Объективные факторы относительной и возможные причины истиной фармакорезистентности у больных

www.nevrovma.ru
1
С.Н. Базилевич
ОБЪЕКТИВНЫЕ ФАКТОРЫ ОТНОСИТЕЛЬНОЙ И ВОЗМОЖНЫЕ
ПРИЧИНЫ ИСТИНОЙ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ У БОЛЬНЫХ
ЭПИЛЕПСИЕЙ
Резюме Обсуждаются возможные причины относительной и абсолютной фармакорезистентности у больных эпилепсией в повседневной неврологической практике. Проанализировано 100 историй болезней пациентов обратившихся в клинику нервных болезней Военно-медицинской им. СМ. Кирова (ВМА) с труднокурабельной эпилепсией. Факторами относительной фармакорезистентности, те. причинами, которые не позволяли на предшествующем этапе лечения добиться адекватного контроля над припадками, явились неправильно выставленный диагноз эпилепсии в случае не эпилептической природы приступов – 4 человека, неправильный выбор антиэпилептического препарата – 3, замена старого антиэпилептического препарата на современный – 4, недостаточная доза препарата при монотерапии – 34, нерациональная политерапия – 16, носерогенный фактор – 7. 32 пациента из 100 имели истинную биологическую) резистентность. В этой группе все имели локально- обусловленную форму эпилепсии, но при этом только у 20 (62,5%) обнаружен ее симптоматический характер. У 12 больных диагностирована криптогенная (вероятно симптоматическая) форма. С помощью современных методов структурной и функциональной нейровизуализации были выявлены вероятные причины истинной резистентности к медикаментозной терапии эпилепсии.
Ключевые слова
Эпилепсия, симптоматическая, криптогенная, фармакорезистентность, трудные случаи, диагностика, нейровизуализация, лечение.

www.nevrovma.ru
2
S.N. Bazilevich
OBJECTIVE FACTORS OF RELATIVE PHARMACORESISTANCE AND
POSSIBLE CAUSES OF TRUE PHARMACORESISTANCE IN PATIENTS
WITH EPILEPSY
Abstract
Possible causes of relative and true pharmacoresistance in patients with epilepsy in common neurologic practice are being discussed within the article. The data on 100 patients consulted in our clinic have been analyzed. The factors of relative pharmacoresistance, i.e. causes which resulted in failure to control siezures adequately during previous treatment are misdiagnosis of epilepsy in the case of the non-epileptic nature of seizures in four patients, the wrong choice of an antiepileptic drug in 3 patients, the exchange of an “old” antiepileptic drug for a modern one in 4 cases, insufficient dosage in monotherapy in 34 cases, irrationale polytherapy in 16 cases, the noserogenic factor in 7 cases. 32 patients experienced true (biologic) resistance. All the patients of this group had localization-related
(partial) epilepsy, with only 20 patients (62.5%) presenting its symptomatic forms.
12 patients were diagnose to have a cryptogenic (possibly symptomatic) form.
Using modern methods of structural and functional neurovisualization possible causes of true resistance to drug therapy of epilepsy have been revealed.
Key words
Epilepsy, symptomatic, cryptogenic, с, problematic cases, diagnostics, neuroimaging, treatment.

www.nevrovma.ru
3
Введение
Под труднокурабельной, фармакорезистентной, неподдающейся лечению, рефрактерной эпилепсией понимают эпилептическое заболевание, при котором тяжесть и частота припадков, неврологические и психиатрические сопутствующие симптомы или побочные действия лекарств не поддаются удовлетворительной коррекции и неприемлемы для больного и или) их близких [1]. Согласно современным данным, в развитых странах мира у 10–30% больных эпилепсией не удается добиться полного контроля над приступами [2–4]. Это абсолютная (истинная) резистентность, связанная с биологическими факторами пациента, когда любые комбинации препаратов оказываются неэффективными. В России, в целом, процент больных с эпилептическими приступами, неподдающимися коррекции, достигает 60–
80%, хотя в последнее время в эпилептологических центрах крупных городов эта цифра прогрессивно уменьшается [1, 5, 6]. Исследователями убедительно доказано, что процент истинной фармакорезистентности во всех популяциях практически одинаков [3, 7]. Следовательно, больше половины пациентов в нашей стране с выставленным диагнозом эпилепсии и сохраняющимися приступами относятся к труднокурабельным формам, но при этом имеют псевдорезистентность (относительную резистентность, которая связана с ятрогенными (по вине врачей) и/или носерогенными (по вине пациента) факторами.
Цель исследования
Выявление возможных причин относительной и абсолютной фармакорезистентности у больных эпилепсией в повседневной неврологической практике.
Материалы и методы
Проанализированы 100 историй болезней пациентов, обратившихся в клинику ВМА с выставленным в других медицинских учреждениях диагнозом эпилепсии. Все имели анамнез заболевания не менее 3 лети на

