Механизмы избегания опухолью иммунного надзора

Опухолевые клетки не экспрессируют PAMP. Это сильно влияет на их иммуногенность, поскольку презентация антигенных эпитопов Т-клеткам осуществляют в этом случае дендритные клетки, не подвергшиеся стимуляции в условиях провоспалительного окружения, индуцируемого PAMP. Такие дендритные клетки слабо экспрессируют костимулирующие молекулы CD80 и CD86, секретируют мало IL-12 и могут вырабатывать IL-10. Как известно, такие условия презентации вызывают скорее развитие анергии, чем активацию Т-клеток. Тем не менее, вероятно под действием кофакторов, Т-клеточный иммунный ответ может запуститься и без влияния PAMP. О том, что это не уникальное явление, свидетельствует факт развития трансплантационного иммунитета - отторжения аллогенных тканей, тоже необъяснимого с рассматриваемой точки зрения.

Если опухолевая клетка несет на своей поверхности и классические молекулы MHC-I - А, В и С, и неклассические молекул HLA-G или E, она подвергается цитотоксическому действию CD8+ Т-клеток, распознающих классические молекулы MHC-I. NK-лимфоциты не могут лизировать такие клетки, так как их активность блокируется молекулами MHC-I (классическими и неклассическими). Если опухолевая клетка утратила все молекулы MHC (что часто происходит в ходе опухолевой прогрессии), но экспрессирует стрессорные молекулы, она становится мишенью естественных киллеров. В этой ситуации цитотоксические Т-лимфоциты не могут распознать клетку, лишенную MHC-I, а следо-вательно и опухолеспецифического пептида. Однако если опухолевая клетка утратила классические молекулы MHC-I, но сохранила неклассические молекулы, она становится недоступной для действия киллеров - ни естественных (их реакцию блокирована неклассическими МНС-I), ни CD8+-Т-клеточных (распознаваемый ими комплекс анти-генного петида с молекулой MHC-I отсутствует). Это позволяет опухоли избежать иммунного надзора.

Опухолевый антиген, против которого направлены клеточные эффекторные механизмы, может исчезнуть с поверхности клетки в результате мутации или модуляции. Возможность модуляции опухолевых антигенов показана на примере антигена TL, ассоциированного с Т-лимфомой мышей. Введение в культуральную среду антител к этому антигену приводит к его стойкому исчезновению с поверхности клетки. Экспрессия антигена на поверхности восстанавливается только после удаления антител. Предполагают, что этот механизм может срабатывать in vivo, хотя его реальную роль в защите опухолевых клеток от эффекторных механизмов оценить затруднительно.

Опухолевые клетки секретируют растворимые формы антигенов. Они блокируют защитные факторы или подавляют гуморальный иммунный ответ. К блокирующим факторам относят растворимые опухолевые антигены, смываемые с поверхности клетки или активно секретируемые. Роль растворимых антигенов не может быть значительной, поскольку они нейтрализуют антитела (обычно не имеющие протективного значения), но не влияют на клеточный иммунный ответ. То же можно сказать об иммунных комплексах, образуемых растворимыми антигенами с антителами. Через FcR-зависимый механизм эти комплексы подавляют гуморальный иммунный ответ. Блокада гуморального иммунного ответа может иметь значение лишь при лейкозах, поскольку лейкозные клетки более чувствительны к антителам. Возможно, более важна с точки зрения «самозащиты» опухолей способность их клеток секретировать растворимые молекулы стрессорных белков семейства MIC, блокирующие рецепторы NKG2D на поверхности NK-клеток и, тем самым препятствующие их активации. Одновременно может подавляться экспрессия этих рецепторов на опухолевых клетках.

Опухолевые клетки секретируют супрессорные цитокины - IL-10, TGF?, а также простагландин Е, подавляющие иммунный ответ, особенно его воспалительную и цитотоксическую формы. Росту опухоли способствует выработка опухолевыми клетками ростовых факторов (эпидермального, тромбоцитарного, фибробластного), а развитию стромы и улучшению трофики опухоли - выработка сосудистого ростового фактора VEGF (Vascular endothelium growth factor). Результатом действия опухолевых клеток, вероятно реализу-емого через секретируемые факторы, является упоминавшаяся выше блокада экспрессии ?- и других цепей рецепторного комплекса, что сопровождается утратой функциональной активности туморинфильтрирующих лимфоцитов.

При росте опухоли активируются регуляторные Т-клетки: естественные, индуцированные (в частности Th3), секретирующие TGF? и IL-10, а также регуляторные Т-клетки фенотипа CD4+ CD25hi FOXP3+. Гистологические исследования показывают, что регуляторные Т-клетки сосредоточиваются в окружении опухоли и в региональных лимфатических узлах и напрямую контактируют с дендритными клетками. Регуляторные клетки ослабляют иммунный ответ, действуя на эффекторные Т-лимфоциты (как CD8+, так и CD4+).

3. 
   Опухолеассоциированные антигены. Происхождение, виды, клиническое значение. Иммунодиагностика
   

       Альфа-фетопротеин впервые был обнаружен в фетальной сыворотке теленка. Он вырабатывается преимущественно гепатоцитами, а также клетками желудочно-кишечного тракта. Представляет собой гликопротеин м.м. 70 кD. У плода человека его концентрация составляет 3000 мкг/мл, у взрослого 0,02 мкг/мл. Повышение содержания АФП в сыворотке больного в 80 % случаев свидетельствует о первичном раке печени. Повышение концентрации АФП может также выявляться у 20% лиц, страдающих гепатитом и циррозом печени. Повышение его количества во время беременности может служить сигналом нарушения развития плода.

       Раково-эмбриональный антиген (РЭА) является мембранным гликопротеином. Экспрессируется в норме на гастроинтестинальных клетках и клетках печени плода на 2-6 месяце внутриутробного развития. У взрослых в норме не выявляется. Его появление в сыворотке свидетельствует с 90% вероятностью о карциноме толстой кишки, а также карциноме поджелудочной железы.

       Другая категория опухолеассоциированных белков, как правило, представлена факторами роста и рецепторами для этих факторов. Известно, что рецепторы к факторам роста в повышенной плотности почти всегда экспрессированы на опухолевых клетках. Например, различные опухолевые клетки экспрессируют в 100 раз больше рецепторов к эпидермальному фактору роста, чем нормальные клетки. Клетки рака груди человека в повышеном количестве продуцируют белок HER2, кодируемый онкогеном Neu, являющийся структурным компонентом рецептора эпидермального фактора роста. На нормальных клетках этот белок экспрессируется в следовых количествах. Клетки меланомы экспрессируют порядка 50 000 – 500 000 молекул белка р97, участвующего в транспорте железа в клетку. На обычной клетке этих молекул содержится порядка 8 000.

В иммунодиагностике опухолей удобнее выявлять не ассоциированный с опухолевыми клетками антиген, а сывороточные аутоантитела к этим антигенам. Такой подход имеет как преимущества, обусловленные удобством работы с сывороткой и специфичностью метода выявления антител, так и недостатки, главный из которых — относительная редкость выявления антител к конкретному антигену (около 10% больных данной формой рака). Именно поэтому для диагностики используют панели из нескольких антигенов, что позволяет повысить вероятность выявления опухолеассоциированных антител. Например, для диагностики колоректального рака рекомендуют использовать панель, включающую 13 антигенов, что позволяет повысить чувствительность до 46% (при 3–8%для каждого отдельного антигена, включенного в панель).