Феномен инсулинорезистентности в клинической практике: механизмы формирования и возможности коррекции

Л.И.Данилова

Белорусская медицинская академия последипломного образования

Феномен инсулинорезистентности лежит в основе развития клинико-лабораторных проявлений метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа, формирования артериальной гипертензии и ряда сердечно-сосудистых факторов риска [9, 26]. С современных позиций инсулинорезистентность – это нарушение биологического ответа (метаболического и молекулярно-генетического) на инсулин (экзогенный и эндогенный); нарушение метаболизма углеводов, жиров, белков; изменения синтеза ДНК, регуляции транскрипции генов, процессов дифференцировки и роста клеток, тканей организма (ADA, 1998-2008). Такое определение инсулинорезистентности было предложено впервые в 1998 г. на заседании Американской диабетологической ассоциации (ADA, 1998) и с тех пор остается неизменным и общепризнанным, отражая глобальность и сложность происходящих в организме изменений [5, 52].

Следует отметить, что инсулинорезистентность имеет место во всех случаях избыточной массы тела, а не только у лиц с моногенными и полигенными поломками реализации биологического действия инсулина [1, 12, 47]. Вторичная или приобретенная инсулинорезистентность формируется на фоне хронической соматической патологии и носит изначально компенсаторный, защитный характер, направленный на сохранение запасов энергии в организме, то есть - жировых депо. Транзиторная инсулинорезистентность, как правило, имеет место при всех острых респираторно-вирусных заболеваниях, другой острой соматической патологии, сопровождающейся иммуновоспалительным процессом в организме [45, 51].

В генезе инулинорезистентности выделяют несколько уровней поломок – пререцепторный, рецепторный и пострецепторный. Пререцепторный уровень - аномальные молекулы инсулина. Рецепторный уровень - редуцированное число рецепторов к инсулину (IR), аномальные формы инсулиновых рецепторов и инсулинрецепторного сигнала (IRS-1), нарушение аффинности IR. Пострецепторный уровень – нарушение трансдукции инсулинового сигнала. В генезе приобретенных форм инсулинорезистентности имеет значение в первую очередь пострецепторный механизм [6, 27].

Инсулинорезистентность ассоциирована со старением. Нейроиммуноэндокринные механизмы инсулинорезистентности - возрастзависимое снижение продукции гормона роста, кетостероида - дигидроэпиандростерона сульфата (DHEAS), эпифизарного гормона - мелатонина наряду с прогрессированием феномена лептинорезистентности [27].

В 2006 г.была выдвинута теория «зимней спячки» как одной из моделей инсулинорезистентности в природе [18, 19]. Наиболее типичные проявления «зимней спячки» - супрессия РI3-киназного пути и нарастание инсулинорезистентности, экспрессии провоспалительных цитокинов адипоцитами, нарастание веса, повышение уровня инсулинемии и свободных жирных кислот в крови.

В последнее десятилетие произошли коренные изменения взглядов на роль жировой и мышечной тканей в механизмах формирования инсулинорезистентности и развития метаболических и клинических проявлений. Белая жировая ткань – это не только основное депо энергии, но и нейроэндокринный орган, вовлеченный в регуляцию гомеостаза массы тела. Список молекул, относящихся к адипокинам, постоянно расширяется. Помимо лептина, TNF-, резистина; протеина, стимулирующего ацетилирование; адипонектина, адипсина, интерлейкинов 1 и 6, выделяют недавно открытый гаптоглобулин и др. [16].

В метаболическом и энергетическом гомеостазе ключевую роль играет взаимодействие жировой и мышечной тканей, что обеспечивается путем продукции сигнальных цитокинов. Уникальные открытия миокинов позволяют говорить об иммуноцитокиновой и нейроэндокринной функции мышечной ткани (продукция IL-18, TNF-, IL-6 и др.) [18, 24]. Одна их задач мышечной ткани - -окисление избытка свободных жирных кислот (СЖК/FFA).

С современных позиций свободные жирные кислоты более не рассматриваются как пассивные субстраты, вовлеченные в метаболические процессы [22]. Свободные жирные кислоты – это важные метаболические сигналы и участники липидных нарушений. В ряде ситуаций они ведут себя как гормоноподобные молекулы, влияя на транскрипцию генов, связываясь с рядом рецепторов. Среди рецепторов, которые связываются со СЖК/FFA или их дериватами, особое место занимают пероксисом пролифератор-активированные рецепторы – PPARs [43, 50].

Существует индивидуальная зависимость от концентрации свободных жирных кислот (СЖК/FFA) в индукции феномена инсулинорезистентности. У большинства людей с избыточным весом повышено содержание СЖК/FFA в плазме крови. Быстрый подъем уровня СЖК/FFA приводит к острой инсулинорезистентности у лиц с диабетом и без диабета. Хроническое повышение уровня СЖК/FFA в плазме крови формирует инсулинорезистентность. В то же время нормализация СЖК/FFA на 50% повышает чувствительность к инсулину как у недиабетиков с избыточной массой тела, так и больных СД 2 типа [19, 35]. Повышенный уровень свободных жирных кислот ведет к снижению утилизации глюкозы тканями за счет нарушения окисления глюкозы и синтеза гликогена, снижения глюкозо-6-фосфата в мышцах, формирования дефектов транспорта глюкозы в клетки.

PPARs - нуклеарные рецепторы с плеотропными биологическим функциями, включающими регуляцию метаболизма липидов и энергетического обмена всего организма [17, 31]. Активация PPARs осуществляется малыми липофильными компонентами. Как оказалось, PPARs связываются со специфическими участками промотеров многих генов, модулируя экспрессию последних. Среди генов, экспрессию которых регулируют PPARs, было обнаружено много тех, которые вовлечены в липидный метаболизм, включая транспорт жирных кислот и клиренс аполипопротеинов, контроль активности липопротеинлипазы крови, транспорта жирных кислот через плазменные мембраны (транслоказы жирных кислот – FAT/CD36 и транспортный протеин жирных кислот), связывание и активация цитоплазматических жирных кислот (протеины, связывающие жирные кислоты и ацил-коэнзим-А/acyl-CoA, ацилкоэнзим-А синтетаза), митохондриальный транспорт (карнитин-палмитоил-трансфераза), окисление жирных кислот (acyl-CoA оксидаза), липогенез (ацетил- CoA карбоксилаза, синтетаза жирных кислот, АТФ/ATP-цитрат лиаза) [7]. Известны три изоформы PPARs: PPAR, PPAR и PPAR/. Первые две изоформы - PPAR и PPAR были хорошо изучены на генетических моделях и в ходе применения синтетических специфических агонистов (фибратов и глитазонов) [32, 42]. При этом роль PPAR- была уточнена сравнительно недавно наряду с отсутствием приемлемого лиганда и генетической модели. PPAR- экспрессируется преимущественно в мышцах. Экспрессия PPAR- возрастает в ходе физических упражнений наряду с увеличением секреции в мышцах IL-6 [38]. Новое направление – поиск агонистов PPAR- и оценка их эффективности в механизмах ремоделирования сердечной мышцы [41].

