемов так и стандартной антибактериальной терапии. Рассчитанный показатель СЕА подтверждает, что необходимо на этапе первичного назначения антибактериальных препаратов сформировать показания для назначения карбапенемов в качестве стартовой терапии. Полученные результаты по коэффициенту СЕА совпадают с данными, полученными при клиническом анализе: наилучшие показатели лечения были при использовании карбапенемов. Однако фармакоэкономический расчет позволяет оценить не только клинические данные применяемых препаратов, но и сравнить их ценой применения, которая включает стоимость самого препарата, стоимость времени нахождения больного в стационаре и предотвращение возможных осложнений. Расчет СЕА позволил определить наименьшие затраты стационаром на одно предотвращенное осложнение и обьективизировать полученные клинические данные и, соответственно, рекомендовать оптимальные схемы терапии. Такими препаратами по расчету СЕА являются карбапенемы, которые можно рекомендовать в качестве стартовой терапии для лечения больных в тяжелом состоянии с РП. Полученные результаты представлены на рис.1.

Рис.1. СЕА схем антибактериальной терапии.

Кроме этого был проанализирован коэффициент соотношения «затраты-эффективность» на один предотвращенный случай осложнений/летальности в сравнении между 1-й, 3-й и 4-й группами; также между 3-й и 4-й группами; и сульперазон с 3-й и 4-й группами в зависимости от тяжести состояния больных.

Расчет производился по формуле: СЕА = (С₁ –С₂ )/(f₁-f₂), где СЕА - коэффициент приращения эффективности затрат.

С₁ – стоимость первого препарата /сут.

С₂ - стоимость второго препарата /сут.

f₁ , f₂ – коэффициенты предотвращенных случаев (осложнений) для схем лечения.

Предварительно полученные результаты по СЕА «затраты-эффективность» показали, что по фармакоэкономическому расчету наиболее эффективными в лечении РП являются карбапенемы.

Таблица 6

Стоимость дополнительных расходов (руб.) на один случай предотвращенного осложнения.

СЕА	Стоимость дополнительной единицы
СЕА 3-й и 1-й групп	19руб.80коп.
СЕА 4-й и 1-й групп	16руб.75коп.
СЕА сульперазона и 3-й группы	312руб.51коп.
СЕА 4-й группы и сульперазона	325руб.88коп.
СЕА 3-й и 4-й групп	297руб.65коп.

В табл. 6 приведены коэффициенты приращения эффективности затрат, которые показывают затраты стационаром на один случай предотвращенного осложнения при использовании разных схем терапии.

Стоимость лечения имипенемом/циластатином в качестве стартовой терапии дороже на 19руб.80коп. по сравнению с использованием стандартной схемы для одного случая, в год в среднем на 1306руб.80коп. (при среднем количестве пациентов поступивших с перитонитом в год - 66 человек). Стоимость одной дополнительной единицы конечного результата для стационара за один предотвращенный случай при использовании сульперазона по сравнению с имипенемом/циластатином будет дешевле на 312руб.51коп., в год эта сумма будет равняться 20629руб.62коп. При сравнении стоимости одной дополнительной единицы конечного результата при лечении эртапенемом при сравнении со стандартной антибактериальной терапией будет дороже на 16руб.75коп., а в год – 1105руб.50 коп. Разница в дополнительных расходах на одну единицу эффективности лечения эртапенемом и сульперазоном составляет 325руб.88коп., за год эта сумма будет равна 21508руб.08коп., т.е. на эту сумму сульперазон дешевле эртапенема. Затраты стационаром на одну дополнительную единицу конечного результата лечения будут на 297руб.65коп. дешевле при использовании эртапенема по сравнению с имипенемом/ циластатином, в год эта сумма составит 19644 руб. 90 коп.

Таким образом, расчет коэффициентов приращения эффективности затрат на один случай предотвращенного осложнения показал, что наиболее выгодная стоимость дополнительной единицы конечного результата лечения имеется у эртапенема в группе больных с состоянием тяжести по шкале SAPS>12 баллов, альтернативным препаратом является имипенем/циластатин. Учитывая, высокую стоимость на одно предотвращенное осложнение эртапенема – имипенема/циластатина, целесообразно в качестве стартовой терапии для больных в состоянии средней тяжести (SAPS<12) рекомендовать сульперазон, при неэффективности последнего перейти на карбапенемы.

Выбор антибактериального препарата или комбинации препаратов имеет принципиальное значение в связи с тем, что у больного в тяжелом состоянии может не быть второго шанса, и нельзя рассчитывать на смену антибактериального препарата при неэффективности назначенного.

