Опухолевые клетки как антигены. Участие иммунной системы в опухолевом росте. Механизмы противоопухолевого иммунитета

1. 
   Опухолевые клетки как антигены. Участие иммунной системы в опухолевом росте. Механизмы противоопухолевого иммунитета
   

Несколько антигенов, связанных с человеческими опухолями, присутствуют в фетальных тканях, но отсутствуют в соответствующих тканях взрослого. Это онкофетальные антигены. Им принадлежит чрезвычайно важная роль в опухолевом росте. В фетальных тканях эти антигены присутствуют в виде полипептидов, чей синтез управляется генами, и обеспечивают клеткам эффективный метаболизм. После рождения участки генов, кодирующие эти полипептиды, утрачивают свою активность, и синтез фетальных антигенов прекращается.

В опухолевых клетках повторно активизируются гены, активные в фетальных тканях. Однако, в отличие от фетальных тканей, онкофетальные антигены являются гликопротеинами. Это происходит в результате посттрансляционного гликозилирования фетальных белков.

Онкофетальные антигены присутствуют в спонтанных, индуцированных химическими канцерогенами и вирусиндуцированных опухолях. Они обеспечивают опухолевым клеткам повышенный метаболизм. Так, AFP (ТD-2) - a-фетопротеин, антиген с молекулярной массой 70 кДа – является сывороточным маркером гепатоцеллюлярной карциномы. Рецептор к AFP обнаружен при ряде опухолей человека.

СЕА (TD-8), карциноэмбриональный антиген, является гликопротеином с молекулярной массой 200 кДа, экспрессированным на клеточной поверхности. Повышенный уровень СЕА обнаруживается в сыворотке 30% больных раком легких, печени, поджелудочной железы, молочной железы, толстой кишки, головы и шеи, мочевого пузыря, шейки матки и простаты. У больных с метастатическими опухолями повышенный сывороточный уровень антигена наблюдается в 60% случаях.

Онкофетальные антигены входят в группу так называемых опухольассоциированных антигенов, причём одни и те же опухольассоциированные антигены встречаются при различных заболеваниях. Все опухольассоциированные антигены были обнаружены в эмбриональных и нормальных тканях, но содержание этих антигенов в нормальных тканях незначительно.

Есть антигены, которые присутствуют только на опухолевых клетках. Они составляют группу опухольспецифичных антигенов. Среди опухольассоциированных или опухольспецифичных антигенов, применяемых для создания противораковых вакцин, можно выделить антигены, экспрессирующиеся в опухолевых, но не в нормальных клетках. К ним относятся антигены, кодируемые генами BAGE, GAGE, MAGE. Например, семейство MAGE включает 15 генов, расположенных в Х-хромосоме.

Т-лимфоциты

Главным элементом активной противоопухолевой защиты в организме являются цитотоксические Т-лимфоциты, или Т-киллеры (от англ. killer - убийца). На поверхности опухолевой клетки антигены представлены не только в виде единой молекулы, как показано на Рис. 5, но и в виде фрагментов в комплексе с молекулами HLA (Табл. 1, Рис. 2 и Рис. 3).

Распознавание опухоли Т-киллерами зависит от наличия на опухолевой клетке различных антигенов, причем для Т-лимфоцитов важна последовательность аминокислот полипептидной цепи, а не то, каким образом она уложена в пространстве. Чтобы Т-лимфоцит ответил на антиген, он должен быть представлен антигенпредставляющей клеткой (APC, от англ. antigen presenting cell). К APC относятся В-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки, которые специализируются на переработке чужеродного и собственного дефектного материала. Антигенный белок поглощается APC. Внутри клетки белок расщепляется на пептидные фрагменты длиной до 10-20 аминокислот. Эти пептидные фрагменты перемещаются на плазматическую мембрану APC и вместе с молекулами HLA образуют рецепторы, распознаваемые Т-лимфоцитами. Для этого у Т-лимфоцитов имеется собственный Т-клеточный рецептор (TCR, от англ. T-cell receptor). TCR состоит из комплекса пептидов – a, b, e, g, d, z, h, каждый из которых кодируется отдельным геном. Связывания TCR с опухолевым пептидом, представленным молекулой HLA, обычно недостаточно для действия Т-киллера. Необходимо связывание ещё одной молекулы Т-киллера – CD8-корецептора – с молекулой HLA клетки-мишени. TCR у Т-киллеров и Т-хелперов (от англ. help - помощь) кодируются одинаковыми генами, но корецептор у хелперов представлен другим белком – CD4. Корецептор-CD4 связывается с HLA класса II, корецептор CD8 – с молекулами HLA класса I. Если незрелой Т-клетке антиген представляет макрофаг с белком HLA класса I, то возникает клон Т-киллеров. Если антиген представляет макрофаг с белком HLA класса II, то возникает клон Т-хелперов. В популяции человека существует много белков HLA, но у каждого индивида имеется лишь по два гена для молекул HLA каждого типа.