Основные функции жировой ткани: депо энергии, метаболический гомеостаз и нейроиммуноэндокринная. Как оказалось, адипоциты способны не только к накоплению энергии, но и являются источником синтеза и секреции целого ряда цитокинов и биологически активных медиаторов – адипокинов (или адипоцитокинов), обладающих различными локальными (аутокринными и паракринными) и центральными эффектами. Сейчас уже известно более сотни адипокинов, к которым относятся: лептин; резистин; фактор некроза опухолей- α (TNF-α); адипонектин; висфатин; апелин и многие другие [20, 35].

По мере развития ожирения происходит не только увеличение размеров и количества адипоцитов (гипертрофическая/гиперпластическая экспансия жировой ткани), но и изменение их функциональной активности, способствующее развитию ожирение-ассоциированных клинических и метаболических изменений.

Жировая ткань, как эндокринный орган, принимает активное участие не только в поддержании гомеостаза обмена веществ и массы тела, но и системном воспалении, коагуляции и фибринолизе, инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции и атеросклеротическом поражении сосудистого русла и т.д. [8].

Липотоксичность жирных кислот и дисбаланс провоспалительных адипокинов прямо или опосредованно запускают целый ряд повреждений, в основе которых лежат системная инсулинорезистентность, эндотелиальная дисфункция и атеросклероз[18].

Атерогенез – это многоэтапный процесс повреждения внутренней оболочки артерий (интимы) крупного и среднего калибра, в котором существенная роль отведена системному воспалению. Исследования последних лет выявили, что воспаление является важнейшим пусковым механизмом эндотелиальной дисфункции [52].

Важным постулатом современной нейроиммуноэндокринологии является признание факта наличия системной эндотелиальной дисфункции во всех случаях увеличения веса выше идеального [23, 42, 52]. Старт формирования эндотелиальной дисфункции начинается, как оказалось, уже в 1-ое десятилетие жизни и зависит от особенностей генотипа и фенотипа. Темпы прогрессирования эндотелиальной дисфункции и формирования гистоморфологических и клинических проявлений атеросклероза и далее - атеротромбоза во многом определяются выраженностью инсулинорезистентности, длительностью и тяжестью метаболических нарушений [32]. Вносят вклад приобретенные хронические воспалительные заболевания (системные болезни соединительной ткани – ревматоидный артрит и др., иные аутоиммунные заболевания) [38].

Эндотелиальная дисфункция – раннее звено формирования атеросклеротического повреждения сосудистого русла. Дисбаланс между эндотелийзависимой релаксацией и вазоконстрикцей, а также нарастание протромботического потенциала и усиление пролиферации гладкомышечных клеток – рассматривают как основные механизмы указанного процесса [23]. Снижение продукции оксида азота - основного эндотелиального вазодилятатора имеет место даже при минимальных клинико-лабораторных признаках инсулинорезистентности. Оксид азота нивелирует эффекты многих вазоконстрикторов, включая эндотелин-1 и ангиотензин II, подавляет активность и агрегацию лейкоцитов и тромбоцитов, а также - совместно с простациклином участвует в поддержании антитромботического барьера эндотелия [27].

В ответ на действие провоспалительных триггеров значительно возрастает экспрессия активных молекул адгезии эндотелиоцитами, в том числе - молекул адгезии внутрисосудистой клетки-1 (VCAM-1), межклеточных молекул адгезии-1 (ICAM-1) [42].

Современные иммуноцитохимические и молекулярно-биологические технологии подтверждают формирование очагов иммунного воспаления в стенках артерий на самых ранних стадиях атеросклеротического процесса [10, 16]. Возрастает экспрессия Р- и Е-селектинов, которые способствуют обновлению пула лейкоцитов; повышению уровня моноцитарного хемоаттрактивного протеина-1 (МСР-1), инициирующего в свою очередь миграцию и адгезию лейкоцитов к интиме сосудистой стенки. Адипоциты также обладают способностью прямого синтеза МСР-1 [35].

Следующий этап – формирование пенистых клеток и гипертрофия гладкой мышечной стенки. Существенный вклад в указанный процесс вносит интенсивный фагоцитоз липопротеинов низкой плотности лейкоцитами, находящимися в интиме сосудов [22, 27]. На ранних стадиях пенистые клетки объединяются и формируют атеросклеротическое пятно, которое далее развивается до атеросклеротической бляшки. Данный процесс стартует изначально как защитный, направленный на удаление модифицированных липопротеинов [45]. Пенистые клетки в свою очередь активно секретируют вещества, усиливающие пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, вызывают рост соединительной ткани. Механизмы воспаления играют лидирующую роль в дестабилизации и разрушении атеросклеротической бляшки [44, 52].

Жировая ткань оказывает прямое влияние на течение процесса атерогенеза и атеротромбогенеза, являясь поставщиком значительного количества провоспалительных цитокинов, которые принимают участие во всех этапах повреждения сосудистого русла задолго до появления выраженной клинической симптоматики [20, 55].

Лептин (от греч. leptos – худой) – многофункциональный гормон жировой ткани, продуцируемый адипоцитами. Был открыт в 1994 году J.M. Friedman с сотр. как продукт ob(Lep)-гена, не функционирующего у мышей с ожирением [47]. Лептин является высокомолекулярным белком с массой 16 кДа, состоящим из 167 аминокислотных остатков. Циркулирует в плазме в связанном с белком-носителем (макроглобулином α2-М) виде. Физиологическая роль лептина – защищать адипоциты от стеатоза и липотоксичности, регулируя липогенез и увеличивая окисление жирных кислот при избыточном поступлении калорий. Лептину отведена ключевая роль в регуляции потребления пищи, траты энергии, ряда нейроэндокринных и иммунных функций.

Рецепторы лептина обнаружены во многих органах: головном мозге, сердце, почках, печени, поджелудочной железе и др. Выделяют 6 изоформ рецепторов лептина (LepRa-LepRf). Длинноцепочечный рецептор (LepRb) – единственный рецептор лептина, локализующийся в головном мозге, состоит из внеклеточно расположенного участка, внутриклетоного участка передачи сигнала и трансмембранного участка. LepRb локализуется в центре насыщения – вентромедиальном ядре гипоталамуса, а также в дугообразном, дорсомедиальном и паравентрикулярном ядрах.

