Применение антидепрессантов разных фармакологических групп в комплексном лечении хронических нейропатических болей 14. 01. 11 «Нервные болезни»

Защита состоится __ ________________2010__ года в ____ часов на

Почтовый адрес: 127473, Москва, Делегатская ул., д.20/1

кандидат медицинских наук, доцент Т.Ю.Хохлова

Нейропатическая боль (НБ) является ведущим фактором формирования клинической феноменологии тригеминальной невралгии (ТН) и диабетической полинейропатии (ДПН). Указанный тип боли развивается вследствие повреждения и/или дисфункции структур нервной системы, участвующих в проведении и анализе ноцицептивной информации [Данилов А.Б. и Давыдов О.С., 2007; Merskey H., Bogduk N., 1994; Woolf C., Mannion R., 1999]. Чаще всего нейропатическая боль имеет хроническое течение, трудно поддается терапии и приводит к стойкой утрате трудоспособности [Dworkin R.H. et al., 2003; Finnerup N.B. et al., 2005].

Распространенность НБ среди населения весьма велика. Так по данным эпидемиологических исследований, около 20% взрослого населения Европы страдает хронической болью умеренной или тяжелой степени, и только 2% наблюдаются у специалистов [Breivik H. et al., 2006]. Кроме того, отмечается тенденция к увеличению частоты встречаемости ТН и ДПН, при которых НБ является ведущим клиническим синдромом [Hall G.C. et al., 2008].

Боль - психофизиологический феномен, на формирование и проявления которого оказывают влияние множество факторов. Многочисленные клинико-эпидемиологические исследования установили, что существует тесная связь между хронической болью, депрессией и тревогой. Кроме того, в механизмах развития хронической боли и депрессии лежат общие медиаторные системы. В настоящее время с целью объективной оценки боли и исследования функционального состояния антиноцицептивных систем (АНС) все более широко стали применять методы ноцицептивного флексорного рефлекса (НФР) и экстероцептивной супрессии произвольной активности жевательных мышц (ЭС). Изменение параметров НФР и ЭС было обнаружено при целом ряде хронических болевых синдромов, что позволило признать указанные нейрофизиологические методики в качестве способов объективной оценки состояния ноцицептивных (НС) и антиноцицептивных систем [Анисимова Е.И. и Данилов А.Б., 2003; Мингазова Л.Р., 2005].

Лечение НБ до настоящего времени остается трудной задачей. Так по результатам многочисленных мультицентровых плацебо-контролируемых исследований базовыми препаратами в терапии хронического болевого синдрома являются антидепрессанты [Fishbain D., 2000; Pelissolo A., 2009]. С другой стороны, для лечения хронической НБ боли также широко применяются противоэпилептические препараты (ПЭП), в частности, при ТН препаратом первого выбора является карбамазепин. Подбор анальгезирующей терапии при хронической НБ является скорее искусством, чем наукой, поскольку выбор препаратов осуществляется в основном эмпирически. Назначение «рациональной полифармакотерапии» (одновременное применение препаратов различных фармакологических групп) позволяет повысить эффективность лечения при меньших дозировках препаратов и меньшем количестве побочных эффектов [Hall G.C. et al., 2006]. Однако, достаточной доказательной базы по выбору препаратов для фармакотерапии НБ не существует.

Учитывая вышеизложенное, изучение эффективности антидепрессантов различных фармакологических групп в комплексном лечении пароксизмального (при ТН) и перманентного (при ДПН) типов нейропатической боли на основе клинико-психо-нейрофизиологического анализа особенностей болевого синдрома и его динамики в процессе лечения представляется актуальной задачей.

1. 
   Выявить клинические, психологические и нейрофизиологические особенности больных диабетической полинейропатией и тригеминальной невралгией.
   
2. 
   Оценить функциональное состояние антиноцицептивных систем и их влияние на клинико-психологические характеристики больных ДПН и ТН по данным исследования ноцицептивного флексорного рефлекса и экстероцептивной супрессии произвольной мышечной активности.
   