Проведенный анализ позволил определить показания к выбору антибактериальных препаратов при РП и сформулировать принципы антибактериальной терапии при РП.

Карбапенемы могут быть применены при неэффективности предшествующей терапии другими антибиотиками. С точки зрения фармакокинетических и фармакодинамических свойств для лечения РП наиболее приемлемыми являются антибиотики, быстро создающие минимально подавляющую концентрацию (МПК) в крови, зонах воспаления и имеющие длительный период полувыведения, возможность как внутримышечного, так и внутривенного введения и минимальное количество побочных эффектов (Ефименко Н.А. и соавт., 2002; Kirton O.C. et.al, 2000).

Предпочтение следует отдавать препаратам, которые можно использовать в форме монотерапии, так как комбинированная терапия связана с риском потенцирования нежелательных эффектов, кумуляции токсичности, риском несовместимости и увеличивает материальные и трудовые затраты на лечение.

При выборе антибиотика большое значение имеет влияние препарата на выброс эндотоксинов, поэтому следует учитывать количество эндотоксинов, выбрасываемых в кровь больного и отдавать предпочтение препаратам, не вызывающим существенного увеличения уровня эндотоксинов в крови.

Карбапенемы представляются единственными антибиотиками с невысоким потенциалом высвобождения эндотоксинов.

При РП у больных в состоянии средней тяжести по шкале SAPS<12 баллов большинство режимов стандартной антибактериальной терапии и карбапенемов имеют почти одинаковое соотношение «затраты - эффективность». При лечении больных с состоянием тяжести по шкале SAPS>12 баллов складывается иная ситуация. В группах больных, получающих стандартные схемы антибиотиков и карбапенемы экономический эффект имеет отчетливую разницу.

Карбапенемы, обладая высокой эффективностью по сравнению с другими антибактериальными препаратами, остаются стандартом эмпирической монотерапии тяжелых бактериальных инфекций различной локализации. Так по количеству предотвращенных осложнений карбапенемы занимают ведущие позиции: у имипенема/ циластатина - 44,7, меропенема – 43 и эртапенема – 42 по сравнению с сульперазоном и схемой с ципрофлоксацином и метрогилом соответственно - 39 и - 27,2.

В группе больных, получавших карбапенемы в качестве стартовой терапии, количество осложнений было самое низкое: от 6,9% до 13%, тогда как при использовании сульперазона осложнения были в 14% случаев. У наиболее известной и считающейся эффективной и часто применяемой схемы «ципрофлоксацин+ метрогил» количество осложнений достигало 25,8%. Летальность также была минимальной и составляла 3,4% при использовании имипенема/циластатина и 4,3% с применением эртапенема, тогда как при лечении ципрофлоксацином с метрогилом летальность была равна 23%.

Оставаясь препаратами с высокой эффективностью, в то же время карбапенемы имеют и самую высокую стоимость. Возникает вопрос, когда же целесообразно назначать карбапенемы?

По нашим данным, в 1-й группе больных средней тяжести, было 10,2% осложнений, которые не приводили к летальному исходу, тогда как у больных в тяжелом состоянии осложнения были в 53,7% случаев, что привело к 55,8% летальных исходов. Кроме того, для коррекции возникших осложнений и предотвращения летальных исходов 11,9% больных были переведены на карбапенемы, что привело к увеличению стоимости стационарного лечения.

У больных в состоянии средней тяжести, получавших карбапенемы в качестве стартовой терапии, осложнений не было, тогда как у больных в тяжелом состоянии, осложнения были 10,5%.

Как было сказано выше, цена применения имипенема/ циластатина составляет 18855руб.76коп. в течение 7 дней. Применяя карбапенемы у больных средней тяжести, помимо высокой клинической эффективности, происходит неоправданный рост финансовых затрат. Мы считаем, что в группе больных с тяжестью состояния SAPS<12 баллов с РП целесообразно применение схем стандартной антибактериальной терапии и лишь при неэффективности последних или развитии осложнений показан переход на карбапенемы. У больных в тяжелом состоянии (SAPS>12 баллов) карбапенемы нужно применять в качестве стартовой терапии, тем самым снижая затраты по всем статьям расходов.