Лептин, интегрированный в систему обратной связи с гипоталамическими нейропептидами, в первую очередь с нейропептидом Y, agouty-связанным пептидом, замедляя их активность, и, таким образом, повышая экспрессию α-меланоцитостимулирующего гормона, является важным фактором, участвующим в системе регуляции голода и насыщения. Проникнув в гипоталамус, лептин через лимбическую систему и ствол мозга снижает потребность в пище. Теоретически, чем больше лептина, тем меньше потребление пищи. Наиболее простая гипотеза ожирения, предложенная после открытия данного гормона, предполагала, что у пациентов с ожирением существует либо абсолютный дефицит лептина, либо аномалии его продукции, а также аномалии структуры непосредственно гормона и его рецепторов. Довольно быстро последовали описания ряда больных с аномалиями в структуре генов, кодирующих образование лептина либо рецепторов к нему; обнаружены соответствующие мутации у нескольких человек, у которых с раннего детства развилось тяжелейшее ожирение (в нескольких случаях с дефицитом лептина). Тем не менее, у подавляющего числа больных ожирением не было выявлено аномалий гена лептина и его рецепторов, а, напротив, - отмечалась гиперлептинемия. Введение лептина лицам с его абсолютным дефицитом либо дефицитом его биологического действия, формирующимся в результате мутаций, ведет к нормализации веса [10]. При иных формах ожирения уровень лептинемии пропорционален объему жировой ткани, то есть имеет место лептинорезистентность [16]. На сегодняшний день явление лептинорезистентности – общепризнанный факт. Лептинорезистентность сочетается с инсулинорезистентностью [3, 7].

Существует несколько причин потери чувствительности к лептину. Одна из них заключается в плохой проницаемости гематоэнцефалического барьера для лептина, другие – обусловлены аномалиями структуры лептинсвязывающего белка либо гипоталамических рецепторов лептина (LepRb) [52]. На настоящий момент получено достаточно доказательства того, что голодание или соблюдение низкокалорийной диеты (не более 800 ккал/день), а также - активная физическая нагрузка снижают уровень гиперлептинемии [42]. Представляют несомненный интерес данные о взаимосвязи величины гиперлептинемии с активностью процессов ангиогенеза и возрастанием уровня сосудистого эндотелиального фактора роста/VEGF [45].

У лиц с метаболическим синдромом лептин не выполняет свою основную биологическую функцию - обеспечение баланса между жировыми запасами, их расходованием и потреблением пищи. Феномен лептинорезистентности вносит существенный вклад в формирование и прогрессирование таких клинико-лабораторных проявлений данного синдрома как ожирение, гипертензия, дислипидемия [21]. При метаболическом синдроме лептин не модулирует пищевое поведение, не стимулирует «сжигание» жиров в энергообмене.

Лептинорезистентность, как и инсулинорезистентность – ассоциирована со старением [9, 18]. Механизмы формирования возрастзависимой лептинорезистентности продолжают уточняться. Особую роль отводят гиперактивности симпатической нервной системы в прогрессировании нарушений рецепции лептина в ЦНС и гипоталамо-гипофизарной области [6].

Жировая ткань рассматривается как один из основных источников синтеза фактора некроза опухолей (TNF)-α. Помимо адипоцитов его продуцируют макрофаги, лимфоциты, пенистые клетки, эндотелиоциты и др. [18]. Семейство полифункциональных цитокинов фактора некроза опухолей (TNF) занимает ключевые позиции не только в осуществлении иммунных и нейроэндокринных функций, но и является основными регуляторами энергетического гомеостаза организма [6]. С современных позиций TNF-a - важный медиатор инсулинорезистентности, регулятор энергетического метаболизма в организме. TNF-a координирует функциональные взаимосвязи между жировой тканью и инсулинчувствительными органами и тканями печень, мышцы, жировая ткань). Высокий уровень экспрессии mRNA TNF-a и TNF-aR в жировой ткани многократно возрастает при ожирении. Уровень экспрессии TNF-α характеризуется четкой положительной корреляцией со степенью ожирения (ИМТ), индексом ОТ/ОБ и степенью гиперинсулинемии, а также - отрицательной корреляцией с активностью липопротеинлипазы в жировой ткани.

При ожирении TNF-α играет ведущую роль в повышении экспрессии ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и нарушении функции адипоцитов бурой жировой ткани. Основной механизм воздействия TNF-α на процессы инсулинорезистентности заключается в ослаблении трансдукции инсулинового сигнала из-за снижения активности тирозинкиназы рецептора инсулина и фосфорилирования серина в субстрате инсулинового рецептора-1/IRS-1. TNF- - адипокин, играющий важную роль в формировании липидных расстройств в организме. Основная роль TNF- - липолитическая, которая осуществляется путем регуляции экспрессии множества генов липидного метаболизма в адипоцитах. TNF- снижает фосфорилирование инсулиновых рецепторов во многих клетках организма.

Выделяют аутокринные и паракринные механизмы регуляции инсулинорезистентности адипоцитокинами. TNF-a стимулирует липолиз в жировой ткани, продукцию свободных жирных кислот/FFA, регулирует экспрессию генов ферментов, гормонов, индукторов медиаторных сигналов в различных органах и тканях. Регулируя экспрессию генов адипоцитов, TNF-a влияет на продукцию протеинов и липидов, которые в свою очередь действуют как системные медиаторы эффектов TNF-a в организме, являющихся во многом антагонистичными действию инсулина [10, 19]. Системные эффекты экзогенного TNF - a в эксперименте: увеличение плазменных концентраций СЖК/FFA и снижение уровень AGRP-30, приводящее к выраженной инсулинорезистентности; индукция экспрессии IL-6 и IL-6-R в печени и мышцах; ингибирование метаболических эффектов инсулина за счет блокирования инсулинзависимой активации трансдукторов сигнала; ингибирование инсулининдуцируемого синтеза гликогена [12, 18].

Интерлейкин-6 - цитокин, продуцируемый Т-лимфоцитами и макрофагами в ответ на травму, ожоги, вторжение в организм инфекционного агента. Экспрессия IL-6 многократно возрастает при аутоиммунных процессах [38]. Данный цитокин образуется клетками поперечно-полосатой мускулатуры в процессе их активного сокращения, гладкомышечными волокнами сосудистой стенки (один из участников оксидативного стресса); остеобластами, что в последствии ускоряет рост остеокластов и в случае дисбаланса способствует преобладанию процессов резорбции костной ткани [38, 45]. Важным источником продукции IL-6 является жировая ткань (10% от общего количества). Содержание IL-6 увеличивается пропорционально степени ожирения и выраженности феномена инсулинорезистентности. Интерлейкин-6 ингибирует метаболические эффекты инсулина за счет блокирования инсулинзависимой активации трансдукторов сигнала, инсулининдуцируемого синтеза гликогена. В эксперименте на клеточных линиях гепатоцитов мышей, человеческой HepG2 карциномы ингибирует эффекты инсулина. Оказывает прямое действие на формирование инсулинорезистентности на уровне клеток печени через продукцию SOCS-протеинов [52].

