Дипломная работа Исследование лекарственной формы и разработка теХнической документации таблеток норфлоксацина в оболочке

Conducătorul ştiinţific

ChiŞinĂu- 2008

Кишинев - 2008

Твердая дозированная лекарственная форма – таблетки была предложена впервые в 1843 г. Как одно из древнейших лекарственных форм, таблетки были подвергнуты значительным технологическим изменениям, но преимущества, делают их и сегодня одни из самых рентабельных для массового производства [6, 46, 48].

Таблетки (compressi – Ph.Eur. IV) это твердые дозированные лекарственные формы, полученные методом прессования лекарственных средств, чаще всего с использованием вспомагательных веществ, обеспечивающих таблетирование, распад и высвобождение соответствующего лекарственного средства с необходимой скоростью [13, 14, 38,39].

Целью дипломной работы явилось изучение возможности изготовления таблеток Норфлоксацина в лабораторных условиях методом прямого таблетирования и нанесения оболочки.

В связи с поставленной целью, исследования были направлены на решение следующих задач:

1. Сравнительная характеристика регистрированных в Республике Молдова таблеток содержащих Норфлоксацин.

2. Изучить влияние вида и количества коллоидного диоксида кремния на технологические и биофармацевтические свойства таблеток, изготовленные методом прямого таблетирования.

3. Исследовать освобождение Норфлоксацина из разработанных таблеток и сравнить их с другими таблетками Норфлоксацина.

Таблетки (Tabulettae, от лат. tabula - доска, tabella — дощечка, плитка) - дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения.

Еще в «Каноне врачебной науки» Абу Али Ибн Сины упоминаются такие лекарственные формы, как лепешки (прообраз современных таблеток). В зависимости от назначения и дозировки таблетки классифицируют как дозированные формы для непосредственного применения и недозированные — для хранения и последующего применения.

Первые сведения о таблетках относятся к середине XIX в. В 1844 г. в Англии Брокедон получил патент на приготовление таблеток калия гидрокарбоната методом прессования. В 1846—1897 гг. производство таблеток освоено в США, Франции, Швейцарии. В 1872 г. в Германии таблетки впервые предложил Розенталь.

В России первая крупная таблеточная мастерская открылась в 1895 г. на заводе Военно-врачебных заготовлений в Петербурге (ныне Санкт-Петербургский химико-фармацевтический завод № 1).

В 1900 г. член комиссии «По спрессованию медикаментов запаса полевой аптеки при аптечном отделе завода военно-врачебных заготовлений» проф. Л. Ф. Ильин написал первую диссертационную работу «О спрессованных медикаментах, или таблетках». В 1901 г. впервые таблетки как дозированная лекарственная форма включены в Шведскую фармакопею.

Таблетки, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью, составляют примерно 40% производства готовых лекарственных средств. Производство таблеток во всем мире ежегодно возрастает на 10—15%. По данным ВОЗ, такие темпы сохранятся до конца XX ст.[1, 7, 10, 16, 24, 48].

Характеристика таблеток

Таблетки как лекарственная форма получили широкое распространение во всем мире. В настоящее время таблетированные препараты составляют около 80% общего объема готовых лекарственных средств. Положительные качества таблеток обеспечивают:

• 
  должный уровень механизации основных стадий и опера­ций производства, способствующий высокой производительности и гигиеничности;
  
• 
  точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;
  
• 
  портативность таблеток, удобная для их отпуска, хранения и транспортировки;
  
• 
  длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;
  
• 
  для веществ недостаточно устойчивых - возможность нанесения защитных оболочек;
  
• 
  возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность), что достигается путем нанесения покрытий;
  
• 
  сочетание лекарственных свойств, несовместимых по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;
  
• 
  локализация действия лекарственного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта — путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной среде;
  
• 
  пролонгирование действия лекарственных веществ (путем нанесения покрытий, использованием специальных технологий и состава таблеток-ядер);
  
• 
  регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в организм в определенные промежутки времени (многослойные таблетки);
  
• 
  предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств - нанесение на поверхность таблеток соответствующих надписей.
  

• 
  действие лекарственных препаратов в таблетках развивается относительно медленно;
  
• 
  таблетки невозможно ввести в организм при рвоте и обморочном состоянии;
  
• 
  при хранении таблетки могут цементироваться, при этом увеличивается время распадаемости;
  
• 
  в состав таблеток могут входить вспомогательные вещества, не имеющие терапевтической ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку желудка);
  
• 
  отдельные лекарственные препараты (например, натрия или калия бромид) образуют в зоне растворения высококонцентри­рованные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек (этот недостаток устраняется путем растворения таблеток в определенном количестве воды);
  
• 
  не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки [27, 29, 33, 40].
  

По способу получения различают два класса таблеток:

1. 
   Прессованные, получаемые путем прессования лекарственных порошков на таблеточных машинах с различной производительностью. Этот способ является основным.
   
2. 
   Формованные, или тритурационные таблетки, получаемые формованием таблетируемой массы. Они составляют примерно 1—2% от всего объема производства таблеток. Тритурационные таблетки содержат небольшие дозы лекарственных и разбавляющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г. [33, 40].
   

