Алгоритм диагностики нарушений функции щж

резистентность к тиреоидным гормонам

Субклинический тиреотоксикоз

Причиной воспалительных заболеваний ЩЖ могут быть внешние воздействия, микроорганизмы и аутоиммунный процесс. Здесь мы кратко расскажем о подостром гранулематозном тиреоидите и подостром лимфоцитарном тиреоидите. О послеродовом тиреоидите речь пойдет отдельно.

Распространненность подострого гранулематозного тиреоидита (ДеКервена) в 5 раз меньше, чем таковая для БГ, причем значительно чаще он встречается среди женщин. Предполагается, что заболевание обусловлено вирусной инфекцией или воспалением, развившимся после вирусной инфекции. Клинически подострый тиреоидит представлен болью в области ЩЖ, часто иррадиирующей в уши, в сочетании с мышечными болями, слабостью и симптомами тиреотоксикоза. При физикальном исследовании выявляется болезненный зоб. В острую фазу определяется повышение СОЭ (как правило, более 40 мм) в сочетании с легкой анемией и лимфоцитозом. При исследовании функции ЩЖ выявляется тиреотоксикоз, который продолжается от 2 до 10 недель и спонтанно прекращается. Тиреотоксикоз при подостром тиреоидите имеет деструктивную природу, в связи с чем носит самолимитирующийся характер. Лечение симптоматическое: аспирин (600 мг от 3 до 6 раз в день) и β-адреноблокаторы. В редких случаях для купирования болевого синдрома необходимо назначение глюкокортикоидов (40 мг преднизолона – 1 нед., далее – 30 мг с постепенным снижением дозы на протяжении 5 нед.). У пациентов, перенесших подострый тиреоидит, риск развития стойкого гипотиреоза в отдаленной перспективе не повышен.
Блок 10. Симптоматическое лечение подострого тиреоидита ДеКервена

Аспирин: 600 мг от 3 до 6 раз в день.

β-адреноблокаторы: пропранолол 40-120 мг в день или атенолол 25-50 мг в день.
Подострый лимфоцитарный тиреоидит и послеродовый тиреоидит в большинстве случаев рассматриваются как варианты тиреоидита Хашимото (АИТ). И в том и в другом случае речь идет о деструктивном тиреотоксикозе аутоиммунного генеза. В отличие от подострого гранулематозного тиреоидита при подостром лимфоцитарном тиреоидите отсутствует болевой синдром (безболевой или «молчащий» тиреоидит). Кроме того. Изменение функции ЩЖ при нем чаще носит двухфазный характер – за тиреотоксической фазой следует гипотиреоидная. Тиреотоксикоз самолимитируется, поскольку он имеет деструктивный генез. С другой стороны, сменяющий его гипотиреоз в 6% случаев оказывается необратимым. При этом важно отметить, что он может развиться спустя достаточно длительного периода эутиреоидного состояния. В связи с этим у таких пациентов рекомендуется ежегодная оценка функции ЩЖ.
Лечение первичного гипотиреоза