Продукция IL-6 жировой ткани повышена у лиц с избыточной массой тела. Печень – мишень для IL–6, продуцируемого адипоцитами, миоцитами и моноцитами. IL–6 Повышает уровень гликемии. Высокие уровни IL–6 ассоциированы/связаны с ингибированием печеночной гликогенсинтетазы, активацией гликоген–фосфорилазы и липолиза, увеличением продукции триглицеролов. Возрастание плазменных концентраций IL-6 регистрируется уже на этапе предиабета, многократно повышается при клинико-лабораторном дебюте сахарного диабета 2 типа и отражает возрастание рисков сосудистых катастроф (инсульта, инфаркта миокарда). Данный цитокин модулирует продукцию С-реактивного белка в печени. Чем выше экспрессия IL-6 в организме, тем выше уровни С-реактивного белка [24].

IL-6 является аутокринным и паракринным регулятором функции адипоцитов, участвует в регуляции энергетического гомеостаза, взаимодействии жировой и мышечной тканей [40]. Как и TNF- α, IL-6 снижает экспрессию липопротеиновой липазы, что важно для локальной регуляции поступления свободных жирных кислот в жировую ткань. Под влиянием IL-6 отмечается увеличение продукции триацилглицеролов печенью [26].

Адипоциты – основной внепеченочный источник ангиотензиногена, который далее превращается в ангиотензин II под влиянием местно-продуцируемого ренина и ангиотензинпревращающего фермента. В эксперименте доказано, что ангиотензин II может выступать как фактор роста (аутокринный эффект) жировой ткани. Под его влиянием ускоряются процессы роста адипоцитов путем промоции дифференцировки клеток-предшественников в зрелые адипоциты [45]. На адипоцитах обнаружены рецепторы к ангиотензину II, под влиянием которого происходит увеличение накопления триацилглицеролов, повышение скорости транскрипции синтетазы жирных кислот и продукции лептина [46].

По мере прогрессирования избыточного веса и ожирения нарастают изменения в системе гемостаза. Нарушения процессов фибринолиза – типичные клинико-лабораторные проявления метаболического синдрома. Фибринолитическая активность регулируется балансом между активаторами и ингибиторами плазминогена [52]. Повышение содержания PAI-1 в плазме крови приводит к снижению фибринолиза и увеличивает риски сердечно-сосудистых заболеваний. Основным источником PAI-1 являются гепатоциты и эндотелиальные клетки. Определенный вклад в его продукцию вносят тромбоциты и клетки гладкой мускулатуры. Адипоциты человека также способны самостоятельно продуцировать PAI-1. При ожирении имеет место повышение экспрессия PAI-1 гена и нарастание плазменных концентраций PAI-1 [55].

Важную роль в метаболизме глюкозы и липидов играет адипокин - адипонектин, секретируемый исключительно жировой тканью. Уровень адипонектина имеет половые и индивидуальные генетические различия. У женщин регистрируются более высокие концентрации адипонектина, чем у мужчин [51, 27]. В здоровом организме экспрессия рецепторов адипонектина коррелирует с уровнем инсулинемии, но значительно снижается (особенно в жировой ткани и скелетной мускулатуре) в случае развития сахарного диабета (СД). Секреция адипонектина не увеличивается пропорционально нарастанию массы жировой ткани. Имеют место как раз противоположные процессы, тяжесть которых нарастает по мере прогрессирования избыточного веса. Уровень адипонектинемии при ожирении ниже, чем у людей, имеющих нормальную массу тела [6]. При СД 2 типа отмечена отрицательная зависимость содержания адипонектина в сыворотке крови с величиной триацилглицеролемии, но положительная - с концентрацией Хс ЛПВП [7, 16].

Антиатерогенные качества адипонектина продолжают уточняться. Адипонектин играет протективную роль при развитии атеросклеротических повреждений путем улучшения эффектов инсулина на эндотелиальную функцию, тонус сосудов, агрегацию тромбоцитов, антиатерогенное действие (ассоциация с HDL–С). Высокий уровень адипонектина – показатель адекватной чувствительности к инсулину. Уровень экспрессии адипонектина – индивидуален и генетически детерминирован, но нарастание избыточной массы тела снижает изначально благоприятные величины его продукции в организме [18].

Гипоадипонектинемия, регистрируемая у лиц с метаболическим синдромом, вносит вклад в механизмы прогрессирования атеросклеротических изменений. Регистрируемая взаимосвязь низкого уровня адипонектинемии с ожирением, иными показателями и проявлениями инсулинорезистентности, включая ишемическую болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа и дислипидемию, - позволяет рассматривать величину адипонектинемии в качестве важного критерия тяжести метаболического синдрома [27].

В 2001 году был выделен адипокин – резистин, который секретируется преимущественно преадипоцитами и, в меньшей степени, зрелыми адипоцитами (в основном абдоминальной локализации). Резистин был открыт во время тщательного изучения функций жировой ткани как эндокринного органа и ее участия в процессах инсулинорезистентности (название гормона от англ. resistance) [48]. Представляет собой протеин, в состав которого входят 108 аминокислотных остатков, массой 12,5 кДа. Ген резистина располагаются на 19 паре хромосом.Физиологическая роль резистина в патогенезе метаболических нарушений по сей день является предметом многочисленных исследований. В первых наблюдениях было отмечено повышение плазменного уровня резистина у лиц с ожирением. В последующем появились новые доказательства участия данного протеина в генерализованном иммунном воспалении, поскольку главным источником резистина являются моноциты периферической крови. Высокий уровень резистина в крови повышает экспрессию многих провоспалительных цитокинов (IL-1, IL -6, IL -12, TNF-α), стимулирует активность молекул межклеточной адгезии (ICAM-1) и внутрисосудистой адгезии (VCAM-1) [47].

Полученные наблюдения позволили уточнить некоторые функции резистина. Полагают, что данный адипокин не является прямым индуктором инсулинорезистентности. Его участие в механизмах инсулинорезистентности скорее всего опосредованное, поскольку инсулинорезистентность, ожирение и хроническое иммунное воспаление - тесно сопряженные процессы [51]. Недавние исследования демонстрируют новые доказательства того, что резистин является провоспалительным цитокином и ключевым участником иммуновоспалительных реакций, которые в свою очередь, формируют или потенцируют вторичную инсулинорезистентность [48, 52].

Следующий адипокин - висфатин является адипоцитокином с инсулиномиметическими свойствами. Был выделен сравнительно недавно из висцеральной жировой ткани как колониестимулирующий фактор В-лимфоцитов и в дальнейшем переименован в висфатин [46]. Экспрессию висфатина регулируют TNF-α и IL-6, а также - гормон роста и глюкокортикоиды. Как оказалось, висцеральные адипоциты - не единственные источники висфатина. Экспрессию матричной РНК/mРНК висфатина регистрируют в культуре гепатоцитов, клеток поперечно-полосатой мускулатуры, нейтрофилов крови. Биологическая роль и свойства данного адипокина постоянно уточняются и дополняются.

