Холинергические средства

Лекарственные вещества действующие на нервную систему.Выделяют средства, влияющие на центральную нервную систему [ЦНС] (головной и спинной мозг) и средства, влияющие на периферическую нервную систему [ПНС] (нервы и ганглии - нервные узлы)

Нервные волокна, проводящие возбуждение от ЦНС к органам и тканям, называются эфферентными.

Эфферентная (центробежная) иннервация представлена:

1. Двигательными нервными волокнами (иннервируют скелетную мускулатуру).

2. Вегетативными нервами (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы). Вегетативная (или автономная, независящая от воли человека) нервная система обеспечивает регуляцию функций внутренних органов.

В вегетативной иннервации различают симпатическую и парасимпатическую часть.

Многие внутренние органы получают как симпатическую, так и парасимпатическую иннервацию. Влияние этих двух отделов часто носит антагонистический характер, однако имеется много примеров, когда оба отдела действуют синергично (так называемая функциональная синергия).

Во многих органах, имеющих и симпатическую, и парасимпатическую иннервацию, в физиологических условиях преобладают регуляторные влияния парасимпатических нервов. К таким органам относятся мочевой пузырь и некоторые экзокринные железы (слезные, пищеварительные и др.). Существуют также органы, снабжаемые только симпатическими или только парасимпатическими нервами; к ним принадлежат почти все кровеносные сосуды, селезенка, гладкие мышцы глаз, некоторые экзокринные железы (потовые) и гладкие мышцы волосяных луковиц.

Симпатическая система Общий результат действия - приспособление организма к острому стрессу:

• 
  повышается давление крови - за счёт спазма сосудов и
  усиления сердцебиения,
  
• 
  увеличиваются процессы дыхания (расширение бронхов),
  
• 
  энергопродукции (повышение температуры тела) и
  
• 
  тепловыделения (потливость),
  
• 
  тормозится деятельность органов пищеварения (их моторика и секреция),  и
  
• 
  опорожнение мочевого пузыря;
  
• 
  расширяются зрачки.
  

• 
  понижаются тонус сосудов и работа сердца,
  
• 
  Ослабевают дыхание (сужение бронхов) и
  
• 
  энергопродукция
  
• 
   усиливается деятельность органов пищеварения и
  
• 
  стимулируется опорожнение мочевого пузыря; суживаются зрачки и сокращаются цилиарные мышцы глаз.
  

Парасимпатические нервные волокна берут начало от клеток стволовой части головного мозга (например, волокна блуждающего нерва, иннервирующего многие внутренние органы) и от клеток крестцовой части спинного мозга. Эти волокна (преганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются в парасимпатических ганглиях, которые, в отличие от симпатических ганглиев, расположены обычно в толще иннервируемых органов. В парасимпатических ганглиях окончания преганглионарных волокон контактируют с ганглионарными нервными клетками.

Аксоны ганглионарных клеток (постганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются на клетках иннервируемых органов). В парасимпатической нервной системе выделяют центральный и периферический отдел. Центральный включает ядра VII, IX, X черепно-мозговых нервов головного мозга и крестцового отдела спинного мозга. Преганглионарные волокна выходят в составе глазодвигательного нерва, и заканчиваются на эффекторных клетках ресничного ганглия (gangl. ciliare). Постганлионарные волокна вступают в глазное яблоко и идут к аккомодационной мышце и сфинктеру зрачка. VII (лицевой) нерв иннервирует подчелюстную и подъязычную слюнные железы, слезные железы и слизистую носа. Волокна парасимпатической системы также входят в состав IX (языкоглоточного) нерва. Через околоушной ганглий он иннервирует околоушные слюнные железы. Основным парасимпатическим нервом является блуждающий нерв (N. vagus), он иннервирует практически все внутренние органы до ободочной кишки (бронхи –спазм, сердце -уменьшение частоты и силы сердечных сокращений, желудок, толстую и тонкую кишку-усиление моторики и секреции железистых клеток). Ядра спинномозгового центра располагаются в области II—IV крестцовых сегментов, в боковых рогах серого вещества спинного мозга. Они отвечают за иннервацию ободочной кишки и органов малого таза. Основную массу парасимпатических узлов составляют мелкие ганглии, диффузно разбросанные в толще или на поверхности внутренних органов. Для парасимпатической системы характерно наличие длинных отростков у преганглионарных нейронов и чрезвычайно коротких — у постганглионарных.