1. 
   По составу: простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные).
   
2. 
   По структуре строения: каркасные, однослойные и многослойные (не менее 2-х слоев), с покрытием ила без него.
   

Однослойные таблетки состоят из прессованной смеси лекарственных и вспомогательных веществ и однородны по всему объему лекарственной формы.

В многослойных таблетках лекарственные вещества располагаются послойно. Применение химически несовместимых веществ обусловливает их минимальное взаимодействие.

3. Покрытие таблеток классифицируют на: дражированное,пленочное и прессованное сухое.

Формы таблеток, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью - самые разнообразные: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самой распространенной является плоскоцилиндрическая форма с фаской и двояковыпуклая форма, удобная для глотания. Кроме того, пуансоны и матрицы для производства таблеток более просты в изготовлении и не вызывают особых затруднений при их установке на таблеточные машины.

Большинство фасовочных и упаковочных автоматов приспо­соблено для работы с плоскоцилиндрическими и двояковыпуклыми таблетками.

Плоскоцилиндрическая без фаски форма таблеток для производства не рекомендуется, так как при расфасовке и транспортировке разрушаются острые края таблеток и они теряют товарный вид.

Размер таблеток колеблется от 4 до 25 мм в диаметре, наиболее распространенные - от 4 до 12 мм, таблетки диаметром свыше 25 мм называются брикетами. Таблетки диаметром более 9 mм имеют одну или две риски, нанесенные перпендикулярно позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и таким образом варьировать дозировку лекарственного вещества.

Масса таблеток в основном составляет 0,05 — 0,8 г, что определяется дозировкой лекарственного вещества и количеством входящих в их состав вспомогательных веществ.

Таблетки должны иметь правильную форму, без выщербленных краев, гладкую и однородную поверхность, обладать достаточной прочностью и не крошиться. Геометрическая форма и размеры таблеток определяются стандартом - ОСТом 64-072-89 «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры». Он предусматривает выпуск двух типов таблеток: плоскоцилиндрических без фаски и с фаской, двояковыпуклых без покрытия и с покрытиями: пленочным, напрессованным и дражированным. За рубежом имеется более широкий выбор форм таблеток. Плоскоцилиндрические таблетки выпускаются 14 типоразмеров с диаметром в диапазоне от 4,0 до 20,0 мм; двояковыпуклые таблетки без покрытия - 10 типоразмеров — от 4,0 до 13,0 мм, таблетки с покрытием -от 5,0 до 10,0 мм. Диаметр таблеток определяется в зависимости от их массы.

Высота плоскоцилиндрических таблеток должна быть в пределах 30—40% от диаметра. Некоторые таблетки (в странах СНГ - это таблетки, содержащие наркотики), имеют на поверхности надписи с названием препарата в виде вогнутых отпечатков, так как выпуклые буквы на торце таблеток значительно больше подвержены истиранию и разрушению.

В зависимости от назначения и способа применения таблеток различают следующие группы:

• 
  Dulciblettae bacilli, boli, uretratoria, vagitoria - прессованные уретральные, вагинальные и ректальные лекарственные формы [32, 33, 40, 43, ].
  

Процесс таблетирования разделяеся условно на два этапа, обозначенные как свертывание /compression/ и уплотнение /consolidation/.

Под воздействием внешних механических сил на порошкообразную смесь, уменьшается се объем, что является результатом одного или более эффектов. При этих воздействиях достигается до близкого приведения в порядок /repacking/ порошкообразных частиц, что само по себе ведет к объемному уменьшению смеси. Когда нагрузка увеличивается, приведение в порядок становится труднее и дальнейшая компрессия приводит к проявлению различных видов деформации частиц.

Если устранить давление и деформация в большей степени обратима, тогда говорится об эластичной деформации /elastic dеformation/.

Все твердые вещества подвергаются какой-то эластичной деформации под воздействием внешней силы [1, 40, 45].

В некоторых фармацевтических материалах, эластичная деформация является доминирующим механизмом при компрессии. При других твердых порошкообразных частицах, с увеличением давления деформация становится необратимой. В таких случаях получается так называемая пластичная деформация /plastic deformation/. Этот механизм преобладает в материалах, в которых поперечные силы сопротивления меньше по отношению к обтягиванию или силы уламывания. И наоборот, когда поперечные силы сопротивления больше, частицы заранее могут быть раздробленными и тогда маленькие фрагменты помогают таким образом следующему заполнению пустых пространств воздухом. Это с большей вероятностью наступает при хрупких частицах и известно, как чувствительность на ломание /brittle fracture/ [1].

Склонность материалов к структурной деформации частиц зависит от структуры их кристаллической решетки.

Другой важный фактор для характеристики возможных механизмов, способствующий редуцированию объемного размера порошков это сила сопротивления свободных частиц с большой шероховатостью.

Все эти эффекты деформации могут сопровождаться ломанием или формированием новых связок между частицами, посредством которых возникает уплотнение /consolidation/ новых поверхностей.