Висфатин подобно инсулину запускает механизмы утилизации глюкозы адипоцитами и миоцитами из кровотока, подавляет глюконеогенез в гепатоцитах. Данный цитокин связывается с рецепторами инсулина и запускает процесс активации тирозинкиназы, что в конечном итоге ведет к фосфорилированию внутриклеточных белков, опосредующих различные биологические эффекты инсулина [10, 24]. В препрандиальном или тощаковом состоянии около 10% инсулиновых рецепторов связано с висфатином, а в постпрандиальном - только 3%. Повышение концентрации висфатина в плазме крови у лиц с избыточным количеством висцеральной жировой ткани рассматривается как своего рода компенсаторная реакция организма, направленная на поддержание нормогликемии в условиях избыточного поступления пищи [8, 45].

В 1993 г. O′Dowd с сотрудниками выделили ген G-протеин-связанного рецептора апелина, который по своей структуре напоминал рецептор ангиотензина-1 (АТ-1), но не обладал сродством к ангиотензину II. Жировую ткань и эндотелий сосудов рассматривают как основные источники апелина, хотя экспрессия апелина и его рецептора зарегистрирована и в других органах - сердце, головном мозге, легких, надпочечниках, желудочно-кишечном тракте. Содержание апелина в плазме крови невелико и положительно коррелирует с количеством висцеральной жировой ткани. Полагают, что данный цитокин выполняет преимущественно паракринные функции. Как и лептин, апелин в норме участвует в подавлении избыточной секреции инсулина и повышении чувствительности к нему печеночной и мышечной тканей [27, 52].

Адипоциты человека секретируют три белка, участвующих в альтернативном пути активации комплемента: комплемент С3, фактор В и фактор D (адипсин), относящийся к группе серинпротеаз. Под воздействием адипсина активируется деление жировых клеток. Секреция адипсина у тучных больных чаще - низкая, что может рассматриваться как одна из компенсаторных реакций, направленных на уменьшение пролиферации адипоцитов [16].

С-реактивный протеин (СРБ/СRP) как белок острой фазы воспаления известен давно. Синтезируется в основном гепатоцитами под влиянием IL-6, однако может продуцироваться клетками альвеолярного эпителия и присутствующими в атеросклеротической бляшке макрофагами, лимфоцитами [23, 38]. С-реактивный протеин - высокочувствительный маркер воспаления и тканевой деструкции. В последние годы СРБ/СRP рассматривается также как «новый» проатерогенный, провоспалительный адипокин.

Тесная корреляция уровня СRP/СРБ и выраженности ожирения в свое время позволила выдвинуть гипотезу, что жировая ткань, а именно, адипоциты - являются потенциальным источником СRP/СРБ. С помощью метода полимеразной цепной реакции удалось обнаружить мРНК СРБ/СRP в культурах адипоцитов различной степени зрелости. В дальнейшем, используя линии ob\ob мышей и крыс ср\ср, у них были зарегистрированы значительно более высокие уровни экспрессии СRP/СРБ в сравнении с контрольными группами животных [40, 52].

Концентрация СRP/СРБ в плазме крови положительно коррелирует с уровнем IL-6, величиной ИМТ, количеством висцеральной жировой ткани, параметрами инсулинорезистентности и выраженностью клинико-метаболических нарушений в случае сахарного диабета 2 типа [25].

Описано несколько форм СRP/СРБ. Одна из них ассоциируется с разрешением воспалительного процесса, другая же - обладает провоспалительной активностью. Выявлен полиморфизм гена, кодирующего синтез СRP/СРБ, однако до сих пор не ясно, как генотип отражается на плазменной концентрации СRP/СРБ [43].

Высказываются мнения о том, что СRP/СРБ играет самостоятельную роль в механизмах атерогенеза и атеротромбоза. Связываясь с модифицированными ЛПНП, он накапливается в местах атеросклеротического поражения артерий и может активировать систему комплемента, увеличивать активность Т- и В-лимфоцитов, стимулировать макрофаги и выработку тканевого фактора моноцитами, увеличивать образование свободных радикалов макрофагами и пенистыми клетками, индуцировать экспрессию молекул адгезии клетками эндотелия, стимулировать продукцию MРС-1 [23, 26].

Катепсин К (Cathepsin/CTSK) – цистеиновая протеаза, вовлеченная в деградацию экстрацеллюлярного матрикса. Полагают, что CTSK играет лидирующую роль в дифференцировке адипоцитов, ремодулировании жировой ткани и старте развития ожирения [35].

Васпин – фермент из группы ингибиторов серинпротеаз (Vaspin – аббревиатура от Visceral Adipose Tissue-derived Serpin). Был выделен как фермент исключительно висцеральной жировой ткани [21, 26]. Отмечено, что на фоне приема васпина происходит значительное повышение чувствительности к инсулину, снижение уровня лептинемии, экспрессии резистина и TNF-α. Угнетение экспрессии гена васпина, наоборот, пролонгирует инсулинорезистентность. Регистрируемое увеличение продукции васпина висцеральной жировой тканью – это, своего рода, компенсаторная реакция организма в условиях избыточного поступления энергии и нарастания системного воспаления [18, 20].

Оментин – тканеспецифический протеин, в состав которого входит 313 аминокислотных остатка. Оментин инициирует фосфорилирование протеинкиназы В (Akt) и, тем самым, модулирует инсулинорезистентность [19]. Ожирение ассоциируется с неблагоприятными изменениями в экспрессии адипокинов (увеличение уровня TNF-α, IL-6, лептина, резистина, PAI-1 и снижение – адипонектина) в висцеральной жировой ткани, оказывающими негативное влияние на углеводный обмен, функцию сосудистого эндотелия и систему коагуляции, что ускоряет процессы атерогенеза [24, 55].

Подтверждения того, что многие адипокины являются важными индикаторами и медиаторами воспаления (лептин, адипонектин, TNF-α, IL-6, СRP/СРБ и др.) и имеют самостоятельное прогностическое значение, определяет целесообразность их включения в перечень “традиционных” факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений сахарного диабета 2 типа.

Рекомендации по модификации образа жизни разрабатываются исходя из конкретной клинической ситуации (возраст пациента, особенности семейного анамнеза, спектр сопутствующих и ассоциированных заболеваний; величина ИМТ/наличие избыточного веса либо ожирения). Учитывается уровень индивидуальной подготовки, психологические особенности и возможность выполнения разрабатываемых рекомендаций.

Модификация образа жизни включает ежедневную физическую активность умеренной интенсивности в виде ходьбы или иных видов аэробных упражнений (езда на велосипеде и пр.) [40]. Оговаривается важность достаточной продолжительности физической активности (не менее 30-40 минут, оптимально – 60 и более минут).