Способность Т-киллеров отвечать на опухолевые клетки также зависит от молекул MHC опухолевой клетки. Молекулы MHC класса I кодируются в опухолевых клетках мыши генами H-2K и H-2D, а у человека – генами HLA-A, HLA-B, HLA-C. Ген HLA-A человека соответствует гену H-2K мыши. CD8-корецептор Т-киллера эффективно связывается с молекулой H-2K и не связывается с молекулой H-2D. Чем больше молекулы H-2K преобладают на плазматической мембране над молекулами H-2D, тем более заметными для Т-киллеров становятся опухолевые клетки. Чем выше экспрессия гена H-2D, тем чаще опухолевые клетки ускользают от иммунного ответа Т-киллеров в кровеносном русле и дают метастазы.

Экспрессия генов H-2K и H-2D изменчива. Интерфероны a и b, введённые вместе, индуцируют экспрессию гена H-2D, а g-интерферон усиливает экспрессию гена H-2K. Таким образом, экспрессию генов H-2K и H-2D можно регулировать, усиливая тем самым ответ Т-киллеров на опухоль. Кроме этого, γ-интерферон подавляет ангиогенез.

Т-киллер, связавшись своими рецепторами с опухолевой клеткой, вступает с ней в плотный контакт, для чего необходим Mg⁺⁺, и выбрасывает белки перфорины. Перфорины встраиваются в мембрану опухолевой клетки и в присутствии Ca⁺⁺ полимеризуются, образуя каналы, через которые в клетку входит избыточное количество воды, и опухолевая клетка разрывается. Т-киллер уничтожает лишь несколько опухолевых клеток, после чего в нём истощаются запасы энергии и перфоринов, и он погибает сам.

Важным элементом противоопухолевой защиты являются естественные клетки-убийцы, сокращённо – NK-клетки (от англ. nature kller). У здорового человека в норме количество NK-клеток должно быть не менее 170 в одном микролитре. Эти клетки принимают активное участие в противовирусной и противоопухолевой защите. Особенностью действия NK-клеток является то, что они уничтожают клетки, на которых снижена экспрессия молекул HLA I класса.

На поверхности натурального киллера имеются несколько важных молекул, от которых зависит, быть или не быть цитотоксическому ответу. Одной из таких молекул является CD16(низкоаффинный рецептор к иммуноглобулину G (IgG)). Если на поверхности опухолевой клетки имеются антитела G класса, то именно через эти антитела натуральный киллер, с участием CD16 молекулы, присоединяется к опухолевой клетке. Другой важной группой молекул, присутствующей на поверхности натуральных киллеров, являются CD158 молекулы, которые имеют ещё два названия: иммуноглобулинподобный рецептор киллерных клеток (KIR) или ингибирующий рецептор киллерной клетки (KIR). KIR семейство включает в себя 12 генов. Различные KIR молекулы взаимодействуют с различными HLA-молекулами I класса. KIR-молекулы NK-клеток исполняют роль рецепторов для молекул HLA I класса нормальных клеток нашего организма.

