Оглавление Методология Определение

рекомендации по диагностике и

лечению тиреотоксикоза у детей

Москва, 2013 год

1. 
   Методология
   

3.1 Клиническая картина

3.2 Лабораторная диагностика

3.3 Методы определения антител к рецептору ТТГ

3.4 Инструментальные методы диагностики.

4. Лечение
4.1 Общие принципы лечения БГ у детей и подростков

4.2 Медикаментозная терапия

4.3 Хирургическое лечение

4.4 Терапия радиоактивным йодом

1. 
   Методология.
   

• 
  Консенсус экспертов
  
• 
  Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой, таблица 1.
  

• 
  Обзоры опубликованных мета-анализов;
  
• 
  Принятые клинические рекомендации («Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists», 2011).
  
• 
  Систематические обзоры с таблицами доказательств.
  

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов.

На процессе оценки сказывается и субъективные моменты. Для минимизации возможных ошибок каждое исследование оценивалось, по меньшей мере двумя членами рабочей группы. Имеющиеся различия обсуждались всей группой экспертов.
Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.
Методы использованные для формулировки рекомендаций: консенсус экспертов.
Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs): Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке клинических рекомендаций.
Экономический анализ: Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.
Метод валидизации рекомендаций:

• 
  Внешняя экспертная оценка
  
• 
  Внутренняя экспертная оценка
  

• 
  Предварительная версия клинических рекомендаций была разослана независимым экспертам для оценки того, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций доступна для понимания. Полученные замечания и комментарии со стороны практических врачей были учтены в отношении доходчивости изложения материала.
  
• 
  Предварительная версия клинических рекомендаций была направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для комментариев с точки зрения потенциальных пациентов.
  
• 
  Все комментарии, полученные от экспертов, были систематизированы и позже обсуждены членами рабочей группы и учтены при подготовке окончательной версии клинических рекомендаций.
  

Последние изменения в данные клинические рекомендации были представлены для обсуждения на совещании (конгрессе)…………..2013 года. Предварительная версия была опубликована для широкого обсуждения на сайте …….

Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.
Рабочая группа:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (1 и 2), качество обоснования (+++, ++, +) и индикаторы доброкачественной практики (GPPs) приводятся при изложении текста рекомендаций.

2. 
   Определение.
   

Гипертиреоз – состояние, обусловленное повышенным уровнем тиреоидных гормонов в крови. Наиболее частой причиной (в 95% случаев) гипертиреоза (тиреотоксикоза) как у детей, так и у взрослых является болезнь Грейвса (БГ). Все известные на сегодня причины гипертериоза представлены в таблице 2.

Болезнь Грейвса (болезнь Базедова, диффузный токсический зоб) – системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ-рТТГ), клинически проявляется поражением щитовидной железы с развитием синдрома тиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоидной патологией (офтальмопатия, поражение сердечно-сосудистой системы, сопровождающееся тахикардией и др.). Болезнь Грейвса является мультифакториальным заболеванием, при котором генетические особенности иммунного реагирования реализуются на фоне действия факторов окружающей среды. Наряду с этнически ассоциированной генетической предрасположенностью в патогенезе БГ определенное значение придается психосоциальным и средовым факторам.

В России в качестве синонима термина «болезнь Грейвса» традиционно используется термин «диффузный токсический зоб», хотя это не всегда так: с одной стороны, увеличения железы может не быть, с другой – он может быть не диффузным. Одновременное сочетание всех компонентов системного аутоиммунного процесса встречается не всегда и не является обязательным для постановки диагноза. В большинстве случаев наибольшее клиническое значение при болезни Грейвса имеет поражение ЩЖ.

Болезнь Грейвса впервые была описана в 1786 году К. Парри. Первое эффективное лечение – тиреоидэктомия была разработана и в дальнейшем усовершенствована Т.Кохером, за что он был удостоен Нобелевской премии в области медицины и физиологии в 1904 году. В 1941 году Хертц и Робертс (Массачусетский госпиталь) и Гамильтон с Лоуренсом (Университет в Беркли, Калифорния) впервые использовали ¹³¹I для лечения гипертиреоза. В 1951 году Т.Аствуд впервые показал эффективность тионамидов при гипертиреозе. В США и Англии частота новых случаев БГ варьирует от 30 до 200 случаев на 100 тысяч населения в год. Лица женского пола заболевают БГ в 10–20 раз чаще.

3. 
   Диагностика
   

1. 
   Клиническая картина.
   

В ряде случаев при БГ на первое место могут выходить проявления эндокринной офтальмопатии (выраженный экзофтальм, иногда имеющий несимметричный характер, диплопия при взгляде в одну из сторон или вверх, слезотечение, ощущение «песка в глазах», отечность век). Наличие у пациента выраженной офтальмопатии позволяет практически безошибочно установить этиологический диагноз, поскольку среди заболеваний, протекающих с тиреотоксикозом, эндокринная офтальмопатия сочетается только с БГ.