Важный элемент модификации образа жизни – оптимизация питания. Рекомендации базируются на оценке конкретной клинической ситуации [3, 5]. Основные принципы рационального питания при МС и ассоциированной с ним патологии – умеренно редуцированный калораж, диетический режим направлен на ежемесячное и постепенное снижение веса (не более 3 кг/месяц). Важны рекомендации по распределению калоража в течение дня – оптимален прием основного количества калорий в первую половину дня. Обеспечение около 50% суточного калоража за счет сложных углеводов (каши, макаронные изделия из твердых сортов пшеницы, хлеб грубого помола) – основа здорового питания [2, 14]. Ограничиваются/исключаются легкоусвояемые углеводы как источник «ненужных» калорий и стимулятор постпрандиальной гиперинсулинемии. Исключаются (у взрослых) либо минимизируются животные жиры, рекомендуется контроль за «скрытыми» жирами. Растительные жиры - в разумных количествах (учитывают, что 1 ст. ложка оливкового или подсолнечного масла – 100 ккал). Обязательны рекомендации по ежедневному употреблению свежих овощей и фруктов (оптимально - 400-500 г/ежедневно при отсутствии противопоказаний; в остальных случаях – исходя из рекомендаций гастроэнтеролога). Оптимальное количество клетчатки в рационе – не менее 15 г/сутки.

Основные эффекты метформина – торможение интенсивности процессов глюконеогенеза и скорости образования глюкозы печенью, уменьшение явлений инсулинорезистентности (как в печени, так и на периферии), в том числе за счет индукции образования транспортеров глюкозы (GLUT-1/ГЛЮТ-1 и GLUT-4/ГЛЮТ-4), улучшения утилизации глюкозы на периферии, снижение базальной гиперинсулинемии. Глюкозонормализующее действие метформина реализуется в основном через образование инсулинрецепторного субстрата (IRS) 2. Наиболее высокая концентрация IRS-2 регистрируется в печени. В мышцах – выше IRS-1. Метформин усиливает транслокацию GLUT-1 в плазматическую мембрану клеток печени, несколько в меньшей степени - GLUT-4 в мышцах [17, 33].

В начале лечения возможны гастроинтестинальные побочные эффекты метформина (метеоризм, тошнота, жидкий стул, металлический привкус во рту). Их вероятность минимизируется при старте терапии с низких доз и соблюдении режима титрации. Индивидуальная непереносимость в случае назначения оригинальных препаратов регистрируется редко. Число лиц с индивидуальной непереносимостью обычно не превышает 15% от общего числа больных, принимающих метформин [33].

Основные рекомендации по снижению риска развития побочных эффектов препаратов метформина: начинать лечение с низких доз (500 мг/сут во время или после ужина). Желательно ознакомить пациента с возможными диспепсическими проявлениями, разработать план по увеличению дозы. Титрацию препарата производить каждые 3-7-14 дней; установить лечебную дозу (у взрослых – 2000-2500 мг/сутки); препарат принимать с пищей либо после еды, соблюдать режим приема.

Важно учитывать простые истины - на риск развития лактатацидоза не влияют ни длительность лечения, ни дозировка метформина, а также - возраст и пол пациента. Однако вероятность лактатацидоза возрастает при почечной либо печеночной недостаточности, злоупотреблении алкоголем либо алкоголизме, в случае гипоксии, включая легочную и сердечную недостаточность (обычно тяжелые).

Назначение метформина противопоказано при нарушениях функции почек и печени, планируемом применении контрастных веществ, предстоящих серьезных хирургических вмешательствах, клинически выраженных проявлениях острых и хронических заболеваний, связанных с гипоксией (острая сердечная и дыхательная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт); наличии лактатацидоза в анамнезе, при хроническом алкоголизме. Субнормальный уровень цианокобаламина – регистрируется менее чем у 10% больных, что во многом обусловлено нарушениями абсорбции фолиевой кислоты и недостаточным ее содержанием в рационе [49].

Исходя из современных знаний и опыта – допускается включение препаратов метформина в комплексную терапию больных с выраженной инсулинорезистентностью (в том числе - для потенцирования действия сахароснижающих препаратов и препаратов инсулина) в случае легкой и средней тяжести сердечной и легочной недостаточности при наличии возможности регулярного мониторинга уровня лактата крови (каждые 3 дня) [30, 33]. Способность метформина потенцировать гипогликемизирующее действие производных сульфонилмочевины, глитазонов и препаратов инсулина используется в комплексном лечении больных СД 2 типа [3, 28].

Глитазоны. Эта сравнительно новая группа инсулинсенситизаторов, реализующих свои эффекты через нуклеарные рецепторы PPAR, на настоящий момент проходит сложный путь окончательной верификации достоинств и недостатков [29, 37, 55]. Потенциальные преимущества глитазонов для сердечно-сосудистой системы: улучшение гликемического контроля и эндотелиальной функции, позитивные липидные эффекты и снижение явлений липотоксичности, возрастание кардиальной чувствительности к инсулину, снижение постинфарктного моделирования желудочков и интенсивности рестенозирования, неспецифические противовоспалительные эффекты [14, 15, 54].

Рассматриваются следующие факторы риска сердечной недостаточности у больных при терапии глитазонами: наличие катамнеза сердечной недостаточности, предшествующего инфаркта миокарда или болезней миокарда, артериальной гипертензии с длительным отсутствием достижения целевых уровней АД, левожелудочковой гипертрофии, болезней аорты или митрального клапан, преклонный возраст(> 70 лет), длительный диабет с отсутствием клинико-метаболической компенсации, существующий ранее отек либо текущее лечение петлевыми диуретиками, развитие отека или увеличение веса как следствие терапии глитазонами, параллельное применение препаратов инсулина, хроническая почечная недостаточность (креатинин>300/ммоль/л). По-видимому, в ближайшем будущем клиницисты получат окончательную информацию о приоритетных группах пациентов для назначения препаратов группы пиоглитазона и росиглитазона [4, 13, 17].

Блокада рецепторов ангиотензина II 1 типа повышает чувствительность к инсулину, предотвращает/замедляет развитие СД 2 типа [21, 36]. Все представители сартанов (эпросартан, лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан), блокируя эффекты ангиотензина II, оказывают положительное действие на параметры инсулинорезистентности. Из этого класса гипотензивных средств, пожалуй, лишь телмисартан обладает также сродством к рецепторам PPARg (селективный агонист PPARg – 30% активности глитазонов). Противоречивы сведения о возможной минимальной активности ирбесартана.