момент обращения могли рассматриваться как фармакорезистентные, т.к., на фоне противосудорожной терапии, у них сохранялись эпилептические припадки и качество жизни для них было неприемлемо. Все пациенты вновь прошли комплекс клинико- электроэнцефалографического обследования и магнитно-резонансную томографию (1,5 ТУ части пациентов с криптогенной (вероятно симптоматической) формой локально-обусловленной эпилепсии выполнялись позитронная эмиссионная томография
(ПЭТ) и/или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). Возраст обследованных был с 17 до 53 лет. Длительность заболевания от 3 до 23 лет. Частота приступов от 1 раза в 2 месяца до 3 разв неделю. Все постоянно принимали антиэпилептические препараты в виде монотерапии – 52%, дуотерапии – 35%, принимали три препарата – 13%.
Результаты и их обсуждение
После обследования и коррекции терапии (с катамнезом наблюдения не менее 1 года) оказалось, что из 100 больных относительная фармакорезистентность имела место у 68, а абсолютная (истинная) – у 32 пациентов. Факторами относительной фармакорезистентности, те. причинами, которые не позволяли на предшествующем этапе добиться адекватного контроля над припадками, явились (табл. 1):
1. Неправильно выставленный диагноз эпилепсии в случае не эпилептической природы приступов – 4 пациента. У 2 пациентов за эпилептические приступы принимались пароксизмальные состояния в структуре неврозов (психовегетативные пароксизмы и истерические припадки. В других случаях имели место кардиальные синкопы на фоне нарушения ритма сердца и парасомния. Соответственно, всем им был снят диагноз эпилепсии и отменена противосудорожная терапия. Дифференциальная диагностика пароксизмальных расстройств сознания

часто является очень трудной задачей. Согласно данным литературы, даже в развитых странах около 20% пациентов получают противоэпилептическую терапию (вплоть до операций) по неправильно поставленному диагнозу эпилепсии в случаях не эпилептической природы приступов. Невысокий процент больных в исследовании можно объяснить возможностью в Санкт-
Петербурге и Ленинградской области при подозрении на эпилепсию посетить врача эпилептолога, атак же доступностью видео – ЭЭГ мониторинга при необходимости. По нашему мнению, основными ошибками врачей в случае неправильно выставленного диагноза являлись – недостаточный сбор анамнеза у пациента, его родственников и очевидцев с подробным пошаговым рассказом пароксизмальных состояний, периода дои после них, атак же незнание врачами многообразных, но четко очерченных клинических проявлений эпилепсии.
2. Неправильный выбор антиэпилептического препарата – 3 пациента. Доказано, что барбитураты, фенитоин, карбамазепин и окскарбазепин противопоказаны при абсансах, миоклонических приступах, а также при наличии билатерально-синхронных вспышек на ЭЭГ. Помимо того, что они не улучшают состояния больного, они еще и провоцируют данные приступы и ведут к прогрессированию заболевания. У всех 3 пациентов после обследования форма эпилепсии была изменена, выставлен диагноз идиопатической генерализованной эпилепсии (юношеской абсансой или миоклонической), что повлекло за собой смену противосудорожного препарата ив дальнейшем ремиссию приступов. У взрослых такие типы приступов встречаются значительно реже, чему детей и, как следствие, неврологи не задают наводящих вопросов о наличии у больных в анамнезе кратковременных отключений и/или вздрагиваний, на которые сами пациенты не обращают внимания.
3. Замена старого антиэпилептического препарата на современный
– 4 пациента. Такая группа пациентов появилась в связи стем, что многие