2. 
   Лабораторная диагностика.
   

• 
  определение уровня ТТГ высокочувствительным методом (функциональная чувствительность не менее 0,01 мЕд/л),
  

• 
  определение уровня свободных Т₄ и Т₃: и если хотя бы один из них повышен следует диагностировать манифестный тиреотоксикоз, если они оба (Т₄ и Т₃) в норме – субклинический тиреотоксикоз.
  

Таким образом, повышение уровня свободного тироксина (Т₄) и/или св.Т₃ снижение уровня ТТГ подтверждают наличие тиретоксикоза.

Кроме того, характерной чертой БГ, является увеличение соотношения общего Т₃ к свободному Т₃, вследствие повышенного синтеза Т₃ щитовидной железой и стимуляции периферической конверсии Т₄ в Т₃.
Патогномоничным методом, позволяющим подтвердить БГ, является:

• 
  определение повышенного уровня АТ-рТТГ.
  

Этот метод позволяет дифференцировать БГ от заболеваний, протекающих с деструктивным тиреотоксикозом (тиреотоксическая фаза аутоиммунного тиреоидита, безболевой тиреоидит), не требующих тиреостатической терапии, и от редких неаутоиммунных причин тиреотоксикоза. Доступные тест-системы для определения АТ-рТТГ различаются по своей чувствительности и специфичности, поэтому врач должен быть знаком с методом, используемым в его больнице (лаборатории).

Для определения АТ-рТТГ у детей (как и у взрослых), используется радиорецепторный или биологический метод. В связи со значительным усовершенствованием этих методов за последние два десятилетия, клиницисту необходимо понимать различия между радиорецепторным и биологическим методами.

1. 
   Радиорецепторный анализ основан на подавлении антителами к рТТГ сыворотки пациента связывания радиоактивного ТТГ с его рецептором. Такие антитела получили название TBII (TSH Binding Inhibitory Immunoglobulins - иммуноглобулины, подавляющие связывание ТТГ) или просто АТ-рТТГ (TRAbs).
   
2. 
   Методы второго поколения с использованием специальных цилиндров или иммуноферментный анализ (ELISA) обладают большей чувствительностью и специфичностью. Эти методы у детей с нелеченным или недавно диагностированным тиреотоксикозом (как и у взрослых), позволяют выявить АТ-рТТГ у 95% пациентов с болезнью Грейвса, тогда как методы первого поколения (жидкофазный анализ) только у 80%.
   

3. 
   В последние несколько лет замена меченого бычьего ТТГ на меченый М22 с использованием человеческих моноклональных стимулирующих АТ-рТТГ способствовало созданию метода третьего поколения, чувствительность и специфичность которого несколько выше. Так, АТ-рТТГ обнаруживаются у более 99% пациентов с БГ, не получающих лечение. Еще одним плюсом этого метода является его автоматизация и быстрота выполнения.
   

Следует помнить, что иногда у пациентов, с исходно нормальным уровнем АТ-рТТГ, через несколько недель после постановки диагноза уровень АТ-рТТГ повышается.

• 
  Повышение уровня антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) или антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ) тоже указывает на наличие аутоиммунного поражения щитовидной железы, хотя их специфичность и чувствительность при БГ гораздо ниже и не превышает 70%. Следует помнить о том, что классические антитела (АТ-ТПО и АТ-ТГ) могут обнаруживаться и у здоровых людей без каких–либо заболеваний ЩЖ.
  

Проведение УЗИ щитовидной железы при б.Грейвса примерно в 80% случаев обнаруживает:

• 
  диффузное увеличение ЩЖ, характерное для большинства аутоиммунных заболеваниий щитовидной железы;
  
• 
  снижение эхогенности щитовидной железы;
  
• 
  усиление кровотока в щитовидной железе.
  

Диффузное усиление захвата ¹²³I железой при сцинтиграфии и/или значительное усиление кровотока при УЗИ щитовидной железы позволяет отличить истинный гипертиреоз (усиленный захват изотопа) от деструктивного тиреоидита, когда в результате разрушения фолликулов щитовидной железы избыток Т₄ выходит в кровяное русло (низкий захват изотопа и гетерогенная эхогенность).

Использование сцинтиграфии необходимо только в случае дифференциальной диагностики, при пограничном уровне АТ-рТТГ или когда требуется быстро установить диагноз. Однако, учитывая достаточно высокую стоимость и нежелательность облучения ребенка (в случае сцинтиграфии), этот метод для диагностики БГ в детской практике должен использоваться во вторую очередь.