Телмисартан, увеличивая экспрессию PPARg-зависимых генов в преадипоцитарных фибробластах, индуцирует дифференцировку преадипоцитов, снижает величину гипергликемии, гиперинсулинемии, улучшает параметры гипертриацилглицеролемии. Данный препарат имеет ряд преимуществ перед классическими агонистами PPARg - глитазонами - не способствует задержке жидкости, не провоцирует периферические отеки, не усугубляет сердечную недостаточность [3, 11].

Новые возможности для коррекции артериальной гипертензии как компонента МС с явлениями гиперсимпатикотонии открыло создание высокоспецифичных агонистов имидазолиновых рецепторов - рилменидина и моксонидина, что позволило более избирательно влиять на отделы ЦНС, принимающие участие в регуляции артериального давления с минимизацией побочных эффектов, обусловленных связыванием с пресинаптическими 2-адренергическими рецепторами (сухость во рту, сонливость). Имидазолиновые рецепторы 1 типа модулируют рецепцию лептина в ЦНС, что объясняет ряд протективных эффектов моксонидина.

Несмотря на продолжающиеся дискуссии о несовершенстве существующих критериев метаболического синдрома и кластеров риска сердечно-сосудистых катастроф, общепризнанна важность достижения профилактических и терапевтические целей у больных МС, - нормогликемии или поддержания уровня гликированного гемоглобина в оптимальных границах (менее 7%), оптимизации гипотензивной терапии, проведения инсулинсенситизирущих мероприятий [45].

Результаты исследований по профилактике СД 2 типа свидетельствуют, что уменьшение веса на 5%, а также – снижение потребления жира, насыщенных жирных кислот наряду с увеличением физической активности (40-60 минут непрерывной ходьбы в день), потребления естественных антиоксидантов и клетчатки - снижает риск развития СД 2 типа на 58 % [12, 42].

1. 
   Данилова Л.И., Радюк Д.В. Оптимизация лечения сахарного диабета 2 типа у лиц молодого возраста на основании комплексной оценки параметров инсулинорезистентности. //Мед.новости.- 2005.- №1.- С.55-59.
   
2. 
   Данилова Л.И. Основы диабетологии в системе последипломного образования врачей различных специальностей. //Медицина. – 2006. - №12. С.6-12.
   
3. 
   Данилова Л.И., Забаровская З.В. Современные принципы лечения сахарного диабета второго типа в Республике Беларусь: единый интернациональный консенсус // ARS Medica – 2008 – N. 8(9) - С.3-26.
   
4. 
   Al-Salman J., Arjomand H., Kemp D.G., Mittal M. Hepatocellular injury in a patient receiving rosiglitazone. A case report. //Ann Intern Med. - 2000; 132. – P. 121-124.
   
5. 
   American Diabetes association. Standards of medical care in diabetes. //Diabetes Care - 2008; 31. – P.12-54.
   
6. 
   Antuna-Puente B., B. Feve, S. Fellahi, J.-P. Bastard Adipokines: The missing link between insulin resistance and obesity. // Diabetes & Metabolism. - 2008. - V. 34. - N. 1. - P.2-11.
   
7. 
   Arner P. The adipocyte in insulin resistance: key molecules and the impact of the thiazolidinediones. // Trends in Endocrinology and Metabolism. – 2003. – V.14. - N.3. - P.137-145.
   
8. 
   Baranova A., Randhawa M., Jarrar M., Younossi Z.M. Adipokines and melanocortins in the hepatic manifestation of metabolic syndrome: nonalcoholic fatty liver disease Expert . // Rev. Mol. Diagn. – 2007. – V. 7. – N. 2. - P. 195-205.
   
9. 
   Bergman R.N. Insulin Resistance: Insulin Action and Its Disturbances in Disease. //N. Engl. J. Med. - 2005. – V. 353. - P. 2201-2209.
   
10. 
    Charo I.F., Ransohoff R.M. The Many Roles of Chemokines and Chemokine Receptors in Inflammation. //N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 610-615.
    
11. 
    Colca J.R., Kletzien R.F. What has prevented the expansion of insulin sensitisers? //Expert Opin Investig Drugs - 2006. - V. 5. – P. 205-210.
    
12. 
    Denke M.A. Obesity: Epidemiology, Pathophysiology, and Prevention. //N. Engl. J. Med. - 2007. – V. l. – N. 357. - P. 2526-2532.
    
13. 
    Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. //Lancet. - 2005; 366. – P. 1279-1289.
    
14. 
    DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) TrialInvestigators, Gerstein H.C., Yusuf S. et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. //Lancet. - 2006; 368. – P. 1096-1105.
    
15. 
    DREAM Trial Investigators, Dagenais G.R., Gerstein H.C. et al. Effects of ramipril and rosiglitazone on cardiovascular and renal outcomes in people with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: results of the Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM) trial. //Diabetes Care. - 2008; 31. – P. 1007-1014.
    
16. 
    Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation.// J. Allergy and Clinical Immunology. – 2006. – V. 115. - N.5. – P. 911-919.
    
17. 
    Garber A., Klein E., Bruce S., Sankoh S., Mohideen P. Metformin-glibenclamide versus metformin plus rosiglitazone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy. //Diabetes Obes Metab. - 2006; 8. – P.156-163.
    
18. 
    Goossens G.H. The role of adipose tissue dysfunction in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance.// Physiology & Behavior. – 2008. - V.94. –N.2. – P. 206-218.
    
19. 
    Graham T.E., Yang Q., Bluher M., Hammarstedt A., Ciaraldi T.P., Henry R.R., Wason C.J., Oberbach A., Jansson P.A., Smith U., Kahn B.B. Retinol-Binding Protein 4 and Insulin Resistance in Lean, Obese, and Diabetic Subjects. //N. Engl. J. Med. - 2006. – V. 354. – N. 24. - P. 2552-2563.
    
20. 
    Grinspoon S., Carr A. Cardiovascular Risk and Body-Fat Abnormalities in HIV-Infected Adults. //N. Engl. J. Med. - 2005. – V. 352. - P. 48-53.
    
21. 
    Gualillo O., Ramón J., Juanatey G., Lago F. The Emerging Role of Adipokines as Mediators of Cardiovascular Function: Physiologic and Clinical Perspectives. // Trends in Cardiovascular Medicine. - 2007. – V. 17. – N. 8. - P. 275-283
    
22. 
    Hammarstedt A., Andersson C.X., V. Rotter Sopasakis, U. Smith The effect of PPARγ ligands on the adipose tissue in insulin resistance. // Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. – 2005. - V.73. –N. 1. - P.65-75.
    
23. 
    Hansson G.K. Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease. //N. Engl. J Med. - 2005. – V. 352. - P. 1685-1690.
    
24. 
    Henrike Sell, Daniela Dietze-Schroeder and Jürgen Eckel The adipocyte–myocyte axis in insulin resistance. // Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2006. – V. 17. – N. 10. - P.416-422.
    