врачи, не имеющие достаточного опыта влечении эпилепсии, прочитав рекламные статьи и послушав выступления специалистов, делают вывод, что противосудорожные препараты последнего поколении являются намного эффективнее и безобиднее старых. Все пациенты данной группы принимали длительное время бензонал (далеко не в максимальных дозах) с хорошим клиническим эффектом. После возобновления приступов у 3 больных, а в 1 случае даже на фоне длительной ремиссии эпилептических припадков, пациенты попадают к врачу, который рекомендует начать лечиться совершено новыми, современными препаратами, убрав все старое. В результате этого больные декомпенсируются. Несмотря на постепенную отмену барбитуратов, у них появилось учащение приступов, а в 1 случае даже эпилептический статус, потребовавший реанимационных мероприятий. Возврат на прежнею терапию бензоналом с коррекцией его дозы, а также добавление второго противоэпилептического препарата при необходимости, во всех случаях привели к успешному результату. Если пациент принимает бензонал с положительным эффектом и отсутствием побочных реакций, а ко всему этому у него имеются парциальные припадки и поданным нейровизуализации выявляются структурные изменения на МРТ и/или КТ, то, по нашему мнению, заменять его без необходимости не стоит.
4. Недостаточная доза препарата при монотерапии – 34 пациента. Больше всего относительная фармакорезистентность была связана сданным фактором. До сих пор многие врачи назначают 1 таблетку на ночь или препарат с коротким действием утром и вечером в суточной дозе, не достигающей даже нижней границы терапевтического окна с учетом массы тела больного. Часто, назначив правильно терапию в дебюте, забывают обсудить с больным длительность терапии, необходимость повторных консультаций с возможной дальнейшей коррекцией противосудорожной терапии и т.п. Успеху пациентов данной группы был достигнут после

увеличения дозы принимаемого препарата, изменения суточной схемы приема и перехода на ретардированые формы при их наличии.
5. Нерациональная политерапия – 16 пациентов. При правильной постановке диагноза эпилепсии, выборе противосудорожного препарата первой очереди для данной формы заболевания и адекватной его дозе успех монотерапии может достигать 50%. Возможность ремиссии приступов на препарате второй очереди в виде монотерапии при неэффективности предыдущего прибавляет еще 15%. Успех рациональной дуотерапии не превышает 10% пациентов. Обоснованное назначение третьего антиэпилептического препарата, даже в руках знающего эпилептолога, к ремиссии приступов приводит у единиц. В нашем исследовании из 100 человек на дуотерапии находились 35, а три препарата принимали 13 пациентов. После коррекции противосудорожной терапии пациентов, получающих три препарата не осталось. При этому из них удалось добиться ремиссии приступов на монотерапии, ау с помощью двух средств. Относительная фармакорезистентность была обнаружена ив группе с двумя противосудорожными средствами. Проводимая нами терапия увенчалась успехом у 12 человек, причем 11 из них были переведены на монотерапию. Основными ошибками, по нашему мнению, явились назначение второго (третьего) препарата при отсутствии объективных доказательств того, что имеющаяся противоэпилептическая терапия неэффективна (в результате неправильной титрации до максимально переносимых доз, использование политерапии без учета фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия препаратов, сохранение приема предыдущего противосудорожного средства, даже если оно однозначно неэффективно у данного больного.
6. Носерогенный фактор (по вине пациента) – 7 пациентов. Данный фактор играет важную роль в наличии относительной фармакорезистентности у больных эпилепсией, что подтверждается

количеством пациентов. Его суть сводится к невыполнению больными предписаний врача, которые касаются соблюдения обязательных правил в повседневной жизни (исключение алкоголя, недосыпания и др) ив режиме приема препарата (постоянный, длительный прием в определенное время. Так как большее количество больных находится в подростковом и молодом возрасте, то часто верить в правильность выставленного им диагноза и выполнять все рекомендации они не хотят. В связи с этим пациенты с эпилепсией, особенно в дебюте своего заболевания, требуют длительной беседы с врачом для того, чтобы у них и их родственников не оставалось неизвестности относительно своей болезни и дальнейшего поведения в жизни. Интересной находкой в данной группе пациентов с предварительным диагнозом фармакорезистентной эпилепсии явилось то, что у 2 из 7 больных после тщательного сбора анамнеза и дообследования противосудорожные средства были вообще отменены в связи с наличием у них эпилептической реакции (ситуационно-обусловленных эпилептических припадков, а не эпилепсии. При исключении ими провоцирующих факторов и нормализации повседневного режима, все они успешно живут без диагноза эпилепсии и без приема противосудорожных средств. Таблица 1 Факторы относительной фармакорезистентности у обследованных больных эпилепсией Фактор относительной фармакорезистентности Количество больных, n = 68 Неправильно выставленный диагноз эпилепсии в случае не эпилептической природы приступов
4 Неправильный выбор антиэпилептического препарата
3