4. 
   Лечение
   

Каждый способ лечения имеет свои преимущества и недостатки в отношении эффективности, ближайших и отдаленных осложнений, времени, необходимого для устранения гипертиреоза и соблюдения условий, необходимых для проведения того или иного способа лечения.

• 
  Медикаментозная терапия антитиреоидными средствами
  

• 
  Хирургическое лечение (тиреоидэктомия)
  
• 
  Терапия радиоактивным йодом (¹³¹I)
  

Лечение детей с БГ значительно отличается в разных учреждениях, у разных специалистов и в разных странах.

В подавляющем большинстве случаев лечение б.Грейвса начинают с терапии антитиреидными средствами. У детей препаратом выбора служит – тиамазол (торговые названия препарата: мерказолил, метизол, тирозол, метотирин, тапазол, тикапзол, тимидазол). 1/++

Тиоамиды обладают несколькими механизмами действия. Основным является предотвращение синтеза гормонов щитовидной железы за счет подавления катализируемых тиреоидной пероксидазой реакций, что тормозит органификацию йода. Кроме того, они блокируют конъюгацию молекул йодотирозинов. Эти препараты не нарушают процесс захвата йода железой. Метимазол является предпочтительным лекарственным средством в США, карбимазол используется в ряде стран за пределами США, например в Великобритании. Карбимазол метаболизируется в метимазол и имеет такую же активность и период полураспада.

Целью лечения является достижение ремиссии заболевания, стойкая нормализация уровней тиреидных гормонов. Терапия тиамазолом должна продолжаться от 1 до 2 лет, иногда и более. Важно понимать, что стойкая, длительная ремиссия после отмены тиамазола возникает лишь у небольшого числа детей с БГ (около 30%), включая тех, кого лечили многие годы.

Одним из основных преимуществ антитиреоидных препаратов является то, что, в отличие от операции и радиоактивного йода, в случае наступления ремиссии может быть восстановлено нормальное функционирование гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси.

Если стойкой ремиссии достичь не удается, должны быть рассмотрены другие методы лечения, а именно: операция или терапия ¹³¹I. В последнее десятилетие использование антитиреоидных препаратов у детей становится все более распространенным, а использование радиойода – менее распространённым, чем это было в 90-е годы прошлого столетия.

1. 
   Тиреоидэктомия должна быть выбрана в случаях, когда:
   

• 
  медикаментозная терапия не привела к стойкой ремиссии;
  
• 
  имеются серьезные побочные эффекты при применении медикаментозных средств;
  
• 
  необходимо радикальное лечение заболевания;
  
• 
  ребенок слишком мал для терапии ¹³¹I;
  

при условии, что операция технически может быть проведена хирургом, имеющим опыт проведения тиреоидэктомии у детей. 1/++.

2. 
   Радиоактивный йод при правильном применении является эффективным средством лечения детей с БГ. Терапии ¹³¹I необходимо избегать у очень маленьких детей (младше 5 лет). Терапия ¹³¹I вполне допустима у пациентов в возрасте от 5 до 10 лет, если расчетная назначенная активность ¹³¹I составляет менее 10 мКи. Возможны ситуации, позволяющие применять ¹³¹I терапию и у очень маленьких детей, например развитие серьезных побочных реакций на антитиреоидные средства, недостаток хирургического опыта, или если пациент не является подходящим кандидатом для операции по каким-либо другим причинам.
   

Тиамазол выпускается в таблетках по 5 или 10 мг и может приниматься 1 раз в день, даже при тяжелом гипертиреозе. Несмотря на то, что многие практикующие врачи дают тиамазол несколько раз в день, многочисленные наблюдения на взрослых пациентах не подтверждают такую необходимости.

Доза тиамазола, как правило, составляет 0,2-0,5 мг/кг ежедневно, возможно от 0,1 до 1,0 мг/кг в день.

Обычно начальная доза тиамазола у детей и подростков (в возрасте от 3 до 17 лет) составляет 0,5 мг/кг в день (максимальная суточная доза – 40 мг), разделенная на 2 - 3 приема.

• 
  Дети до 1 года - 1,25 мг/сутки;
  
• 
  от 1 до 5 лет – 2,5-5,0 мг/сутки;
  
• 
  от 5 до 10 лет – 5-10 мг/сутки;
  
• 
  от 10 до 18 лет – 10-20 мг/сутки.
  

В случае тяжелого клинического и биохимического гипертиреоза, дозы могут быть на 50-100% выше, чем указано выше.

1. 
   монотерапия - последовательное снижение дозы тиреостатика на 30-50% для поддержания эутиреоза (режим «блокируй» или «титрационный» режим).
   
2. 
   дождавшись нормализации ТТГ, добавить небольшую дозу L-Т₄ (режим «блокируй-замещай»).