25. 
    Jeffrey A. Woods, Victoria J. Vieira, K. Todd Keylock Exercise, Inflammation, and Innate Immunity.// Neurologic Clinics. – 2006. - V. 24. –N. 3. – P.585-599.
    
26. 
    Jellinge P.S. Metabolic consequences of hyperglycemia and insulin resistance. // Clinical Cornerstone. – 2007. – V. 8 (Suppl. 7.) – P. S30-S42.
    
27. 
    Kadowaki T., Yamauchi T., Kubota N., Kamei N., Tobe K. Role of adipokines in obesity-linked insulin resistance, metabolic syndrome and atherosclerosis.// Atherosclerosis Suppl. – 2006. – V. 7. – N. 3. – P.164-170.
    
28. 
    Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A., Herman W.H., Holman R.R., Jones N.P., Kravitz B.G., Lachin J.M., O'Neill M.C., Zinman B., Viberti G. Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy. //N. Engl J. Med. - 2006. – V. 355. – N. 23. - P. 2427-2443.
    
29. 
    Kahn S.E., Zinman B., Lachin J.M. Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes: an Analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT). //Diabetes Care. - 2008. - V. 31. – P. 845-851.
    
30. 
    Kahn SE, Haffner SM, Heise MA et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. //N Engl J Med. - 2006; 355. – P. 2427-2443.
    
31. 
    Lopez-Soriano J., Chiellini C., Maffei M., Grimaldi P.A., Argile J.M. Roles of Skeletal Muscle and Peroxisome Proliferator-Activated Receptors in the Development and Treatmentof Obesity. // Endocrine Reviews. – 2006. – V. 27. – N.3. – P. 318–329.
    
32. 
    May L.D., Lefkowitch J.H., Kram M.T., Rubin D.E. Mixed hepatocellular-cholestatic liver injury after pioglitazone therapy. //Ann Intern Med. - 2002; 136. –P. 449-452.
    
33. 
    Musi N., Hirshman M.F., Nygren J. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes.// Diabetes. - 2002. - V. 51. – P. 2074-2081.
    
34. 
    Nathan D.M. Finding new treatments for diabetes - how many, how fast... how good?// N Engl J Med. - 2007; 356. – P. 437-440.
    
35. 
    Nawrocki A.R., Scherer P.E. The delicate balance between fat and muscle: adipokines in metabolic disease and musculoskeletal inflammation.// Current Opinion in Pharmacology. – 2004. – V.4. – N.3. – P.281-289.
    
36. 
    Nichols GA, Gomez-Caminero A. Weight changes following the initiation of new anti-hyperglycaemic therapies. // Diabetes Obes Metab. - 2007; 9. - P. 96-102.
    
37. 
    Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.// N Engl J Med. - 2007; 356. – P. 2457-2471.
    
38. 
    Pedersen B.K. IL-6 signalling in exercise and disease. //Biochem .Soc. Trans. - 2007. – V. 35. - N. 5. - P. 1295-1297.
    
39. 
    Pedersen B.K., Akerström T.C., Nielsen A.R., Fischer C.P. Role of myokines in exercise and metabolism.// J. Appl. Physiol. - 2007. – V. 103. – N.3. - P. 1093-1098.
    
40. 
    Pedersen B.K., Fischer C.P. Physiological roles of muscle-derived interleukin-6 in response to exercise. // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2007. – V.10. – N. 3. - P. 265-271.
    
41. 
    Pedersen B.K., Fischer CP. Beneficial health effects of exercise-the role of IL-6 as a myokine. //Trends. Pharmacol. Sci. - 2007. – V. 28. – N. 4. - P. 152-156.
    
42. 
    Petersen A.M., Pedersen B.K. The anti-inflammatory effect of exercise. //J. Appl. Physiol. - 2005. – V.98. – N. 4. - P. 1154-1162.
    
43. 
    Ramakrishnan S.N., Lau P., Burke L.J., Muscat G.E. Reverbbeta regulates the expression of genes involved in lipid absorption in skeletal muscle cells: evidence for cross-talk between orphan nuclear receptors and myokines. //J. Biol. Chem. - 2005. – V. 280. – N. 10. - P. 8651-8659.
    
44. 
    Salpeter S.R., Buckley N.S., Kahn J.A., Salpeter E.E. Meta-analysis: metformin treatment in persons at risk for diabetes mellitus.// Am J Med. - 2008. - V. 121. – P. 149-157.
    
45. 
    Schmidt M.I., Saad M.J.A., Duncan B.B. Subclinical inflammation and obesity, diabetes and related disorders.// Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. – 2005. – V.2. – N.3. – P.307-312.
    
46. 
    Sethi J.K. Is PBEF/Visfatin/Nampt an authentic adipokine relevant to the metabolic syndrome? // Curr. Hypertens. Rep. - 2007. – V. 9. – N. 1. - P. 33-38.
    
47. 
    Shoelson S.E., Herrero L., Naaz A. Obesity, Inflammation, and Insulin Resistance.// Gastroenterology. – 2007. – V.132. –N.6. – P. 2169-2180.
    
48. 
    Steppan C.M., Lazar M.A. Resistin and obesity-associated insulin resistance.// Trends in Endocrinology and Metabolism. – 2002. – V. 13. –N. 1. – P. 18-23.
    
49. 
    Strack T. Metformin: a review. //Drugs Today (Barc) - 2008. - V. 44. – P. 303-314.
    
50. 
    Tan G.D., Debard C., Funahashi T., Humphreys S. M., Matsuzawa Y., Frayn K. N., Karpe F., Vidal H. Changes in adiponectin receptor expression in muscle and adipose tissue of type 2 diabetic patients during rosiglitazone therapy. //Diabetologia. - 2005. – V.48. - P. 1585–1589.
    
51. 
    Tauman R., Serpero L.D., Capdevila O.S., O'Brien L.M., Goldbart A.D., Kheirandish-Gozal L., Gozal D. Adipokines in children with sleep disordered breathing. // Sleep. - 2007. – V. 30. – N. 4. - P. 443-449.
    
52. 
    Trayhurn1 P., Wood I.S. Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflammation in obesity. // Biochemical Society Transactions. – 2005. – V. 33. –N. 5. - P. 1078-1081.
    
53. 
    Tsilchorozidou T., Batterham R.L., Conway G.S. Metformin increases fasting plasma PYY in women with PCOS. //Clin Endocrinol. – 2008. - V. 69. – P. 936-942.
    
54. 
    Yaturu S., Bryant B., Jain S.K. Thiazolidinedione treatment decreases bone mineral density in type 2 diabetic men. // Diabetes Care. - 2007. - V. 30. – P.1574-1576.
    
55. 
    Zou C., Shao J. Role of adipocytokines in obesity-associated insulin resistance. // J. Nutritional Biochemistry. – 2008. – V. 19. – N.5. – P. 277-286.