Фармакологические вещества, влияющие на эфферентную иннервацию, действуют в области контактов между окончаниями нервных волокон и клетками (нервные клетки или клетки тканей), на которых они оканчиваются.

Такие контакты называют термином “синапс” - соединение.

Во всех синапсах возбуждение передается с помощью веществ - медиаторов.

Медиаторы выделяются окончаниями нервных волокон и воздействуют на рецепторы клеток.

Действие медиатора кратковременно, следующее возбуждение нервных волокон вызывает выделение новой порции медиатора и т.д.

Нервные волокна, выделяющие ацетилхолин, называют холинергическими.

Нейроны парасимпатической нервной системы являются холинергическими

В вегетативных ганглиях и симпатической и парасимпатической нервной системы, в синапсах, образованных окончаниями постганглионарных волокон парасимпатической нервной системы и клетками органов и тканей, в нервно-мышечных синапсах (контакты двигательных нервов с клетками скелетных мышц) медиатором (передатчиком возбуждения) является ацетилхолин.

Ацетилхолин представляет собой сложный эфир уксусной кислоты и холина. Он синтезируется в нервной клетке из холина и активной формы ацетата – ацетилкоэнзима А при помощи специального фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилазы). Действие АХ очень кратковременно, т.к. он разрушается специальным ферментом - ацетилхолинэстеразой. По окончании действия АХ происходит восстановление.

Ацетилхолинэстераза.

Гидролиз ацетилхолина ацетилхолинэстеразой инактивирует этот нейромедиатор в холинсргических синапсах.

Этот фермент (известный также под названием специфической, или истинной, холинэстеразы) присутствует в нейронах и отличается от бутирохолинэстеразы (холинэстеразы сыворотки крови или псевдохолинэстеразы). Последний фермент присутствует в плазме крови и в ненейронных тканях и не играет первостепенной роли в прекращении действия ацетилхилина в вегетативных эффекторах.

Фармакологические эффекты антихолинэстеразных средств обусловлены угнетением нейронной (истинной) ацетилхолинэстеразы.

Вследствие кратковременного действия, ацетилхолин в медицинской практике не используется. Применяют вещества, в своем действии “подражающие” ацетилхолину - возбуждающие холинорецепторы. Такие вещества называют ХОЛИНОМИМЕТИКАМИ. Кроме того, используют АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ вещества, которые блокируют ацетилхолинэстеразу и таким образом замедляют расщепление ацетилхолина.

Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к различным фармакологическим веществам. Постганглионарные нервные окончания парасимпатической нервной системы чувствительны к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов-мухоморов). Такие рецепторы называют М-холинорецепторы мускариночувствительные).

Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявляют высокую чувствительность к никотину (алкалоид табака), поэтому их называют Н - холинорецепторы (никотиночувствительные).

Различают два типа Н-холинорецепторов: к первому типу относятся Н-холинорецепторы, представленные в ганглиях парасимпатической и симпатической нервной системы, ко второму типу относятся Н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов поперечно-полосатой мускулатуры.

Вещества, возбуждающие преимущественно М-холино-рецепторы- М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ: ПИЛОКАРПИН, АЦЕКЛИДИН.

Вещества, возбуждающие Н-холинорецепторы Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ: ЛОБЕЛИН, ЦИТИЗИН.

Вещества, одновременно возбуждающие и те и другие рецепторы М , Н, -ХОЛИНОМИМЕТИКИ: АЦЕТИЛХОЛИН, КАРБАХОЛ.

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ ВЕЩЕСТВА оказывают непрямое М,Н- холиномиметическое действие.

Ответ мускаринорецепторов на действие М-холиномиметиков

Глаз можно назвать сложным оптическим прибором.

Его основная задача - "передать" правильное изображение зрительному нерву.
Основные функции глаза: оптическая система, проецирующая изображение; система, воспринимающая и "кодирующая" полученную информацию для головного мозга; "обслуживающая" система жизнеобеспечения.

Нормальное зрение Световые лучи от предметов проходят, преломляясь, через оптическую систему глаза - роговицу, переднюю камеру глаза, хрусталик, стекловидное тело – и фокусируются на определенной области сетчатки. Сила преломляющего аппарата в таком случае соответствует длине глаза. Острота зрения зависит от плотности расположения фоторецепторов в сетчатке глаза и в среднем составляет 1,0.

Нарушение зрения

Близорукость

Дальнозоркость

Астигматизм

Катаракта

Глаукома

Косоглазие

М-холиномиметические средства (пилокарпин, ацеклидин)

ПИЛОКАРПИН - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Токсичен, применяется только местно в глазной практике - суживает зрачок (вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки), в результате чего открываются углы передней камеры глаза, увеличивается отток внутриглазной жидкости, снижается внутриглазное давление, что используется для лечения глаукомы (заболевания, при котором резко повышается внутриглазное давление) в виде глазной мази или капель. Побочное действие - спазм аккомодации (установление глаза на ближнее видение), нарушение зрения.

АЦЕКЛИДИН - синтетическое соединение, отличающееся меньшей токсичностью, поэтому применяют его не только местно, но и парентерально для повышения тонуса гладко-мышечных клеток ЖКТ и мочевого пузыря - при атонии мочевого пузыря и кишечника.

Местно, как и пилокарпин, применяется в виде глазных капель для лечения глаукомы. При отравлении М-ХМ, в том числе мускарином, содержащимся в мухоморах, наблюдается урежение сердечных сокращений, падение АД, сужение зрачков, бронхоспазм, сильное слюнотечение, рвота, понос. Для устранения этих явлений следует назначать вещества, блокирующие М-ХР - атропин, скополамин.

Н-холинмиметики

Никотин в связи с его высокой токсичностью в медицинской практике не используется и представляет интерес в связи с широкой распространенностью курения табака. В малых дозах никотин возбуждает ЦНС, в больших - угнетает. Сосудосуживающее действие способствует возникновению стенокардии, гипертонической болезни, острому инфаркту миокарда, облитерирующему эндартерииту, заканчивающемуся гангреной конечностей. Нежелательный эффект курения связан также с тем, что вещества, содержащиеся в табачном дыме, способствуют возникновению бронхита и рака легких

ЛОБЕЛИН - алкалоид североамериканского растения из рода лобелия, названного индейский табак. При внутривенном введении возбуждают ХР синокаротидной зоны, при этом рефлекторно возбуждается дыхательный центр, дыхание становится более глубоким и частым. Применяются как стимуляторы дыхания при асфиксии новорожденных, удушении угарным газом, в случаях, когда не нарушена рефлекторная возбудимость дыхательного центра.

Цитизин в составе таблеток “Табекс”, лобелин в составе таблеток “Лобесил” применяются как вспомогательное средство для борьбы с курением табака

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ)

ФИЗОСТИГМИН, НЕОСТИГМИН (прозерин), ГАЛАНТАМИН (нивалин) не длительно блокируют ацетилхолинэстеразу; ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ - ПАРАОКСАН /фосфакол/ - длительно блокируют ацетилхолинэстеразу, высоко токсичны. Препараты применяются для лечения глаукомы (физостигмин, галантамин), лечения миастении (заболевания, при котором вследствие нарушения передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах развивается мышечная слабость) - прозерин; как антидоты при отравлении холинолитиками (физостигмин).

Побочные действия связаны с местными изменениями при лечении глаукомы - гиперемия конъюнктивы (покраснение глаз), миопическая аккомодация (установление глаза на ближнюю точку видения).

Системные изменения отмечаются при парентеральном введении (прозерин) или отравлениях фосфорорганическими соединениями, широко распространенными в быту, а также при передозировке препаратами для лечения глаукомы. Основные проявления - головная боль, обмороки, тошнота, рвота, брадикардия, гипотензия, бронхоспазм, кишечные колики, понос, тяжесть в животе, слюнотечение, слезотечение, потливость, тремор.

При отравлении фосфорорганическими соединениями обычно применяют М-холиноблокаторы, чаще всего АТРОПИН и реактиваторы холинэстеразы - ТРИМЕДОКСИМ /дипиридоксим/.

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ блокируют влияния парасимпатической нервной системы на внутренние органы. Таким образом, их действие противоположно эффектам, связанным с возбуждением парасимпатической нервной системы. АТРОПИН, алкалоид белладонны, структурно похож на ацетилхолин, однако, ему не присуща активность ацетилхолина. Вытесняя АХ из связи с ХР, препарат нарушает передачу возбуждения в постганглионарных синапсах ПСНС.

Показания для использования атропина и других М-холинолитиков:

1. Уменьшение спазмов ЖКТ и тем самым болей в животе (платифиллин, атропин, метацин).

2. Лечение бронхоспазма /ИПРАТРОПИЙ БРОМИД/.

Максимальный эффект после ингаляции ипратропия бромида развивается через 30—60 мин, действие продолжается 3—6ч (поэтому препарат обычно применяют 3 раза в день).

Чувствительность м-холинорецепторов бронхов не уменьшается с возрастом. Это позволяет применять м-холиноблокаторы у больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста. У м-холиноблокаторов отсутствует кардиотоксическое действие, что делает возможным их применение у пациентов с нарушениями деятельности ССС. В отличие от бета2-адреностимуляторов м-холиноблокаторы не вызывают вазодилатации и снижения парциального давления кислорода (ПД0).

М-холиноблокаторы уменьшают секрецию желез слизистой оболочки носа и бронхиальных желез. Однако мукоцилиарный клиренс не угнетается ингаляционными м-холиноблокаторами.

Длительное применение м-холиноблокаторов улучшает качество сна у больных ХОБЛ и уменьшает количество обострений заболевания. К м-холиноблокаторам не возникает тахифилаксии при повторном применении. Установлено, что м-холиноблокаторы более эффективны при лечении ХОБЛ, чем бета-адреностимуляторы.

Ингаляционное назначение м-холинобокаторов обязательно при всех степенях тяжести заболевания. Назначение их короткими курсами уже приводит к улучшению бронхиальной проходимости. Особые преимущества имеет длительное применение ипратропия бромида.

При легкой ХОБЛ назначения м-холиноблокаторов бывает обычно достаточно. Их назначают преимущественно в период ухудшения состояния. Длительность их применения должна быть не менее 3 нед.

При среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ м-холиноблокаторы применяют постоянно; при этом возможно увеличение дозы ингаляционных препаратов. Однако в таких случаях не всегда удается достигнуть достаточного контроля бронхиальной обструкции при монотерапии

3.Уменьшение секреции желез пищеварительного тракта и бронхов- используют в анестезиологиии, особенно в случае применения средств для ингаляционного наркоза, которые обладают раздражающим действием и вызывают усиление секреции желез (атропин, скополамин).

4.Угнетающее ЦНС, успокаивающее действие (скополамин).

5. Предотвращение укачивания, угнетающее влияние на центры, связанные с вестибулярным препаратом (скополамин).

6. Тормозящее действие на вагусную стимуляцию миокарда - учащение сердцебиений при редком сердечном ритме, перед ингаляционном наркозом для предупреждения рефлекторной брадикардии, связанной с раздражающим действием ингаляционных анестетиков на рецепторы верхних дыхательных путей (атропин).

7. В качестве мидриатических средств (мидриаз - расширение зрачка) при диагностическом осмотре глазного дна (атропин, гоматропин).