С появлением эртапенема появилась необходимость разделения карбапенемов на два поколения. По фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам данный препарат рассматривается как адекватное средство для эмпирической монотерапии внебольничных РП. Эртапенем обладает широким спектром против основных возбудителей инфекций брюшной полости, причем его активность сохраняется на фоне продукции энтеробактериями бета-лактамаз расширенного спектра, но следует учитывать, что стафилококки, устойчивые к метициллину, резистентны и к эртапенему. Также резистентны к эртапенему многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium. При внебольничном РП преобладают грамотрицательные бактерии (в основном Enterobacteriaceae), в сочетании с анаэробными микроорганизмами (Bacteroides fragilis, Baсteroides spp., Fusobacterium spp., Clostridium spp.). Escherichia coli встречается в 56-68% случаев, Klebsiella spp. в 15-17%, а Pseudomonas aeruginosa в 15-19% и ассоциируется с повреждением толстой кишки. Стафилококки выделяются реже. Границей чувствительности аэробов и анаэробов к эртапенему является МПК<4 мкг/мл. Следовательно, он не подходит для лечения внутрибольничных инфекций, вызванных Pseudomonas и Acinetobacter spp. (МПК>16 мкг/мл), и Stenotrophomonas maltophilia (МПК>32 мкг/мл) и обладающих высоким уровнем антибиотикорезистентности.

У больных с внутрибольничным РП, получавших ранее антибиотики широкого спектра действия, происходит замещение мультирезистентными госпитальными штаммами, такими как P.Aeruginosa, значение которой возрастает при послеоперационных РП. Из грамположительных бактерий наиболее часто инфекция ассоциируется со стрептококками (26-35%) и энтерококками (10-50%). В данном случае следует применять имипенем/циластатин и меропенем, которые активны к большинству грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе анаэробов. Практически все потенциальные возбудители, участвующие в развитии воспалительного процесса в брюшной полости, входят в спектр антибактериальной активности имипенема/циластатина и меропенема. Из возбудителей внутрибольничных инфекций природную устойчивость к имипенему/циластатину и меропенему проявляют три микроорганизма: Streptococcus faecium, Pseudomonas maltophilia и некоторые штаммы Pseudomonas cepacia, а также метициллинрезистентные стафилококки. Вторичная устойчивость госпитальных штаммов развивается крайне редко (исключение составляет P.аeruginosa), которая может достигать 15-20%. На этом фоне следует сказать, что штаммы Enterobacteriaceae, которые резистентные к цефалоспоринам III и IV поколений, аминогликозидам и фторхинолонам сохраняют чувствительность к карбапенемам.

При анализе клинической эффективности 4-й группы больных характерно более длительное пребывание в стационаре по сравнению с 3-й группой: 17 и 15 суток соответственно. Количество койко-дней в зависимости от тяжести состояния больных было несколько больше (на одни сутки). В группе больных в тяжелом состоянии осложнения при использовании эртапенема были в 1,36 раз чаще, чем при использовании имипенема/циластатина (14,3 и 10,5% соответственно). Повторные операции в 4-й группе имели место в 7,1 % случаев, тогда как в 3-й группе 5,3%. Летальность в 4-й группе больных составила 4,3%, что на 1,26 раза больше, чем в группе с использованием имипенема/циластатина.

Таким образом, новый карбапенемный антибиотик эртапенем высоко эффективен при стартовой терапии внебольничного РП даже при тяжести состояния больных по шкале SAPS более 12 баллов. Недостаточный спектр противомикробной активности в отношении штаммов Pseudomonas и Acinetobacter spp. не позволяет рекомендовать его для лечения внутрибольничного перитонита.

1. Доминирующей микрофлорой у больных с РП за последние годы остаются микробы кишечной группы (кишечная палочка - 32%, Klebsiella spp. - 13%, энтерококк - 10,3%). Прослеживается рост сочетанной микрофлоры в зависимости от увеличения сроков поступления больных в стационар от начала заболевания. В сроки до трех суток частота сочетанной микрофлоры равна 30%, тогда как при сроках поступления более трех суток от начала заболевания количество сочетанной микрофлоры возрастает до 54%.

2. Карбапенемы остаются препаратами выбора для лечения больных в тяжелом состоянии (SAPS более12 баллов) с РП в связи с их чрезвычайно высоким спектром противомикробной активности, низким выбросом эндотоксинов и малым числом побочных эффектов. Наиболее высокая эффективность карбапенемов отмечается при стартовой терапии у больных с РП (летальность равна от 3,4 до 4,3%), при сравнении с группами, получавшими другие антибактериальные препараты (летальность равна 33,4%) или карбапенемы в качестве препаратов второй линии (летальность равна 9%).