3. 
   Изучить динамику клинико-психо-нейрофизиологических характеристик больных ДПН и ТН в процессе комплексного лечения.
   
4. 
   Провести клинико-психо-нейрофизиологический сравнительный анализ эффективности антидепрессантов разных фармакологических групп при ДПН и ТН.
   
5. 
   Определить предикторы эффективности лечения хронического болевого синдрома у пациентов с ДПН и ТН.
   
6. 
   Разработать оптимизированные программы комплексного лечения перманентной и пароксизмальной нейропатической боли, используя в качестве клинических моделей ДПН и ТН.
   

В настоящей работе впервые проведено комплексное клинико-психологическое и нейрофизиологическое исследование пациентов с перманентной (ДПН) и пароксизмальной (ТН) формами хронической нейропатической боли до и после проведения курса комплексной терапии антидепрессантами разных фармакологических групп (ТЦА пипофезином и СИОЗСН венлафаксином) в комбинации с карбамазепином, с целью определения эффективности и безопасности данных препаратов и оценки состояния антиноцицептивных систем при этих заболеваниях.

Выявлена значительная дисфункция антиноцицептивных систем мозга, проявляющаяся снижением порога ноцицептивного флексорного рефлекса, соотношения порог боли/порог рефлекса у больных с ДПН и уменьшением длительности позднего периода экстероцептивной супрессии у больных ТН.

Определены факторы хронификации болевого синдрома при ДПН и ТН: нарастающее нарушение нисходящего антиноцицептивного контроля (по данным исследования ноцицептивного флексорного рефлекса и экстероцептивной супрессии) и усиление выраженности депрессивных расстройств.

Показана высокая, равная эффективность венлафаксина и пипофезина, применяемых в сопоставимых дозировках в сочетании с карбамазепином в лечении перманентной и пароксизмальной форм хронической нейропатической боли, коморбидных депрессивных, тревожных, вегетативных расстройств и в уменьшении дисфункции антиноцицептивных систем мозга. При этом пипофезин обладает более благоприятным профилем безопасности (меньшим количеством и выраженностью побочных эффектов, более хорошей переносимостью) по сравнению с венлафаксином.

Выявлены предикторы эффективности терапии хронического болевого синдрома, которыми у больных ДПН являются: длительность заболевания СД менее 9.1 лет, ДПН менее 3.8 лет, интенсивность боли менее 5.6 баллов ВАШ, уровень депрессии менее 25 баллов по опроснику Бека, Пб > 6.2 мА, Пр > 7.5 мА, Пб/Пр > 0.86; при ТН: длительность заболевания менее 3 лет, длительность приступов менее 4 секунд, частота приступов менее 5-ти в сутки, интенсивность боли не более 7 баллов ВАШ, представленность МФБСЛ менее 41%, уровень депрессии менее 26 баллов по опроснику Бека, уровень тревожности менее 47 баллов по Спилбергеру, ЛП ЭС2 < 67 мс, длительность ЭС2 > 24.5 мс.

Учитывая общность патогенетических механизмов, лежащих в основе возникновения хронического болевого синдрома и тревожно-депрессивных расстройств (недостаточность моноаминов и норадреналина), в комплексном лечении пациентов с ДПН и ТН целесообразно использовать препараты, которые стимулируют нисходящие эндогенные серотонинергические и норадреналинергические АНС мозга: СИОЗСН или ТЦА.

Комплексная терапия с применением в течение 8-ми недель венлафаксина в дозе 75 мг/сутки или пипофезина в дозе 75 мг/сутки в комбинации с карбамазепином в дозе 600-800 мг/сутки в терапии пароксизмальной (ТН) и перманентной (ДПН) форм хронического болевого синдрома обеспечивает значительный регресс болевого синдрома при ДПН более, чем у 74,5% случаев и при ТН – у 90% больных. Более благоприятный профиль безопасности (меньшее количество и выраженность побочных эффектов, более хорошая переносимость) обнаружен у пипофезина по сравнению с венлафаксином.

Измерение параметров НФР и ЭС2 имеют практическую ценность для оценки интенсивности болевого синдрома, выраженности коморбидных тревожно-депрессивных расстройств, а также для объективизации эффективности терапии пациентов с ДПН и ТН.

1. 
   Особенностью клинических проявлений болевого синдрома при ДПН и ТН является наличие нейропатического компонента, сочетающегося с вегетативными и аффективными расстройствами.
   
2. 
   Дисбаланс ноцицептивных и антиноцицептивных систем, возникающий вследствие дефицита нисходящих серотонинергических и норадреналинергических антиноцицептивных влияний, проявляющегося снижением значений порога ноцицептивного флексорного рефлекса, соотношения порога боли/порог рефлекса, уменьшением длительности позднего периода экстероцептивной супрессии, является основным патогенетическим звеном формирования хронического нейропатического болевого синдрома у больных ДПН и ТН.
   
3. 
   Наличие у больных ДПН и ТН коморбидных депрессивных, тревожных и вегетативных расстройств создают условия для формирования и прогрессирования хронической нейропатической боли, что обусловлено тесной функциональной интеграцией (на уровне нейромедиаторных систем мозга) механизмов контроля ноцицептивной афферентации и психоэмоционального статуса.
   
4. 
   Эффективной схемой лечения как перманентной (ТН), так и пароксизмальной (ДПН) форм хронической нейропатической боли, является прием пипофезина (25 мг три раза в сутки) или венлафаксина (37.5 мг два раза в сутки) в комбинации с карбамазепином (150 - 200 мг четыре раза в сутки) в течение в восьми недель. Венлафаксин и пипофезин в сопоставимых дозировках обладают практически равной эффективностью, при более благоприятном профиле безопасности пипофезина.
   
5. 
   Предикторами эффективности терапии хронической нейропатической боли при ДПН являются: длительность заболевания СД менее 9.1 лет, ДПН менее 3.8 лет, интенсивность боли менее 5.6 баллов ВАШ, уровень депрессии менее 25 баллов по опроснику Бека, Пб > 6.2 мА, Пр > 7.5 мА, Пб/Пр > 0.86; при ТН: длительность заболевания менее 3 лет, длительность приступов менее 4 секунд, частота приступов менее 5-ти в сутки, интенсивность боли не более 7 баллов ВАШ, представленность МФБСЛ менее 41%, уровень депрессии менее 26 баллов по опроснику Бека, уровень тревожности менее 47 баллов по Спилбергеру, ЛП ЭС2 < 67 мс, длительность ЭС2 > 24.5 мс.
   

Автором лично было обследовано 99 больных с хроническим нейропатическим болевым синдромом и 17 здоровых испытуемых – группа контроля, с использованием клинических данных, нейропсихологического тестирования, анкетирования с помощью болевых опросников. В процессе работы автором были освоены методика проведения и интерпретации результатов нейрофизиологических исследований – экстероцептивной супрессии произвольной мышечной активности и ноцицептивного флексорного рефлекса, данных дополнительных методов обследования.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Московской областной клинической конференции Московского областного общества неврологов (Москва, 2009); на конференциях кафедры неврологии, кафедры детской неврологии и отделения неврологии ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (Москва, 2007 - 2009).

Основные материалы диссертации опубликованы в 5 печатных работах, в том числе в 2 работы в рецензируемых изданиях, рекомендованном ВАК РФ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Работа изложена на 182 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы и 12 рисунков. Библиография содержит 369 работ отечественных и зарубежных авторов.

Обследовано 99 пациентов, из них 48 больных с ДПН (27 женщин и 21 мужчина), средний возраст которых составил 54.3±14.2 года, длительность заболевания сахарным диабетом (СД) - 8.9±5.1 лет, длительность заболевания ДПН - 3.8±2.1 года и 51 пациент с ТН (30 женщин и 21 мужчина), средний возраст которых составил 56.2±12.9 лет, длительность заболевания - 5.1±2.4 лет. В контрольную группу вошли 17 здоровых испытуемых (ЗИ): 10 женщин и 7 мужчин, средний возраст 53.4±11.7 лет.