Замена старого антиэпилептического препарата на современный
4 Недостаточная доза препарата при монотерапии
34 Нерациональная политерапия 16
Носерогенный фактор 7 Следует сказать, что у многих пациентов имелось несколько факторов, приводящих к относительной фармакорезистентности, но при этом нами выбирался только один – основной (по нашему мнению. Например, больной принимал три противосудорожных препарата в небольшой дозе нерациональная политерапия), но при этому него имели место психогенные приступы. Мы относили его только в первую группу – неправильно выставленный диагноз эпилепсии в случае не эпилептической природы приступов. Пациент получал 1 таблетку карбамазепина вечером недостаточная доза препарата, но при этом имеет ночные дежурства и может позволить себе алкоголь. Его включали только в группу носерогенного фактора. К сожалению, несмотря на удачные исходы у больных с относительной фармакорезистентностью, имеется довольно большое число пациентов, которым на современном этапе медикаментозно помочь не удается – это больные с истинной (биологической) резистентностью. Причины данной фармакорезистентности все еще непонятны. Является ли эпилепсия резистентная у данного больного с самого начала и, возможно, генетически детерминирована, или она появляется в связи с приобретенными заболеваниями головного мозга или вследствие длительной неадекватной терапии. Весьма возможно, что имеется комбинация этих причин. Все это наталкивает исследователей на поиск новых направлений диагностики и стратегий лечения у каждого больного в отдельности.

С учетом того, что на сегодняшний день невозможно у одного пациента использовать поочередно все противоэпилептические препараты, зарегистрированные на Российском рынке, в виде монотерапии в максимально переносимых дозах, а тем более испробовать все их комбинации, в группу истинно резистентных включили пациентов, у которых 2 антиэпилептических препарата в адекватных дозах и хорошо переносимых в качестве монотерапии или 1 в качестве монотерапии и одна комбинация препаратов не привели к ремиссии эпилептических приступов. В этой группе все имели локально-обусловленные формы эпилепсии, но только убыл выявлен ее симптоматический характер. У 12 диагностирована криптогенная (вероятно симптоматическая) формате. при наличии клинико-электроэнцефалографического паттерна парциальной эпилепсии, мы не находили изменений поданным структурной нейровизуализации. При симптоматических формах на МРТ найдены структурные поражения головного мозга, лежащие в основе образования эпилептического очага (табл. 2). У 2 пациентов обнаружены врожденные пороки развития – дисгенезии мозга в виде гипоплазии мозжечка в 1 наблюдении (рис. 1) и агенезии мозолистого тела – в другом (рис. 2). Обе молодые девушки имели полиморфные рефрактерные приступы с детства. Связь врожденной патологии мозжечка и эпилептических приступов кроется в его не до конца изученных функциях.

Рис. 1. МРТ головного мозга. Пациентка 35 лет. Гипоплазия мозжечка Рис. 2. МРТ головного мозга. Пациентка 21 год, Агенезия мозолистого тела
11

Таблица 2 Структурные и функциональные нарушения головного мозга у больных с истинной фармакорезистентностью Форма локально- обусловленной эпилепсии
Кол-во больных
Структурные и функциональные нарушения головного мозга Гипоплазия мозжечка 1 Агенезия мозолистого тела, ретроцере- беллярная киста, тривентрикулярная гидроцефалия
1 Склероз гиппокампа 5 Киста медиобазального отдела височной доли
1
Рубцово-атрофические изменения в обеих лобных долях и левой теменно- затылочной области.
1
Менингоматоз 2 Симптоматическая 20
Постоперационные и посттравматические кистозно-атрофические изменения головного мозга
9
Криптогенная 12
Многоочаговые нарушения метаболизма и перфузии по результатам ПЭТ и ОФЭКТ Мозжечок – практически единственная структура, в которой в эксперименте невозможно вызвать эпилептический разряд. Есть данные, что мозжечок входит в так называемую противоэпилептическую систему. Он через ретикулярную формацию ствола мозга и диэнцефальные ядра оказывает неспецифическое десинхронизирующее тормозное влияние на большой мозг, тем самым противодействуя эпилептической активности, что использовалось в опытах лечения фармакорезистентной эпилепсии при хронической электростимуляции мозжечка. У второй пациентки, помимо агенезии мозолистого тела, на МРТ также были обнаружены ретроцеребеллярная киста и тривентрикулярная гидроцефалия. С учетом