LAK-клетки

Уничтожать опухолевые клетки могут и активированные лимфоциты, называемые LAK-клетками (от англ. lymphokine activated killer - лимфокином активированные киллеры), которые происходят из "нулевой" популяции лимфоцитов. Как и NK-клетки, они уничтожают опухолевые клетки без предварительного распознавания определённого антигена. Противоопухолевая активность LAK-клеток усиливается, если вводить их вместе с интерлейкином-2. Однако большие дозы интерлейкина-2 вызывают токсическое действие, проявляющееся в выраженном отёке органов и тканей.
Макрофаги

Опухолевые клетки синтезируют фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (МИФ), который является необходимым элементом опухолевого роста. МИФ в опухолевом росте выполняет одновременно две важные функции. Под действием МИФ макрофаги, пришедшие к опухоли, теряют свою подвижность, но сохраняют способность синтезировать биологически активные вещества. МИФ лишает макрофаги возможности передать информацию об обнаруженной опухоли другим иммунокомпетентным клеткам, позволяет опухоли использовать обездвиженный макрофаг как фабрику по производству большого количества активатора плазминогена. Благодаря активатору плазминогена, синтезируемому макрофагами, опухолевые клетки приобретают способность проникать в кровеносное русло и распространяться по организму.

При активации Т-лимфоцитами макрофаги превращают аргинин в окись азота и с помощью этого токсичного свободнорадикального соединения убивают опухолевые клетки. Это происходит следующим образом. Активированный Т-лимфоцит выделяет γ-интерферон. Он подаёт сигнал, мишенью которого является ядро макрофага. Этот сигнал вызывает образование синтазы окиси азота, превращающей аргинин в окись азота, которая разрушает опухолевые клетки, подавляя энергообразование в цикле Кребса и при транспорте электронов в митохондриях. Окись азота подавляет синтез ДНК. Без синтазы окиси азота и аргинина защитная активность у макрофага отсутствует. Производные аргинина, особенно метильные, блокируют как образование нитратов в макрофагах, так и способность макрофагов разрушать опухолевые клетки.
В-лимфоциты

При взаимодействии опухолевого антигена и В-лимфоцита, рецептор которого соответствует данному антигену, происходит отбор реагирующих В-лимфоцитов. Они перерабатывают опухолевые антигены и активируются. У активированных В-лимфоцитов процессированный антиген представлен на плазматической мембране в комплексе с белком MHC класса II. Зрелая Т-хелперная клетка, прошедшая антигенспецифичную активацию макрофагом с белком MHC класса II, связывается с активированным В-лимфоцитом. Это приводит к выделению Т-хелпером интерлейкина-2, под действием которого В-клетка делится и дифференцируется, превращаясь в плазматическую клетку. Зрелая плазматическая клетка секретирует антигенспецифичные иммуноглобулины (антитела).

Опухольспецифичные антитела связываются с антигенами опухоли. Но опухолевая клетка имеет интересную особенность: она может терять свои поверхностные антигены, как ящерица отбрасывает хвост, когда за него её поймают.

Фоновый уровень комплемента у человека недостаточен для развития антителозависимого лизиса опухолевой клетки. Комплекс антиген-антитело покидает опухолевую клетку раньше, чем происходит активация и полимеризация комплемента.

Образующиеся противоопухолевые антитела и циркулирующие иммунные комплексы усугубляют развитие болезни. Они блокируют антигены опухолевых клеток и рецепторы Т-киллеров, защищая опухолевую клетку от цитолитического удара.

Интерлейкины

В настоящее время известны гены и установлены аминокислотные последовательности более двух десятков интерлейкинов (IL-1...IL-22), играющих важную роль в формировании противоопухолевой защиты. При любом опухолевом росте имеются нарушения в системе интерлейкинов, которые проявляются дисбалансом продукции и регуляции этих биологически активных веществ, а также изменением экспрессии соответствующих рецепторов.

Интерлейкины продуцируются различными клетками организма и являются факторами взаимодействия между клетками всех органов и систем. Во многих случаях они проявляют себя как факторы аутокринной регуляции.

2. 
   
   
   Скачать 42.41 Kb.
   
   Поделитесь с Вашими друзьями: