Восстановление репродуктивного здоровья у пациенток с различными формами гиперандрогении 14. 01. 01- акушерство и гинекология

УДК 618.17-07-08

Избыточная продукция андрогенов в надпочечниках и или яичниках – одна из наиболее частых причин нарушений репродуктивной функции. Кроме того, источниками гиперандрогении являются экстраовариальные факторы: жировая ткань, инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия, сопутствующие метаболическому синдрому. Клинически гиперандрогения любого генеза проявляется избыточным ростом волос на андрогензависимых областях тела, угревой сыпью, себореей и, реже, аллопецией. Повышение продукции андрогенов в надпочечниках может быть результатом первичного, генетически детерминированного нарушения ферментативной активности биосинтеза стероидов или вторичного – вследствие нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции функции надпочечников. Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) традиционно считалась основной причиной повышенного синтеза андрогенов в надпочечниках и, как следствие, нарушений функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, т.е. снижения репродуктивного потенциала. Частота ВДКН очень вариабельна, поскольку генетически детерминированная энзимопатия экспрессируется под влиянием средовых и других факторов в различные периоды жизни женщины и может иметь бессимптомное течение (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2003., New MI, 2006). До настоящего времени нет четких критериев выявления данного заболевания и дифференциации с другими гиперандрогенными состояниями, в частности с СПКЯ, при котором отмечена сопутствующая надпочечниковая гиперпродукция андрогенов. В последние годы все больше исследований свидетельствуют о многофакторности в генезе гиперандрогении у больных с СПКЯ. При этом подчеркивается, что основным источником андрогенов являются поликистозные яичники. Повышенный уровень ДГЭА-С – андрогена, преимущественно синтезируемого в надпочечниках, отмечен более чем у 50% пациенток с СПКЯ (Balen A.H. et al, 2006). У больных с СПКЯ и ожирением также имеется смешанный гиперандрогении. Но причиной надпочечниковой дисфункции является нарушение центральной регуляции гипоталамо-гипофизарной системы, поскольку повышенный уровень ДГЭА-С положительно коррелирует с концентрацией кортизола (Назаренко Т.А., 2005). Усиленный синтез кортизола в надпочечниках, способствует формированию висцерального ожирения, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и дислипидемии. Метаболические нарушения способствуют повышению синтеза андрогенов не только в эндокринных железах (надпочечниках и яичниках), но и в жировой ткани, где стероидогенез регулируется аутопаракринными механизмами. У этих пациенток в последствие могут сформироваться вторичные поликистозные яичники, которые также становятся источниками повышенной продукции андрогенов (Манухин И.Б, Тумилович Л.Г., Геворкян М.А., 2006; Ehrmann DA., 2005).

Тактика практических врачей у пациенток, заинтересованных в беременности, направлена на индукцию овуляции, что без воздействия на все источники гиперандрогении бывает неэффективной или беременность часто заканчивается ранними потерями, что приводит к различным психо-эмоциональным нарушениям и может способствовать манифестации генетически обусловленных заболеваний (неклассической формы ВДКН).

Таким образом, восстановление репродуктивной функции у пациенток с различными формами гиперандрогении является актуальной медико-социальной проблемой. Приоритетным направлением дальнейших исследований является поиск наиболее чувствительных лабораторных методов диагностики различных гиперандрогенных состояний. Определение клинических, эхографических и эндокринно-метаболических особенностей у пациенток с гиперандрогенией позволит выделить различные клинико-патогенетические формы данной патологии, что способствует повышению эффективности терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья.

1. 
   Изучить особенности клинических и эндокринно-метаболических нарушений у больных с различными формами гиперандрогении.
   
2. 
   Определить наиболее информативные молекулярно-биохимические критерии диагностики различных форм гиперандрогении.
   
3. 
   Выделить клинико-патогенетические формы гиперандрогенных синдромов с учетом источников гиперпродукции андрогенов.
   
4. 
   Изучить состояние аутоиммунитета у больных с различными гиперандрогенными синдромами.
   
5. 
   Разработать алгоритм обследования пациенток с различными гиперандрогенными синдромами для выявления источников гиперпродукции андрогенов и нарушений овариальной функции.
   
6. 
   Разработать дифференцированную патогенетически обоснованную терапию эндокринно-метаболических и аутоиммунных нарушений у пациенток с различными формами гиперандрогении, направленную на восстановление генеративной функции.
   
7. 
   Оценить эффективность разработанного дифференцированного лечения бесплодия и провести анализ течения беременности и исходов родов у больных с различными формами гиперандрогении.
   

Впервые определена роль молекулярно-биологических факторов и состояние аутоиммунитета в механизмах развития гиперандрогении у больных с различными нейро-эндокринными синдромами; На основании результатов современных методов исследований определены наиболее информативные методы диагностики овариальной, надпочечниковой и смешанной гиперандрогении; предложены скрининговые методики; Изучена роль гиперандрогении в нарушении овариальной функции и нормального течения беременности; Впервые определено клиническое значение компонентов аутоиммунитета у пациенток с различными гиперандрогенными синдромами. Впервые разработан алгоритм комплексной дифференцированной терапии больных с гиперандрогенией с учетом клинических, эндокринно-метаболических и аутоиммунных нарушений, направленной на восстановление генеративной функции и рождение здорового ребенка.

В результате исследования предложен научно-обоснованный подход к диагностике и лечению больных с различными клинико-патогенетическимиформами гиперандрогении. Практикующим врачам предложен алгоритм обследования пациенток с клиническими и/или биохимическими проявлениями гиперандрогении. На основании результатов исследования разработан алгоритм лечения больных с различными гиперандрогенными синдромами, направленный на восстановление репродуктивного здоровья. Коррекция выявленных нарушений в продукции эмбриотропных аутоантител повышает эффективность лечения бесплодия, а на фоне беременности - профилактике ранних потерь. Своевременное выявление источников гиперпродукции андрогенов и их коррекция способствует восстановлению репродуктивной функции, уменьшению ранних потерь беременности и профилактике плацентарной недостаточности.

1. 
   Клинико-морфологические и эндокринно-метаболические особенности у пациенток с гиперандрогенией определяет нарушения генеративной функции.
   
2. 
   Разработка диагностических критериев гиперандрогенных синдромов (НК-ВДКН, СПКЯ, МС).
   
3. 
   Содержание СЭФР у пациенток с СПКЯ играет важную роль для дифференцированного подхода к выбору метода стимуляции овуляции.
   
4. 
   Определение сывороточного содержания ряда аутоантител у больных с ГА с помощью ЭЛИ-П-Комплекса способствует коррекции выявленных нарушений с целью повышения эффективности терапии бесплодия.
   
5. 
   Разработанный алгоритм обследования пациенток с ГА позволяет установить источник гиперпродукции андрогенов и дифференцированно подойти к терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья.
   
6. 
   Анализ течения беременностей и исходов родов у пациенток с гиперандрогенией позволяет выделить группу пациенток с высоким риском развития акушерских осложнений (невынашивание, фето-плацентарная недостаточность, гестоз) и разработка дифференцированной терапии с целью предупреждения их развития.
   

Автор принял активное участие в подготовке и проведении биохимических, цитологических, генетических, и инструментальных исследований. Автором лично проведена клиническая часть работы по гинекологическому клиническому и инструментальному обследованию тематических пациентов, их систематизации по группам. Автор провёл статистическую обработку полученных данных и принял участие в анализе результатов исследований.

Материалы диссертации обсуждались на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 08.12.2011.

Материалы диссертации были представлены и доложены на Российском конгрессе по гинекологической эндокринологии и менопаузе, Москва, 2004, 2006, 2009; Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва 2006, 2010; Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» Москва -2009, 2011.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ №68 г. Москвы, женской консультации №50 Юго-Восточного административного округа г. Москвы, а также включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ.

Основные положения диссертации отражены в 23 публикациях, 16 из которых в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.