Явный гипотиреоз

Первичный гипотиреоз, причиной которого являются заболевания ЩЖ, характеризуется повышенным уровнем ТТГ и сниженным св. Т4. Симптомы гипотиреоза весьма неспецифичны и значительно варьируют по выраженности. К ним относятся: зябкость, запоры, сухость кожи, брадикардия, охриплость голоса, снижение памяти. Крайним и казуистически редким осложнением гипотиреоза является гипотиреоидная кома. У детей гипотиреоз может обусловить ментальную ретардацию. Кроме того, она может развиться вследствие гипотиреоза у матери в условиях тяжелого йодного дефицита. Общая распространенность гипотиреоза составляет 0,3-0,4%, причем она нарастает с возрастом и значительно выше среди женщин. В большинстве случаев гипотиреоз имеет аутоиммунный генез. Кроме того, он может быть ятрогенным (после лечения токсического зоба), медикаментозным (амиодарон, литий) или врожденным. Лечение гипотиреоза подразумевает заместительную терапию левотироксином (L-Т4). Вне зависимости от причины гипотиреоза, заместительная доза L-Т4 назначается исходя из веса и составляет около 1,8 мкг/кг при гипотиреозе в исходе АИТ и около 2,0 мкг/кг при гипотиреозе после тотальной (предельно субтотальной) тиреоидэктомии. При этом межиндивидуальная вариация дозы очень высока. У молодых пациентов и при отсутствии сопутствующей патологии полная заместительная доза L-Т4 может быть назначена сразу, тогда как у более пожилых (ориентировочно старше 60 лет), а также при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии рекомендуется постепенное начало заместительной терапии (25 мкг с постепенным повышением дозы каждые 4-6 нед. под контролем ТТГ). Важно отметить, что отличия в качестве жизни у пациентов, у которых повышение дозы L-Т4 проводилось медленно и быстро, выявлены не были. Доза L-Т4 подбирается в соответствии с уровнем ТТГ, но не св.Т4. При этом целью лечения является поддержание уровня ТТГ в норме. L-Т4 принимается ежедневно утром натощак. Ряд лекарственных препаратов, таких, как соли желчных кислот, железо, антациты, карбонат кальция, гидрохлорид алюминия, сукральфат, нарушают всасывание L-Т4. Эти препараты рекомендуются принимать через 2-4 ч. после L-Т4. Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и рифампицин усиливают клиренс L-Т4, в связи с чем на фоне их приема может понадобиться увеличение дозы L-Т4.

У существенной части пациентов с гипотиреозом, несмотря на достижение нормального уровня ТТГ, сохраняются некие неспецифические симптомы. Возможным объяснением этого является недостаточность Т3, который частично продуцируется ЩЖ, но не восполняется на фоне монотерапии L-Т4. В недавнем метаанализе 11 исследований, в который в общей сложности вошли 1216 рандомизированных пациентов, значимых отличий в плане выраженности различных болевых ощущений, депрессии, тревожности, качества жизни и показателей липидного спектра, между монотерапией L-Т4 и комбинированной терапией L-Т4+L-Т3 выявлено не было. В крупном голландском исследовании пациенты с гипотиреозом нашли предпочтительной комбинированную терапию с соотношением L-Т4:L-Т3=5:1. Следует отметить что, это субъективное предпочтение не удалось никак объективизировать при помощи большого количества нейрокогнитивных тестов. Пациентам импонировало снижение веса на фоне комбинированной терапии. При использовании терапии с указанным соотношением L-Т4:L-Т3 у 51% пациентов определялись подавление ТТГ, большая ЧСС и повышение маркеров костной резорбции.

На основании всего сказанного комбинированная терапия L-Т4:L-Т3 не рекомендуется в качестве стандартной заместительной терапии при гипотиреозе. При стойком сохранении симптомов гипотиреоза на фоне заместительной терапии L-Т4 рекомендуется небольшое повышение дозы препарата с целью достижения низконормального уровня ТТГ. При этом следует учесть, что у этой рекомендации отсутствует достаточная доказательная база. Кроме того, важно исключить наличие у пациентов сопутствующих заболеваний, которые могут быть причиной плохого самочувствия, в том числе аутоиммунных, таких, как сахарный диабет 1-го типа, надпочечниковая недостаточность, дефицит витамина В-12 и целиакия.
Блок 11. Лечение первичного гипотиреоза

• 
  Молодым пациентам и при отсутствии сердечно-сосудистой патологии: L-Т4 в полной заместительной дозе – 1,8 мкг/кг при гипотиреозе в исходе аутоиммунного тиреоидита и около 2 мкг/кг после тиреоидэктомии
  
• 
  Более пожилым пациентам (старше 60 лет) и при сердечно-сосудистых заболеваниях – начальная доза 25-50 мкг в день с последующим медленным повышением
  
• 
  Подбор дозы по уровню ТТГ с интервалом в 4-6 нед. до его нормализации
  
• 
  При стабилизации уровня ТТГ – ежегодные контрольные обследования
  
• 
  При сохранении симптомов гипотиреоза некоторое увеличение дозы с целью поддержания низконормального ТТГ. Обследование с целью исключения сопуствующей патологии
  

Под субклиническим гипотиреозом (СГ) подразумевается феномен, при котором уровень ТТГ повышен, а св. Т4 в норме. Помимо гипотиреоза, такого рода изменения могут развиваться при синдроме эутиреоидной патологии, восстановление функции ЩЖ после перенесенного тиреоидита, а также на фоне лечения рекомбинантным человеческим ТТГ. Распространенность СГ в популяции варьирует между 4 и 8,5%. Риск развития явного гипотиреоза у пациентов с СГ напрямую зависит от уровня ТТГ и наличия антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО). При уровне ТТГ менее 6 мЕд/л кумулятивный риск развития явного гипотиреоза, при отсутствии АТ-ТПО близок к нулю, если ТТГ оказывается от 6 до 12 мЕд/л, он составляет 42,8%, а при ТТГ более 12 мЕд/л кумулятивная частота новых случаев явного гипотиреоза составит 76,9%. Наличие АТ-ТПО может увеличить имеющийся риск развития явного гипотиреоза, особенно если ТТГ находится в пределах 6 и 12 мЕд/л. В этом случае носительство АТ-ТПО увеличивает риск развития явного гипотиреоза до 80%. При ТТГ меньше 6 мЕд/л носительство АТ-ТПО увеличивает риск развития явного гипотиреоза до 40%.

В настоящее время есть результаты только одного исследования, которое при проспективном наблюдении пациентов с СГ на протяжении 20 лет не обнаружило у них увеличения смертности от сердечно-сосудистых забоеваний. С другой стороны, 2 недавно опубликованных метаанализа свидетельствуют о том, что СГ ассоциирован с ИБС. К сожалению, пока не выполнялось интервенционных исследований достаточно высокого качества, которые бы показали эффективность назначения L-Т4 при СГ в плане предотвращения сердечно-сосудистого риска. Несмотря на это, то есть на отсутствие прямых и высококачественных доказательств эффективности, представляется вполне резонным назначение как минимум на 3 мес. заместительной терапии L-Т4 пациентам с субклиническим гипотиреозом и такими проявлениями, как необъяснимая слабость и когнитивная дисфункция. Следует отметить, что у лиц старше 85 лет субклинический гипотиреоз ассоциирован с меньшей смертностью даже по сравнению с эутиреоидным состоянием.
Литий-индуцированный гипотиреоз

Зоб развивается примерно у 50% пациентов, получающих препараты лития. Наиболее вероятно, это обусловлено повышением уровня ТТГ, поскольку субклинический и явный гипотиреоз выявляется у 20-40% и в 4,4% случаев соответственно. В связис этим у пациентов, получающих препараты лития, МЫ рекомендуем определение уровня ТТГ каждые 6-12 мес., а с целью предотвращения развития зоба – назначение L-Т4 в том случае, если уровень ТТГ превышает 4 мЕд/л.

Во время беременности происходят существенное изменение обмена тиреоидных гормонов и увеличение потребности в йоде вследствие его трансплацентарного транспорта к плоду. Ежедневная потребность в йоде во время беременности и лактации составляет не менее 250 мкг. Под влиянием эстрогенов значительно увеличивается уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что, в свою очередь, приводит к увеличению уровня объема общего Т4 и общего Т3. В первом триместре беременности уровень хорионического гонадотропина (ХГЧ) быстро и значительно повышается. Поскольку ХГЧ структурно гомологичен ТТГ, уровень последнего снижается опосредованно стимулирующему действия ХГЧ га ЩЖ (ТТГ менее 0,4 у 10% женщин). Кроме того, существенная часть тироксина транспортируется через плаценту и метаболизируется в ней, что еще более увеличивает потребность в тиреоидных гормонах во время беременности. Поскольку фетальная система «гипофиз – ЩЖ» начинает функционировать только около 12-й нед. беременности, до этого времени развитие плода полностью зависит от тиреоидных гормонов матери.