ЭМГ исследование экстероцептивной супрессии жевательных мышц. Анализировали латентные периоды (ЛП) и длительности раннего (ЭС1) и позднего (ЭС2) периодов ЭС [Aramideh M., Ongerboer de Visser B.W., 2002].

Статистическую обработку данных проводили с использованием статистического пакета программ “Statistica 6.0 for Windows”. Применяли методы математической статистики с использованием критериев Стьюдента, Манна-Уитни и Вилкоксона. Для сравнения групп по качественным признакам использовали критерий χ². Для выявления взаимосвязей между количественными признаками рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона (r). Для выявления латентных факторов, объясняющих корреляционные связи между отдельными переменными проводили многофакторный анализ методом главных компонент. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0.05.

Проводилось комплексное лечение перманентной (ДПН) и пароксизмальной (ТН) форм хронической НБ: в течение 8-ми недель одни больные ДПН и ТН принимали пипофезин (75 мг в сутки) в сочетании с карбамазепином ( 600-800 мг в сутки), другие - венлафаксин (75 мг в сутки) в сочетании с карбамазепином (600-800 мг в сутки), с целью сравнения эффективности и безопасности пипофезина и венлафаксина.

Обследование пациентов проводилось в два этапа: при первичном обращении и через 8 недель после начала лечения. Каждый пациент был информирован о цели приема препаратов, возможных побочных эффектах терапии, подписав информированное согласие.

Рисунок № 1 иллюстрирует принцип разделения пациентов на группы исследования.

Хроническая нейропатическая боль

Тригеминальная

невралгия

Пароксизмальная

Перманентная

Диабетическая полинейропатия
ТН-1

Карбамазепин+

Пипофезин
Полифармакотерапия: антиконвульсант+антидепрессант

ТН-2

Венлафаксин

ДПН-1

Карбамазепин+

Карбамазепин+

Венлафаксин
Рисунок №1. Разделение пациентов на группы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клинико-неврологическая, психологическая и нейрофизиологическая характеристики пациентов с ДПН до лечения

На момент исследования 100% больных предъявляли жалобы на боли в ногах от 3 до 7 баллов по ВАШ (в среднем 5.6±2.5 баллов), у 19% больных они сочетались с алгическим синдромом в руках. В исследуемой группе больных спонтанные боли были представлены следующими симптомами: парестезии в ногах — 85%, парестезии в руках — 25 %; жжение в ногах — 92 %, жжение в руках — 23 % случаев. Кроме этого, отмечались: онемение в ногах — 96 %, онемение в руках — 40 %; зябкость в ногах — 65 %, зябкость в руках — 19 %; зуд в ногах — 48 %, зуд в руках — 17 % случаев. Из стимулзависимых болей выявлены: динамическая гипералгезия на укол иглой в ногах у 77% пациентов; гиперестезия в ногах – 75% больных; аллодиния в ногах — у 50 % пациентов, дизестезия – 92% больных. Двигательные нарушения проявлялись в виде жалоб больных на утомляемость мышц ног при ходьбе – 52% случаев, слабость в ногах – 56% случаев, слабость в руках – 19% случаев; при объективном исследовании снижение силы до 3-4 баллов было обнаружено у 23% больных в мышцах стоп, у 19% больных в мышцах кистей; у 27% больных выявлялась гипотрофия мышц нижних конечностей. Сухожильные рефлексы на руках отсутствовали у 19%, коленные – у 44%, ахилловы – у 71% больных. У пациентов наблюдалась повышенная нервно-мышечная возбудимость в виде наличия симптома Маринеску-Родовичи (40%), хоботкового рефлекса (15%), симптома Хвостека 1-2 степени (71%). Отмечались также координаторные расстройства: неустойчивость в позе Ромберга (31%), сенситивная атаксия (27%), нарушение ходьбы с закрытыми глазами (33%),нарушение выполнения пальце-носовой и колено-пяточной проб (21%).