Некоторые этапы деформации зависят от времени и возникают при различных скоростях во время прижимания, так что таблеточная масса не находится под напряжением. Это означает, что скорость, с которой прикладывается нагрузка, может быть критическим фактором для некоторых материалов, для которых зависимость от времени имеет значение. Особенно если пластически деформирующаяся твердая частица нагружается слишком быстро, она может проявиться как хрупкой. Этот фактор способствует хорошо известной проблеме структурного разрушения таблетки [22, 43, 48].

1.2.2. Сцепление

Когда поверхности двух частиц приблизятся достаточно /меньше чем на 50nm/, их свободные поверхностные энергии превращаются в сильную притягательную силу и осуществляется процесс холодного связывания /cold welding/. Эта гипотеза применяется для объяснения увеличения механической прочности в порошке при нарастание силы компрессии.

У большинства частиц форма неправильная, так что есть очень много точек соприкосновения и каждое применимое давление должно предаться этим соприкасающимся частицам. Это можем отразиться в генерировании значительного тепла при трении [2, 3, 5] .

Если это тепло не может излучиться, локальное увеличение температуры может привести к растапливанию и спаиванию контактной поверхности частиц. Получаются растопленные связи /fusion bonding/, которые приводят к увеличению механической прочности массы.

И при обоих способах связывания - "холодным" и "теплым" крайний результат один и тот же. Процесс образования связей между отдельными частицами обусловлен несколькими факторами, включающими:

• 
  химическая природа материалов
  
• 
  размер их свободной специфической поверхности
  
• 
  наличие поверхностных загрязнителей /примесей/
  
• 
  внутренние поверхностые пространства[7, 8, 12].
  

Они зависят от их физико-химических свойств порошкообразных лекарственных веществ.

Наиболее быстрым и удобным методом определения дисперсности является ситовой анализ. Техника его заключается в том, что 100,0 г исследуемого порошка просеивают через набор сит (диаметр отверстий 2,0, 1,0, 0,5, 0,25 и 0,1 мм). Навеску материала помещают на самое крупное (верхнее) сито и весь комплект сит встряхивают (вручную или на виброустановке) в течение 5 мин, а затем находят массу каждой фракции и ее процентное содержание.

Исследования фракционного состава фармацевтических порошков, подлежащих таблетированию, показали - большинство из них содержит в подавляющем количестве мелкую фракцию (менее 0,2 мм) и поэтому обладают плохой сыпучестью. Они плохо дозируются по объему на таблеточных машинах, таблетки получаются неодинаковыми по массе и прочности. Фракционный состав порошков можно изменить с помощью направленного гранулирования, позволяющего получить определенное количество крупных фракций.

Очень важно определение таких объемных показателей порошков, как насыпная и относительная плотность и пористость.

Взвешивают 5,0 г порошка с точностью до 0,001 г и засыпают его в измерительный цилиндр. Устанавливают амплитуду колебаний (35—40 мм) посредством регулировочного винта и после отметки по шкале фиксируют положение контргайкой. Частоту колебаний устанавливают при помощи трансформатора в пределах 100—120 кол/мин по счетчику. Далее включают прибор тумблером и следят за отметкой уровня порошка в цилиндре. Когда уровень порошка становится постоянным (обычно до 10 мин), прибор отключают.

Непосредственных методов определения прессуемости нет.

Прессуемость характеризуется прочностью модельной таблетки после снятия давлении. Чем лучше прессуемоеть порошка, тем выше прочность таблетки. Если прессуемость низкая, таблетка получается непрочной, а иногда полностью разрушается при выталкивании из матрицы.

При определении прессуемости порошка (гранулята) навеску массой 0,3 или 0,5 г прессуют в матрице с помощью пуансонов диаметром 9 мм и 11 мм на гидравлическом прессе при давлении 120 МПа. Подученную таблетку взвешивают на торсионных весах, высоту измеряют микрометром и коэффициент прессуемости вычисляют по формуле.

Определение проводят в матрице. Матричный канал заполняют порошком и осуществляют давление прессования 1200 кг/см². Полученную таблетку выталкивают пуансоном и замеряют высоту.

На способность порошкообразных препаратов к сжатию оказывают влияние форма частиц, их способность к перемещению и деформации под воздействием давления. Коэффициент уплотнения является существенным технологическим фактором; в частности, чем больше он, тем больше времени тратится на прессование. При этом расходуется больше усилий и на выталкивание таблетки из глубины матричного канала.

При таблетировании наиболее важными технологическими свойствами являются сыпучесть, прессуемость и скольжение, позволяющие легко выталкивать таблетку из матрицы.

Текучесть (сыпучесть) определяют на вибрационном устройстве для снятия характеристик сыпучего материалов (Рис.1.2). В приборе предусмотрена вибрация конусной воронки путем жесткого соединения его с электромагнитным устройством, работающим от сети переменного тока. Навеску порошка (гранул) массой 50,0 г (с точностью до 0,01 г) засыпают в воронку при закрытой заслонке, включают прибор и секундомер. После 20 с утряски, необходимой для получения стабильных показаний, открывают заслонку и фиксируют время истечения материала из воронки. Точность времени истечения - до 0,2 с. Сыпучесть рассчитывают по формуле.

При определении сыпучести порошков с малой насыпной плотностью допускается использование навески массой 30,0 г. С помощью прибора ВП12А определяется также угол естественного откоса - угол между образующей конуса сыпучего материала и горизонтальной плоскостью. Угол естественного откоса изменяется в широких пределах - от 25 до 30 °С для хорошо сыпучих материалов и 60- 70 °С - для связанных материалов.

Текучесть (сыпучесть) - способность порошкообразной системы высыпаться из емкости воронки или «течь» под силой собственной тяжести и обеспечивать равномерное заполнение матричного канала. Материал, имеющий плохую сыпучесть в воронке, прилипает к ее стенкам, что нарушает ритм его поступления в матрицу. Это приводит к тому, что заданная масса и плотность таблеток будут колебаться [6, 9, 13, 14, 27].
1.3. Технологический процесс производства таблеток

При изготовлении лекарственных форм из порошкового материала, помимо смешения и прессования, проводятся операции измельчения, грануляции и таблетирования.

Измельчение препарата используется для достижения однородности смешения, устранения крупных агрегатов в комкающихся и склеивающихся материалах, увеличения технологических и биологических эффектов.

Измельчение порошков приводит к определенному увеличению прочности и числа контактов между частицами и в результате - к образованию прочных конгломератов. Используя это свойство, в угольной промышленности методом обкатки получают прочные гранулы из измельченного порошка.

Тонкое измельчение лекарственных порошков, несмотря на возможные преимущества биодоступности, не нашло широкого применения, за исключением отдельных случаев, в технологии производства твердых лекарственных форм. Это обусловлено тем, что кристалл представляет собой жестко сформированную структуру с минимальной свободной и высокой внутренней энергией и для его разрушения требуются значительные внешние усилия. В системе кристаллов одновременно с измельчением усиливается трение, уменьшающее прилагаемую внешнюю нагрузку до величин, способных вызвать только эластическую или незначительную пластическую деформацию. Поэтому эффективность измельчения, особенно в кристаллических веществах с высокой температурой плавления, быстро падает.

Для увеличения пластической деформации в измельчаемый порошок вводят некоторое количество жидкой фазы.

Увеличение свободной энергии кристаллов при измельчении может служить причиной механохимической деструкции препаратов и уменьшения их стабильности при хранении.

Измельчение высокопластичных материалов с низкими температурами плавления, таких, как скользящие и смазывающие вещества, может привести к значительному увеличению pix эффективности при изготовлении таблеток.

Некоторые мягкие конгломераты порошков устраняют просеиванием их или простиранием через перфорированные пластины или сита с определенным размером отверстий. В других случаях просеивание является неотъемлемой частью измельчения для получения смеси с определенным гранулометрическим составом.

Измельчение применяется также для переработки неконди­ционных гранул и таблеток.

Для измельчения порошков и гранул предложен ряд аппаратов с различными рабочими органами. Нередко измельчающие агрегаты входят в комплекс оборудования для обработки исходных субстанций и.конечной продукции - гранул (грануляторы, смесители-грануляторы, классификаторы и др.).

В связи с небольшими количествами измельчаемых материалов на заводах для этих целей, в частности для измельчения некондиционных гранул, используются грануляторы, шаровые и молотковые мельницы, микромельницы и др.

Выбор оптимальной технологической схемы производства таблеток зависит от физико-химических и технологических свойств лекарственных веществ, их количества в составе таблетки, устойчивости к воздействию факторов внешней среды и др.

В настоящее время известно два основных метода получения таблеток: путем прямого прессования веществ и через гранулирование [15, 18, 23, 36].

Метод прямого прессования обладает рядом преимуществ. Он позволяет достигнуть высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты. Прямое прессование дает возможность получить таблетки из влаго-, термолабильных и несовместимых веществ. На сегодняшний день данным методом получают менее 20 наименований таблеток, так как большинство лекарственных веществ не обладают свойствами, обеспечивающими непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся: изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к пресс-инструменту таблеточной машины.

Прямое прессование — это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблетируемого материала - сыпучесть и прессуемость, и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции.

В настоящее время таблетирование без грануляции осуществляется:

1. 
   с добавлением вспомогательных веществ, улучшающих технологические свойства материала;
   
2. 
   путем принудительной подачи таблетируемого материала из загрузочной воронки таблеточной машины в матрицу;
   
3. 
   с предварительной направленной кристаллизацией прессуемого вещества.
   

Они состоят из достаточного количества изодиаметрических частиц приблизительно одинакового фракционного состава и, как правило, не содержат большого количества мелких фракций. Их объединяет равенства размеров получаемых гранул, приобретает достаточно постоянную насыпную массу. Большую роль играет также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью. Однако подавляющее большинство лекарственных веществ не способно к самопроизвольному дозированию вследствие значитель­ного (более 70%) содержания мелких фракций и неравномерностей поверхности частиц, вызывающих сильное межчастичное трение. В этих случаях добавляют вспомогательные вещества, улучшающие свойства текучести и относящиеся к классу скользящих.

Таким методом получают таблетки витаминов, алкалоидов, гликозидов, кислоты ацетилсалициловой, бромкамфоры, фенолфталеина, сульфадимезина, фенобарбитала, эфедрина гидрохлорида, кислоты аскорбиновой, натрия гидрокарбоната, кальция лактата, стрептоцида, фенацетина и др [15, 18, 23, 36].

Предварительная направленная кристаллизация - один из наиболее сложных способов получения лекарственных веществ, пригодных для непосредственного прессования, его осуществляют двумя методами:

1. 
   перекристаллизацией готового продукта в необходимом режиме;
   
2. 
   подбором определенных условий кристаллизации синтезируемого продукта.
   

Для повышения прессуемости лекарственных веществ при прямом прессовании в состав порошковой смеси вводят сухие склеивающие вещества - чаще всего микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО). Благодаря своей способности поглощать воду и гидратировать отдельные слои таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процесс высвобождения лекарственных веществ. С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки.

Для улучшения расиадаемости таблеток с МКЦ рекомендуют добавлять ультраамилопектин.

При прямом прессовании показано применение модифицированных крахмалов. Последние вступают в химическое взаимодействие с лекарственными веществами, значительно влияя на их высвобождение и биологическую активность.

Часто используют молочный сахар как средство, улучшающее сыпучесть порошков, а также гранулированный кальция сульфат, обладающий хорошей текучестью и обеспечивающий получение таблеток с достаточной механической прочностью. Применяют также циклодекстрин, способствующий увеличению механической прочности таблеток и их распадаемости.

При прямом таблетировании рекомендована мальтоза как вещество, обеспечивающее равномерную скорость засыпки и обладающее незначительной гигроскопичностью. Так же применяют смесь лактозы и сшитого поливинилпирролидона.

Технология приготовления таблеток заключается в том, что лекарственные препараты тщательно смешивают с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессуют на таблеточных машинах. Недостатки способа — возможность расслаивания таблетируемой массы, изменение дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих веществ и используемое высокое давление. Некоторые из указанных недостатков сводятся к минимуму при таблетировании путем принудительной подачи прессуемых веществ в матрицу. Производят некоторые конструктивные изменения деталей машины, т. е. вибрацию башмака, поворот матрицы в определенный угол в процессе прессования, установление в загрузочную воронку звездообразных мешалок разных конструкций, засасывание материала в матричное отверстие при помощи самосоздаваемого вакуума или специальным соединением с вакуум-линией.

Видимо, наиболее перспективным будет метод принудительной подачи прессуемых веществ на основе вибрации загрузочных воронок в сочетании с приемлемой конструкцией ворошителей.

Но, несмотря на достигнутые успехи в области прямого прессования в производстве таблеток, данный метод применяется для изготовления ограниченного количества лекарственных веществ [15, 18, 23, 48].

1.3.2. Гранулирование

Гранулирование - направленное укрупнение частиц, т. е. процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины.

Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблетируемой массы, которое происходит в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, соответствующего уменьшения трения, возникающего между частицами при движении. Расслоение многокомпонентной порошкообразной смеси обычно происходит за счет разницы в размерах частиц и значениях удельной плотности входящих в ее состав лекарственных и вспомогательных компонентов. Такое расслоение возможно при различного рода вибрациях таблеточной машины или ее воронки. Расслоение таблетируемой массы - опасный и недопустимый процесс, вызывающий в ряде случаев почти полное выделение компонента с наибольшей удельной плотностью из смеси и нарушение ее дозировки. Грануляция предотвращает эту опасность, поскольку в процессе получения гранул происходит слипание частиц раз­личной величины и удельной плотности. Образующийся гранулят, при условии равенства размеров получаемых гранул, приобретает достаточно постоянную насыпную массу.

Существующие в настоящее время способы грануляции подразделяются на основные типы: 1) сухая грануляция, или грануляция размолом; 2) влажная грануляция, или гранулирование продавливанием; 3) структурная грануляция.

В настоящее время, применяя метод сухого гранулирования, в состав массы порошков вводят сухие склеивающие вещества (например, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленоксид). обеспечивающие под давлением сцепление частиц, как гидрофильных, так и гидрофобных веществ.

Покрытие таблеток оболочками имеет многостороннее значение и следующие цели:

1. 
   защита таблеток от экстремальных факторов внешней среды (ударов, истирания и др.);
   
2. 
   защита от воздействий окружающей среды (свет, влага, кислород и углекислота воздуха);
   
3. 
   маскировка неприятного вкуса и запаха, содержащихся в таблетках лекарственных веществ;
   
4. 
   защита от окрашивающей способности лекарственных веществ, содержащихся в таблетках (например, таблетки активированного угля);
   
5. 
   защита содержащихся в таблетках лекарственных веществ от кислой реакции желудочного сока;
   
6. 
   защита слизистой рта, пищевода и желудка от раздражаю­щего действия лекарственных веществ;
   
7. 
   локализация терапевтического действия лекарственных веществ в определенном отделе желудочно-кишечного тракта;
   
8. 
   предотвращение нарушений процессов пищеварения в желудке, возможных при нейтрализации желудочного сока лекарственными веществами основного характера;
   
9. 
   пролонгирование терапевтического действия лекарственных веществ в таблетках;
   
10. 
    преодоление несовместимости различных веществ, находящихся в одной таблетке, путем введения их в состав оболочки и ядра;
    
11. 
    улучшение товарного вида таблеток и удобства их применения.
    

Применяется более 50 наименований пленкообразователей.

Таблеточные покрытия в зависимости от их состава и способа нанесения разделяют на следующие группы:

1. 
   Прессованные (или сухие) покрытия.
   
2. 
   Пленочные покрытия.
   
3. 
   Дражированные покрытия (нанесение сахарной оболочки).
   

Нанесение оболочек прессованием («сухие» покрытия) осуществляют с помощью таблеточных машин типа «Драйкота» английской фирмы «Манестп» или отечественной РТМ-24 Д. Машина представляет собой сдвоенный агрегат, состоящий из двух роторов (рис. 1.3).

На первом роторе обычным способом прессуются таблетки- ядра двояковыпуклой формы, передающиеся с помощью специально транспортирующего устройства на второй ротор, где наносится покрытие. Схема нанесения покрытия прессованием такова. Сначала происходит заполнение гнезда матрицы порцией гранулята, необходимого для образования нижней части (половины) покрылатия, затем на гранулят по специальным направлениям с первого ротора подается таблетка-ядро, на которую наносится покрыт; . После фиксации таблетки точно по центру гнезда матрицы нижним пуансон несколько опускается, после чего отпускается верхний пуансон, слегка впрессовывающий таблетку-ядро в находящуюся под ней порцию гранулята, или создает над таблеткой пространство для заполнения второй порции гранул ята. После подачи этой порции происходит окончательное формирование покрытия путем прессования (одновременно верхним и нижним пуансоном). На заключительной стадии осуществляется выталкивание таблетки. покрытой оболочкой.

Производительность машины 10 500 таблеток в час.

К недостаткам этого метода следует отнести: значительный расход материала для покрытия, увеличение массы и размера таблеток, неравномерность оболочки, но толщине, трудность переработки брака, нарушение центровки ядра, значительная пористость покрытий, приводящая к увеличению объема в результате набухания таблеток-ядер при поглощении ими влаги из воздуха, проникающего сквозь поры оболочки. При этом происходит образование трещин в прессованной оболочке или даже ее отслаивание.

Главным преимуществом данного метода покрытия является исключение использования в технологии растворителей. Поэтому прессованные покрытия рациональны для таблеток гигроскопичных и чувствительных к воздействию влаги веществ (антибиотики).

С целью пролонгации эффекта действующего вещества его вводят в состав, как ядра, так и покрытия. Покрытие быстро распадается в желудке (начальная доза), а ядро (таблетка) распадается постепенно, поддерживая определению постоянную концентрацию вещества в организме. Этот метод позволяет преодолеть несовместимость находящихся в одной таблетке различных веществ, вводя их в состав оболочки и ядра [16, 18, 20, 41].

Пленочные покрытия

Пленочным покрытием называется тонкая (порядка 0,05— 0,2 мм) оболочка, образующая на таблетке после высыхания нанесенного на ее поверхность раствора пленкообразующего вещества. Они имеют следующие преимущества:

1. 
   Возможность избирательной растворимости таблеток в желудке или кишечнике.
   
2. 
   Регулирование скорости адсорбции лекарственных веществ.
   
3. 
   Возможность совмещения в одной лекарственной форме несовместимых лекарственных веществ.
   
4. 
   Сохранение физических, химических и механических свойств ядер таблеток при нанесении пленочных покрытий.
   
5. 
   Сохранение первоначальных геометрических параметров таблеток, их формы, маркировки, фирменных обозначений.
   
6. 
   Уменьшение массы объема пленочного покрытия по сравнению с дражировочным.
   
7. 
   Возможность автоматизации процесса покрытия, интенсификации производства и сокращение производственных площадей.
   

а) водораетворимые;

б) растворимые в желудочном соке;

в) кипшечнорастворимые;

г) нерастворимые.

Водорастворимые покрытия и покрытия, растворимые в желудке. Водорастворимые покрытия улучшают внешний вид таблеток, корригируют их вкус и запах, защищают от механических повреждений. Покрытия, растворимые в желудке, предохраняют таблетки от воздействия влаги воздуха; они разрушаются в организме в течение 10 -30 мин.

Для получения водорастворимых покрытий полиэтилеиоксид и поливинилпирролидон наносят на таблетки в виде 20 - 30% растворов в 50—-90% этиловом или изопропиловом спиртах, метилцеллюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы -в виде 4 - 7% водных растворов.

Покрытия, растворимые в желудочном соке, представляют бензиламино- и диэтиламинобензилцеллюлозой, n-аминобензоатом, сахарозой, глюкозой, фруктозой, маннитом, винилпиридином, зеином и желатином [25, 26, 30, 43].

Кишечно-растворимые покрытия. Кишечно растворимые покрытия защищают лекарственное вещество, содержащееся в таблетке, от действия кислой реакции желудочного сока, предохраняет слизистую желудка от раздражающего действия некоторых лекарств, локализируют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя в определенной степени его действие. Кишечно-растворимые покрытия обладают также более выражен­ным, чем у перечисленных выше групп покрытий влагозащитным эффектом.

Процесс растворения энтеросолюбильных оболочек в организме обусловлен воздействием на них комплекса ферментов и различных солюбилизирующих веществ, содержащихся в кишечном соке.

Для получения кишечно-растворимых покрытий в качестве пленкообразователей используются высокомолекулярные соединения со свойствами полиэлектролитов с большим числом карбоксильных групп. Они диссоциируют в нейтральной или щелочной среде с образованием нерастворимых солей. Применяются природные вещества: шеллак, карнаубский воск, казеин, кератин, парафин, церезин, спермацет, цетиловый спирт, а также синтетические продукты, стеариновая кислота в сочетании с жирами и желчными кислотами, бутилстеарат, фталаты декстрина, моносукцинаты ацетил -, метилфталилцеллюлозы.

Чаще всего для получения кишечно-растворимых покрытий используют ацетилфталилцеллюлозу, как вещество, наиболее устойчивое к воздействию желудочного сока. Перечисленные пленкообразователи наносят на таблетки в виде растворов в этиловом, изопропиловом спирте, ацетоне или в смесях указанных растворителей. Для получения окрашенных оболочек в растворы добавляют пигменты и красители.

Кишечно-растворимые покрытия выдерживают (2—4 ч и более) воздействия желудочного сока, что позволяет таким таблеткам в неизмененном виде пройти через желудок; в кишечном же соке они распадаются в течение 1 ч, обеспечивая высвобождение лекарственного вещества в кишечнике [25, 26, 30, 46].

Нерастворимые покрытия. Основное назначение покрытий данного типа -защита таблетки от механического повреждения и от воздействия атмосферной влаги, устранение неприятного запаха и вкуса лекарственного вещества, пролонгирование его действия. К покрытиям относят этилцеллюлозу, монолаурат полиэтилен сорбита, поверхностно-активные вещества и др. Механизм высвобождения лекарственного вещества из таблеток с нерастворимыми оболочками заключается в следующем. После поступления таблетки в желудочно-кишечный тракт пищеварительные соки проникают в нее сквозь микропоры оболочки и вызывают или растворение содержимого таблетки, или ее набухание. В первом случае растворенные вещества диффундируют через пленку в обратном направлении - в сторону желудочно-кишечного тракта под влиянием разности концентраций, во втором - происходит разрыв оболочки за счет увеличения объема таблетки, после чего лекарственное вещество высвобождается обычнымобразом.

Требования к пленкообразующим веществам:

1. 
   Полная безвредность для организма.
   
2. 
   Хорошая растворимость в широко доступных органических растворителях.
   
3. 
   Хорошие пленкообразующие свойства.
   
4. 
   Химическая индифферентность.
   
5. 
   Устойчивость при длительном хранении (сохранение прочности, эластичности и растворимости).
   
6. 
   Доступность.
   

Существуют 3 способа нанесения пленочных покрытий на таблетки:

1. 
   Погружение в раствор пленкообразующего вещества.
   
2. 
   Наслаивание в дражировочном котле.
   
3. 
   Получение покрытия во взвешенном слое.
   

Наиболее широко применяется способ нанесения пленочных покрытий в дражировочном котле. Этот способ недорог, применим для растворов практически любой вязкости, отличается высокой производительностью. Для нанесения покрытия двояковыпуклые таблетки помещают в дражировочный котел, в период работы он вращается со скоростью 20-25 об/мин. Перед началом процесса покрытия с поверхности таблеток сильной воздушной струей удаляется пыль. Покрывающий раствор вводят в котел путем периодического разбрызгивания с помощью установленных у отверстия котла форсунок. Для сушки оболочек таблетки обдувают в котле воздушной струей.

Для нанесения покрытия в псевдоожижеином слое используется установка, конструкция которой почти не отличается от установки типа СГ, применяемой для получения гранулята. Форсунки для разбрызгивания покрывающего раствора устанавли­ваются в нижней или верхней части рабочей камеры аппарата. Определенное количество таблеток помещают в рабочую камеру, включают вентилятор (компрессор), и под действием образующегося воздушного потока масса таблеток переводится в псевдоожиженное состояние, после чего с определенной скоростью в камеру подается покрывающий раствор. Скорость поступления раствора определяется его вязкостью, скорость движения воздуха в аппарате - размером камеры и количеством находящихся в ней таблеток. Продолжительность процесса нанесения покрытия зависит от необходимой толщины оболочки и колеблется от 15 до 45 мин. После прекращения пульверизации раствора скорость движения воздуха слегка увеличивают, при этом образование пленочной оболочки происходит наиболее эффективно, процесс сушки покрытия значительно сокращается по сравнению с остальными способами.