Гипертиреоз во время беременности наиболее часто обусловлен гестационной транзиторной гипертиреоксинемией. Она развивается у 2 – 3% европейских и у 11% азиатских женщин. Распространенность БГ среди беременных женщин составляет 0,01-0,02%. Нелеченный или плохо леченный тиреотоксикоз при БГ ассоциирован с акушерскими осложнениями (выкидыши, низкий вес плода, преэксампсия, возможно, врожденные аномалии).

Гестационный транзиторный гипертиреоз, как правило, развивается в первом триместре и в 50% случаев ассоциирован со рвотой у беременных. При гестационном транзиторном гипертиреозе чаще всего отсутствует зоб, никогда не бывает эндокринной офтальмопатии, не определяются антитела к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ); тиреотоксикоз, как правило, весьма умеренный и в большинстве случаев спонтанно разрешается до 18 нед. беременности. БГ следует подозревать при обнаружении диффузного зоба, офтальмопатии, дермопатии и АТ-рТТГ. У женщин с БГ, которые планируют в ближайшем будущем беременность, предпочтительным методом лечения являются радикальные методы, целью которых должна быть аблация ЩЖ: терапия радиоактивным йодом или тиреоидэктомия. Следует отметить, что на протяжении полугода после терапии ¹³¹I планирование беременности противопоказано, так как за такой срок не всегда удается достичь стойкого эутиреоидного состояния. При выявлении БГ во время беременности показано проведение консервативной тиреостатической терапии, которая подразумевает монотерапию тиреостатиками в минимально возможной дозе, позволяющей поддерживать уровень св. Т4 на верхней границе нормы. В связи с тем, что было опубликовано несколько сообщений о развитии у детей, матери которых во время беременности принимали тиамазол, аплазии кожи, атрезии хоан и пищевода, предпочтение следует отдавать пропилтиоурацилу. Функцию ЩЖ рекомендуется оценивать не реже чем каждые 6-8 нед. В крайне редких случаях, когда тиреотоксикоз не удается контролировать тиреостатиками, во втором триместре беременности может быть предложено проведение тиреоидэктомии. Во время грудного вскармливания малые дозы тиреостатиков безопасны для ребенка: тиамазол менее 20 мг или ПТУ менее 300 мг в день. Для оценки риска фетального и неонатального тиреотоксикоза должно использоваться определение уровня АТ-рТТГ у матери. Эти антитела рекомендуется определять у всех женщин с БГ, в том числе в анамнезе. Особенно это касается женщин, которые в прошлом получали аблативную терапию БГ. АТ-рТТГ могут быть определены в первом или втором триместре беременности, а в случае их выявления тест необходимо повторить еще раз в третьем триместре. Если же эти антитела определяются и в третьем триместре, необходим адекватный мониторинг плода и новорожденного на предмет неонатального тиреотоксикоза.

По имеющимся данным литературы даже легкая, как правило, нераспознанная гипотиреоксинемия у беременной женщины (например, сниженный св.Т4 при нормальном ТТГ) ассоциирована со стойкими нейрофизиологическими нарушениями у детей. К сожалению, в настоящее время отсутствуют проспективные исследования по влиянию заместительной терапии L-Т4 на неврологическое развитие детей в более или менее отдаленном периоде. Важно отметить, что определение уровня св.Т4 во время беременности сопряжено с серьезными аналитическими проблемами. В связи с этим до настоящего времени остается неясным, как относится к ситуации, когда у беременной женщины снижен уровень Т4, а уровень ТТГ – в норм. Для ситуаций повышенного уровня ТТГ (например, более 4,0 мЕд/л) доказано увеличение вероятности развития акушерских осложнений. В связи с этим субклинический гипотиреоз во время беременности (ТТГ более 4.0 мЕд/л) требует назначения заместительной терапии. Данные о том, имеет ли преимущества лечение субклинического гипотиреоза у женщин с бесплодием неясного генеза и с привычным невынашиванием, в настоящее время отсутствуют. Тем не менее, принимая во внимание сказанное выше, L-Т4 в таких ситуациях рекомендуется назначать.

При выявлении явного гипотиреоза (повышенный ТТГ, сниженный св. Т4) во время беременности необходимо сразу назначить полную заместительную дозу L-Т4. У женщин, которые до наступления беременности получали заместительную терапию L-Т4, потребность в препарате обычно увеличивается примерно на 50%. Если женщина с субклиническим гипотиреозом не получает заместительную терапию, оценку функции ЩЖ ей необходимо провести сразу после наступления беременности. Женщин, которые получают L-Т4 по поводу гипотиреоза, нужно проинструктировать о необходимости увеличения дозы препарата примерно на 30% сразу после наступления беременности, после чего доза L-Т4 будет корригироваться на основании данных оценки функции ЩЖ. Как и в случае лечения во время беременности тиреотоксикоза, при лечении гипотиреоза оценка функции ЩЖ необходима каждые 6-8 нед., при этом уровень ТТГ необходимо поддерживать ниже 2 мЕд/л.

• 
  Монотерапия ПТУ в минимально необходимых дозах
  
• 
  Цель – высоконормальный уровень св. Т4
  
• 
  Коррекция дозы ПТУ каждые 4 – 6 недель
  
• 
  Определение уровня антител к рецептору ТТГ – каждые 4 – 6 недель
  

• 
  Назначение L-Т4 необходимо уже при субклиническом гипотиреозе (ТТГ более 4 мЕд/л)
  
• 
  При явном гипотиреозе необходимо скорейшее назначение L-Т4 в полной заместительной дозе
  
• 
  Женщины, получающие L-Т4 по поводу гипотиреоза, инструктируются о необходимости увеличения дозы препарата примерно на 30%
  
• 
  Цель – поддержание нормальных уровней ТТГ и св. Т4
  
• 
  Оценка функции ЩЖ- каждые 4 – 6 недель
  

Послеродовой тиреоидит (ПТ) – синдром транзиторного или стойкого нарушения функции ЩЖ, развившегося на протяжении первого года после родов, причиной которого является аутоиммунное воспаление ЩЖ. В Нидерландах распространенность ПТ у женщин составляет 5,2-7,2%. Классически заболевание имеет двухфазное течение: за тиреотоксической фазой следует гипотиреоидная. Послеродовый тиреоидит может развиться и после прерывания беременности на сроках 5 – 20 недель. Причиной тиреотоксикоза при ПТ является выход тиреоидных гормонов в кровь из разрушающихся тиреоцитов. В этом случае такой тиреотоксикоз самолимитируется. Наиболее важна дифференциальная диагностика тиреотоксической фазы ПТ с БГ, которая базируется на сцинтиграфии и определении АТ-рТТГ. Гипотиреоидная фаза обычно развивается через 4 – 8 месяцев после родов и обычно протекает с бóльшим количеством симптомов, чем тиреотоксическая. Стойкий гипотиреоз развивается в 12-61% случаев. При этом он может развиться после неопределенного по продолжительности периода эутиреоидного состояния. В связи с этим женщинам с ПТ в анамнезе рекомендуется ежегодное определение уровня ТТГ.

Тиреотоксический криз – клинический синдром, который характеризуется угрожающим жизни тиреотоксикозом. Для диагностики основное значение имеет клиническое подозрение. Burch и Wartofsky предложили схему, которая может помочь в постановке диагноза. Тахикардия, лихорадка, желудочно-кишечная симптоматика и нарушения со стороны центральной нервной системы – наиболее частые клинические проявления тиреотоксического криза. Смертность при тиреотоксическом кризе высока (10-75%), и его лечение должно начаться немедленно в условиях реанимационного отделения. Лечение направлено на гиперфункцию ЩЖ и симптоматические мероприятия. Последние подразумевают лечение гиперпирексии ацетаминофеном (назначение аспирина может привести к повышению уровня Т4 и Т3), контроль гемодинамики, лечение инфекционных заболеваний и других сопутствующих заболеваний и осложнений. Целью воздействия на ЩЖ является снижение уровня тиреоидных гормонов в крови и ослабление их действия на ткани-мишени. Из тиреостатиков могут назначаться как ПТУ (200-250 мг каждые 4 ч.), так и тиамазол (30 мг каждые 6 ч.). Подавление высвобождения тиреоидных гормонов из ЩЖ достигается назначением препаратов йода: раствор Люголя (10-15 капель каждые 8 ч.) или йодид натрия (калия), которые можно назначить внутривенно (0,5-1,0 г каждые 12 ч.). Для предотвращения использования йода в качестве субстрата для синтеза тиреоидных гормонов он назначается не раньше чем через 1 ч. после первого назначения тиреостатика. Подавление конверсии Т4 в Т3 на периферии достигается внутривенным назначением глюкокортикоидов (например, гидрокортизон 200-300 мг исходно, затем 100 мг каждые 8 ч.). Кроме того, с этой целью могут быть назначены β-адреноблокаторы: пропранолол 0,5-1,0 мг внутривенно, в дальнейшем – через 10 мин., по 1-3 мг каждый час с последующим переходом на пероральный прием (60-80 мг каждые 6-8 ч.).

• 
  Блокада синтеза тиреоидных гормонов: ПТУ – 200-250 мг каждые 4 ч. или тиамазол 30 мг каждые 6 ч.
  
• 
  Подавление высвобождения тиреоидных гормонов из ЩЖ: раствор Люголя 10-15 капель каждые 8 ч. или йодид натрия (калия) внутривенно 0,5-1,0 грамм каждые 12 ч.
  
• 
  Подавление конверсии Т4 в Т3: глюкокортикоиды, например гидрокортизон 200-300 мг исходно, 100 мг каждые 8 ч. в дальнейшем
  
• 
  Предотвращение влияния Т4 и Т3 на периферические ткани: β-адреноблокаторы, например пропранолол 0,5-1,0 мг внутривенно; в дальнейшем через 10 мин. по 1-3 мг ежечасно с последующим переходом на пероральный прием (60-80 мг каждые 4-6 ч.).
  

Микседематозная кома – тяжелый гипотиреоз, осложнившийся нарушением сознания, дыхательной недостаточностью и гипотермией в сочетании с другими типичными симптомами гипотиреоза. Обычно микседематозную кому провоцируют сопутствующие острые заболевания (инфекции, инфаркт миокарда, гипотермия, прием седативных препаратов), которые развиваются на фоне дыхательной недостаточности или неадекватно леченного гипотиреоза. При лабораторном исследовании выявляются: гипонатриемия, анемия, гипогликемия, гиперхолестеринемия, повышения уровня ЛДГ и КФК. Если есть подозрение на вторичный гипотиреоз, пациенту в начале необходимо назначить гидрокортизон. Для подтверждения диагноза необходимо определение уровня ТТГ и св. Т4. При этом следует иметь в виду, что уровень ТТГ вследствие общего тяжелого состояния может быть повышен достаточно умеренно. Лечение необходимо проводить в отделении реанимации. Назначение заместительной терапии не следует откладывать до получения результатов оценки функции ЩЖ. Мы рекомендуем назначение комбинации Т4 и Т3. Вначале назначается 200-250 мкг L-Т4 внутривенно, после чего через 24 часа вводится еще 100 мкг, в дальнейшем доза снижается до 50 мкг ежедневно (предпочтительно перорально). L-Т3 назначается в дозе 10 мкг каждые 8 часов, вплоть до нормализации витальных функций.

• 
  L-Т4: 200-250 мкг внутривенно, далее 10 мкг через 24 ч., после чего 50 мкг L-Т4 ежедневно (желательно перорально)
  
• 
  L-Т3: 10 мкг каждые 8 ч., вплоть до нормализации витальных функций