Группа больных ДПН достоверно отличалась от группы ЗИ выраженными нарушениями вегетативных функций по данным ВА -52.9±10.6 баллов (ЗИ- 21.7±6.8 баллов, p<0.001), наличием умеренно-сильной депрессии - 24.6±8.2 баллов (ЗИ - 9.1±4.2 баллов, p<0.001), высокого уровня личностной - 49.1±11.7 баллов (ЗИ - 26.3±10.2 баллов, p<0.001) и реактивной - 47.3±10.4 баллов (ЗИ - 24.6±9.8 баллов, p<0.001) тревожности. Следует отметить, что подгруппы ДПН-1 и ДПН-2 не имели между собой достоверных различий (p>0.1) по возрастному и половому составу, длительности СД и ДПН, наследственной отягощенности, клинической картине, интенсивности боли по ВАШ, коморбидным расстройствам.

При оценке болевого синдрома с помощью опросника DN4, в подгруппе ДПН-1 средний балл составил 5.4±2.1, а в подгруппе ДПН-2 – 5.8±2.3, что позволяет квалифицировать боль как нейропатическую. Многомерная оценка боли по болевому опроснику Мак-Гилла показала, что по количеству выбранных дескрипторов на первом плане были сенсорные: 26.6±9.6 баллов в подгруппе ДПН-1 и 28.1±9.2 баллов в подгруппе ДПН-2.

При исследовании НФР у больных выявлено снижение Пб, Пр и соотношения (Пб/Пр). В подгруппе ДПН-1 Пб равнялся 5.9±1.3 мА, Пр = 7.1±1.4 мА, Пб/Пр = 0.83±0.1; в подгруппе ДПН-2 Пб = 5.5±1.2мА, Пр = 6.9±1.3 мА, Пб/Пр = 0.8±0.09. У ЗИ соответствующие характеристики составили: Пб = 8.9±1.6 мА, Пр = 9.3±1.9 мА, Пб/Пр = 0.96±0.09. По всем параметрам НФР подгруппы больных ДПН не имели между собой достоверных различий (p>0.1), и достоверно (p<0.01) отличались от ЗИ.

При регистрации ЭС произвольной ЭМГ активности жевательной и височной мышц в обеих подгруппах с ДПН наблюдалась, имеющее тенденцию к достоверному, уменьшение длительности ЭС2 (0.05<р<0.1).

Обнаружена статистически значимая (р<0.05) связь между показателями НФР и интенсивностью, выраженностью боли, длительностью СД и ДПН, уровнями депрессии и тревоги (от умеренной до высокой по Чеддоку). Уменьшение значений Пб, Пр, Пб/Пр коррелировало с увеличением интенсивности боли. Повышение уровня депрессии и тревоги коррелировало (p<0.05) с уменьшением величин Пб, Пр, Пб/Пр. Большая длительность заболевания как СД, так и ДПН коррелировала со снижением Пб, Пр, Пб/Пр. В результате корреляционного анализа по Пирсону была обнаружена достоверная (p<0.05) положительная корреляция интенсивности боли по ВАШ с уровнем депрессии (0.78), уровнями РТ и ЛТ (0.68; 0.62 соответственно), данными вегетативной анкеты (0.34), длительностью СД и ДПН (0.38; 0.32 соответственно). Кроме того, выявлена прямая корреляция между длительностью заболевания СД и ДПН с одной стороны и степенью изменения параметров НФР и уровнем депрессии с другой стороны.