Пленочное покрытие незначительно увеличивает массу таблеток. Благодаря применению летучих органических растворителей, исключается длительная стадия сушки оболочек. Продолжительность процесса нанесения пленочного покрытия составляет 2-4 ч.

Пленочные покрытия можно наносить не только на таблетки, но и на гранулы или на частицы порошкообразного материала.

Основным недостатком нанесения пленочных покрытий в промышленных масштабах является значительное увеличение концентрации паров, зачастую ядовитых и огнеопасных органических растворителей в помещениях цехов, что требует принятия соответствующих мер противопожарной безопасности, установке мощной приточно-вытяжной вентиляции и безопасности работников.

В производстве для нанесения пленочных покрытий на основе органических растворителей применяют установки УПТ-25 и УЗЦ-25 (рис. 1.4.).

Установка замкнутого цикла УЗЦ-25 способна улавливать пары растворителей, регенерировать их и снова пускать в производство. На этой установке производят таблетки ПАСК Ка (натриевая соль парааминосалициловой кислоты) с пленочным кишечно - растворимы мпокрытием.

Рис. 1 4. Принципиальная схема остановки для покрытии таблеток

типа У1Щ 25
1.4. Биофармацевтические аспекты таблеток

Таблеткам приходится наибольшая часть всех производимых сегодня лекарственных форм. Это легко объяснить, имея в виду их преимуществ. В тоже самое время их изготовление всегда связано с использованием различных вспомогательных веществ и приложение специфических технологических операций /гранулирование, таблетирование/. Все это оказывает прямое влияние на их биофармацевтические свойства и находится в основании часто встречаемой биоэквивалентности различных препаратов.

Освобождение лекарственных средств от таблеток /за исключением таблеток продлённого действия/ проходит через три основных этапа - распад таблеток, дезагрегирование таблеток и растворяемость лекарственного вещества, как схематично это представлено ниже:

Отмывание Распад Дезагрегирование

оболочки




АЗТР
Фильм таблетка Таблетка Гранулы Порошок

Драже ядро

Рис.1.5 Физико-химические перемены таблеток в организме

Это разделение в известном смысле условное, так как все эти процессы протекают одновременно - еще при начальном контакте с пищеварительными соками начинается процесс растворения лекарственного средства, которое находится на поверхности таблетки.

У таблеток, изготовленные методом прямого таблетирования, цикл освобождения включает в себя только два этапа – распад таблеток и последующее растворение лекарственных веществ.

Обобщение литературных данных показывает, что время распада таблеток имеет существенное значение для освобождения и резорбции хорошо растворимых в воде лекарственных средств и не оказывает существенного влияния при включении лекарственных средств с меньшей растворимостью.

Тест для распада однако может дать только при определенных случаях точную информацию о биофармацевтических свойствах таблеток. При всех случаях более надёжные результаты, полученные при исследовании растворимости лекарственных средств, так как почти всегда существует удовлетворительная корреляция между скоростью растворимости и биологической наличностью лекарственного средства.

Таблетки представляют многокомпонентную систему, при которой очень трудно прогнозировать биологическую наличность и дифференцировать тот или иной фармацевтический фактор, как определяющим. Несмотря на это, можно сделать некоторые общие выводы по отношению влияния используемых вспомогательных веществ и технологического режима изготовления.
1.4.1. Влияние вспомогательных веществ

Увеличение количества связывающих посредников влияет отрицательно на распад и скорость освобождения лекарственного средства.

Подобный эффект наблюдается при желатине, крахмале, поливинилпирролидоне и др. Определенное влияние оказывает и вязкость растворов, так как при распаде таблеток вокруг них образуется вязкий «фильм» (оболочка). Согласно некоторым авторам именно этому факту обязан более медленный распад связывающих веществ подобно резинам, чьи водные растворы характеризуются высоким вязкостью.

Эффект разбавляющих посредников обыкновенно определяется больше всего их растворимостью – хорошая растворимость в воде влияет благоприятно на процессы распада.

Скользящие и смазывающие вещества, из–за их гидрофобных соотношений имеют отрицательный эффект при распаде таблеток. Увеличение количества стеарата магния увеличивает и время распада таблеток с ацетилсалициловой кислотой.

Степень влияния скользящих веществ зависит кроме того от их концентрации и их вида /действие талька меньше выражено в сравнении со стеаратами/, а также и от вида других вспомогательных веществ; при гидрофобных наполнителях он выражается больше, чем при гидрофильных.

Включение специфических распадающихся посредников приводит к быстрому распаду таблеток и при наличии в составе легко растворимых лекарственных средств является предпосылкой для быстрой резорбции [25, 26, 35, 46].
1.4.2. Влияние технологического режима

Из факторов, связанных с технологическим режимом при прямом таблетировании самой медленной является сила таблетирования.

Увеличение давления при таблетировании в принципе замедляет распад таблеток, так как замедляет их пористость и проникание воды. В таком случае эффект распадающихся веществ лучше выражается. Влияние давления лучше выражено при таблетках с большим распадом и замедленным освобождением.