3. Для лечения же больных с тяжестью состояния по шкале SAPS<12 баллов наиболее оправданы с позиций клинической и фармакоэкономической эффективности различные комбинации антибактериальных препаратов: сульперазон, фторхинолон + метронидазол, цефалоспорины II-IV поколения + метронидазол.

4. С появлением нового карбапенемного антибиотика-эртапенема появилась возможность выделения различных поколений карбапенемов, соответственно и различных показаний к их назначению. С учетом особенностей противомикробной активности для лечения больных в тяжелом состоянии (SAPS>12 баллов) с внебольничным РП наиболее целесообразно стартовое назначение карбапенема I-го поколения – эртапенема, а для лечения больных в тяжелом состоянии с внутрибольничным РП–карбапенемов II-го поколения (имипенем/циластатин, меропенем) в комплексной терапии.

5. При лечении больных с РП в состоянии тяжести по шкале SAPS<12 баллов эффективность карбапенемов существенно не отличается от других комбинаций антибактериальных препаратов, а цена проводимой терапии существенно повышается, поэтому с позиции соотношения цены и качества проводимой антибактериальной терапии карбапенемы показаны для стартовой эмпирической терапии у больных с РП с тяжестью состояния по шкале SAPS>12 баллов.

6. Рациональная антибактериальная терапия с учетом выработанных принципов позволяет не только существенно улучшить результаты лечения больных в тяжелом состоянии с РП, но и снизить стоимость проводимого лечения за счет количества предотвращенных осложнений. Количество предотвращенных осложнений при использовании имипенема/ циластатина - 44,7, меропенема - 43, эртапенема - 42, сульперазона - 39, ципрофлоксацина в сочетании с метрогилом - 27,2.

Практические рекомендации

1. У больных со степенью тяжести состояния по шкале SAPS <12 баллов с внебольничным РП антибактериальную терапию целесообразно начинать со стандартных схем и в случае неэффективности переходить на карбапенемы.

2. Больным с состоянием тяжести по шкале SAPS >12 баллов с РП лечение необходимо начинать с применением карбапенемов. При внебольничном РП показано применение эртапенема, при внутрибольничном - имипенема/циластатина и меропенема.

3. У больных с тяжестью состояния по шкале SAPS > 12 баллов, с РП, нуждающихся в плановых санациях брюшной полости, антибактериальную терапию целесообразно начинать карбапенемами (имипенем/циластатин, меропенем).

1. Брискин Б.С., Хачатрян Н.Н., Ионов С.А., Хмелевский С.В. Внутрибольничная инфекция и послеоперационные осложнения с позиции хирурга, возможности профилактики.// Материалы всероссийской научно-практической конференции хирургов, посвященной 55-летию научного хирургического общества на кавказских минеральных водах. Тезисы докладов.–М. 2001. - С. 12-13.

2. Брискин Б.С., Хачатрян Н.Н., Савченко З.И., Хмелевский С.В., Ионов С.А., Поляков И.А. Некоторые аспекты лечения тяжелых форм распространенного перитонита // Consilium Medicum. Хирургия, Приложение. 2002. № 2. – С. 17-21.

3. Брискин Б.С., Хачатрян Н.Н., Ионов С.А., Хмелевский С.В. Антибиотикопрофилактика в абдоминальной хирургии // Хирургия, Приложение Consilium Medicum. М. 2003. № 1. - С. 9-13.

4. Брискин Б.С., Хачатрян Н.Н., Савченко З.И., Хмелевский С.В., Поляков И.А. Лечение тяжелых форм распространенного перитонита // Хирургия. М. 2003. № 8. - С. 56-59.

5. Хачатрян Н.Н., Дибиров М.Д., Поляков И.А., Федоров В.П., Хмелевский С.В. Особенности лечения тяжелых форм распространенного перитонита // Материалы всероссийской конференции хирургов, посвященной 75-летию со дня рождения профессора Б.С. Брискина: Тезисы докладов. – М. 2003. – С. 353-357

6. Хачатрян Н.Н., Ионов С.А., Хмелевский С.В., Гарсия-Мартинес Х.С., Вайсберг А.А. Опыт использования сульперазона в лечении интраабдоминальной инфекции // Хирургия. Приложение. М. 2005. №1. - С. 44 – 49.

7. Хачатрян Н.Н., Гарсия-Мартинес Х.С., Ионов С.А., Хмелевский С.В., Вайсберг А.А. Антибактериальная терапия распространенного перитонита // Consilium medicum. М. 2004.–Т.6. № 6. С. 427-432.