8. Лечение интоксикации холиномиметиками и отравлений мухомором (атропин).

Побочное действие - дальнозоркость и увеличение внутриглазного давления, сухость во рту, запор, задержка мочи, повышение температуры.

Н-ХР вегетативных ганглиев синокаротидной зоны, мозгового вещества надпочечников отличаются от Н-ХР нервно-мышечных синапсов, что особенно четко проявляется при действии Н-ХБ. В связи с этим Н-ХБ делятся на две группы:

1. Вещества, блокирующие Н-ХР вегетативных ганглиев синокаротидной зоны мозгового вещества надпочечников, получили название ганглиоблокаторов.

2. Вещества, блокирующие ХР нервно-мышечных синапсов, называют курареподобными веществами или миорелаксантами периферического действия.

Г а н г л и о б л о к и р у ю щ и е средства. Лекарственные средства, блокирующие (никотиновый) холинергический синапс между преганглионарными и постганглионарными вегетативными нервами, могут нарушать ганглионарную передачу. Эти препараты угнетают как парасимпатическую, так и симпатическую части нервной системы.

Ганглиоблокаторы (пентамин), применяют при гипертонических кризах.

Гигроний, арфонад - ультракороткого действия, назначают внутривенно, капельно при управляемой гипотонии. При этом достигается снижение артериального давления на необходимое время при проведении хирургического вмешательства, например, для предупреждения отека мозга.

Редко ганглиоблокаторы используют при лечении облитерирующего эндоартериита, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Побочные действия: атония кишечника (вплоть до паралитической кишечной непроходимости), ортостатический коллапс (резкое падение АД при переходе больного в вертикальное положение). Необходимо после введения препарата лежать 1-2 часа. Также характерны сухость во рту, нарушение аккомодации. При системном применении довольно быстро развивается привыкание, приходится увеличивать дозу.

Антидеполяризующие средства - тубокурарина хлорид - вводятся внутривенно, при этом сразу отмечается расслабление мышц в определенном порядке - шея, конечности, туловище, последние - дыхательные мышцы, остановка дыхания. Пациента переводят на искусственное дыхание . Продолжительность действия 30-40 минут. Блокирует рецепторы АХ, не вызывая деполяризации мембраны.

Антагонисты - антихолинэстеразные средства, повышающие содержание АХ путем вытеснения из рецепторов антидеполяризующих миорелаксантов, восстанавливающие таким образом нервно-мышечную передачу.

деполяризующие миорелаксанты (ДИТИЛИН /листенон/) - представляет собой как бы две молекулы ацетилхолина - в начале действует как АХ - вызывает мышечные сокращения, фастикуляции, но АХ быстро разрушается АХЭ, после чего исходное состояние клеточной мембраны восстанавливается (реполяризация). В отличие от АХ разрушение дитилина происходит под действием ложной АХЭ, содержащейся в плазме крови. Разрушение происходит медленнее. Вызвав деполяризацию, дитилин длительно поддерживает это состояние, деполяризованная мембрана не в состоянии возбуждаться. Вслед за начальным сокращением мышц наступает их расслабление (миорелаксация), продолжающаяся до тех пор, пока дитилин не разрушится ложной АХЭ. Обычно длительность действия составляет 5-15 минут (в зависимости от дозы препарата), однако, в случае генетически обусловленной недостаточности ложной АХЭ крови, дитилин может действовать 5-8 часов. Прекратить действие можно путем переливания крови, которая содержит ложную АХЭ. Антихолинэстеразные вещества усиливают действие деполяризующих миорелаксантов.

Центральные холинолитики

препараты данной группы действуют не только на периферические, но и на центральные ХР.

В связи со способностью блокировать центральные ХР, названы центральными холиноблокаторами, ЦИКЛОДОЛ - препарат для лечения паркинсонизма. Побочные действия связаны с влиянием на периферические М,Н-ХР: уменьшается секреция слюнных желез, возникает сухость во рту, сердцебиение, нарушение аккомодации.