В результате проведенного лечения у 8.7% больных подгруппы ДПН-1 и 12.5% больных подгруппы ДПН-2 болевой синдром купировался полностью. Уменьшение интенсивности боли на ≥ 50% выявлялось у 73.9% пациентов подгруппы ДПН-1 и у 75% пациентов подгруппы ДПН-2. У остальных больных наблюдалось снижение интенсивности боли менее чем на 50%. В таблице 1 представлена динамика основных клинических показателей в подгруппах больных ДПН-1 и ДПН-2 на фоне проведенной терапии.

Таблица 1. Динамика основных клинических показателей в подгруппах больных ДПН-1 и ДПН-2 на фоне проведенной терапии.

Примечание: достоверность различий больных до и после лечения – *p<0.04, **p<0.02, ***p<0.001. ДЛ – до лечения, ПЛ – после лечения. Достоверных различий между подгруппами ДПН-1 и ДПН-2 после лечения не обнаружено (p>0.1).

Примечание: достоверность отличий показателей подгрупп больных ДПН-1 и ДПН-2 до и после лечения - *p<0.01, **p<0.005. Достоверных различий между подгруппами ДПН-1 и ДПН-2 после лечения не обнаружено (p>0.1).

При исследовании НФР после проведенной терапии в обеих подгруппах было обнаружено достоверное увеличение значений Пб ( от 5.9±1.3 мА до 7.5±1.5 мА в подгруппе ДПН-1 и от 5.5±1.2мА до 7.2±1.4 мА в подгруппе ДПН-2, p<0.05), Пр (от 7.1±1.4 мА до 8.4±1.6 мА в подгруппе ДПН-1 и от 6.9±1.3 мА до 8.3±1.5 мА в подгруппе ДПН-2, p<0.05), Пб/Пр (от 0.83±0.10 до 88±0.12 в подгруппе ДПН-1 и от 0.8±0.09 до 0.85±0.11 в подгруппе ДПН-2, p<0.05), которые, тем не менее, не достигали значений, зарегистрированных у ЗИ (8.9±1.6 мА, 9.3±1.9 мА, 0.96±0.09 соответственно, p<0.05). По всем параметрам НФР подгруппы больных ДПН после проведенной терапии не имели между собой достоверных различий (p>0.1).

Таким образом, результаты клинико-неврологического, психологического и нейрофизиологического исследований, проведенных после курса терапии, свидетельствуют об отсутствии достоверных различий между подгруппами больных ДПН-1 и ДПН-2, что позволяет сделать вывод об одинаковой эффективности лечения болевой формы ДПН препаратами различных групп антидепрессантов: ТЦА (пипофезином) и СИОЗСН (венлафаксином) в сочетании с карбамазепином.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

В целом больные ДПН хорошо переносили терапию. Лишь одна пациентка из подгруппы больных, принимавших венлафаксин в сочетании с карбамазепином, выбыла из исследования в связи с появлением выраженных побочных эффектов венлафаксина (галлюцинаций). У остальных пациентов побочные эффекты носили не выраженный характер и не приводили к отмене назначенной терапии (табл. 3).

Таблица 3. Характер и частота встречаемости побочных эффектов в подгруппах больных ДПН-1 и ДПН-2

Побочные эффекты	ДПН-1 (n=23)	ДПН-2 (n=24)
Головокружения, чел. (%)	15 (65%)	17 (71%)
Сонливость, чел. (%)	4 (17%)	5 (21%)
Неустойчивость при ходьбе, чел. (%)	6 (26%)	7 (29%)
Тошнота, чел. (%)	2 (9%)*	10 (42%)
Снижение либидо, чел. (%)	0 (0%)*	5 (21%)
Яркие, красочные сновидения неприятного характера, чел. (%)	0 (0%)**	6 (25%)
Нечеткость зрения, чел. (%)	0 (0%)*	5 (21%)

Примечание: достоверность различий между ДПН-1 и ДПН-2 - *p<0.04, **p<0.03.

Полученные данные говорят о том, что пипофезин по сравнению с венлафаксином обладает более хорошим профилем безопасности, лучше переносится пациентами с ДПН и вызывает меньше побочных эффектов.