www.nevrovma.ru наличия полиморфных рефрактерных эпилептических приступов с детства, хориоретинального повреждения и умственной отсталости, ей был выставлен диагноз – синдром Экарди (специфический наследственный эпилептический синдром. Большинство эпилепсий, обусловленных перинатальными нарушениями, относились к височным. Наиболее характерной находкой был мезиальный (медиальный) склероз височной доли – склероз гиппокампа (рис.
3). Рис. 3. МРТ головного мозга. Больная 18 лет. Склероз левого гиппокампа Существует теория, что при прохождении через родовые пути матери этот отдел мозга ущемляется вместе с питающими его сосудами между краем твердой мозговой оболочки и средним мозгом с возникновением очагов ишемии и кровоизлияния. Впоследствии, чаще в подростковом возрасте, данные структурные нарушения могут стать причиной труднокурабельной височной эпилепсии. У больных с истинной фармакорезистентностью также находили последствия перинатального ишемически-гипоксического повреждения головного мозга в виде кисты медиобазального отдела височной доли, рубцово-атрофические изменения в обеих лобных долях и левой теменно-затылочной области.
13

Среди постнатальных факторов предрасположенности к эпилепсии выявлены менингоматоз, постоперационные и посттравматические кистозно-атрофические изменения головного мозга.
Труднокурабельность симптоматических (при наличии структурных нарушений головного мозга) форм локально-обусловленной эпилепсии для эпилептологов не является откровенностью. Интересной для обследования явилась группа (12 человек) с отсутствием изменений мозга поданным МРТ и невозможностью объективно выявить какие-либо факторы предрасположенности к эпилепсии. Участи этих больных были выполнены
ПЭТ и/или ОФЭКТ головного мозга в межприступный период (3 человека –
ПЭТ, 2 – ОФЭКТ, 3 – ПЭТ и ОФЭКТ).
ОФЭКТ основана на внутривенном введении радиофармпрепарата
(99мТс – Церетек) и немедленной регистрации прохождения максимальной массы радионуклеида (болюса) по сосудам головного мозга. В норме радиофармпрепарат симметрично накапливается в сером веществе головного мозга ив меньшей степени, в белом веществе. Данное исследование позволяет оценить общий и региональный мозговой кровоток, состояние микроциркуляции локальную перфузию в мозговой ткани, функциональный резерв цереброваскулярного русла, поступление радиофармпрепарата внутрь клетки, которое осуществляется за счет пассивной диффузии (оценка работы гематоэнцефалического барьера) [8, 9]. В межприступный периоду больных с эпилепсией находили очаги гипоперфузии, характерные для эпилептического очага, затрагивающие корковые структуры. Достоверным считается снижение перфузии более чем на 15%. К сожалению, чувствительность данного метода в межприступный период не достигает 50% [10]. Для проведения ПЭТ пациенту внутривенно вводится меченая глюкоза, после чего с помощью специальных программа также визуально оценивается поглощение ее клетками мозга, что характеризует их

www.nevrovma.ru метаболизм [11, 9]. Для эпилептического очага при эпилепсии характерны зоны гипометаболизма глюкозы. Достоверным считается снижение метаболизма глюкозы более чем на 7% [12, 10]. На сегодняшний день выявляемые зоны гипометаболизма связывают с потерей нейронов в этой области или с функциональными нарушениями, связанными со снижением активности нейронов. Полученные данные у пациентов этой группы сравнили с результатами
ПЭТ и ОФЭКТ большой когорты пациентов с различными формами эпилепсии обследованных в клинике нервных болезней ВМА. По нашему мнению, предикторами истиной резистентности явились многоочаговые нарушения метаболизма и перфузии. Снижение данных показателей в межприступном периоде могло доходить до 50% в сравнении с незаинтересованной зоной коры и подкорки. Часто многоочаговость обнаруживалась на фоне общего диффузного снижения активности метаболизма в конвекситальных отделах коры головного мозга (рис. 4). Рис. 4. ПЭТ головного мозга. Пациент 29 лет. Очаги гипометаболизма в конвекситальных отделах коры на фоне диффузного снижения метаболизма глюкозы Полученные результаты могут перекликаться с зарубежными данными, выявленными у фармакорезистентных больных с помощью микродиализа вовремя операции. Предварительные результаты указывают на то что, по крайней мере, у некоторых пациентов часть проблемы может быть в том, что препарат, хотя и выявляется в спинномозговой жидкости, однако не достигает эпилептогенной ткани в достаточном количестве. Больные с такими грубыми и многоочаговыми функциональными нарушениями в работе головного мозга, на современном уровне знаний в эпилептологии, остаются в тупиковом положении. Они не могут быть рассмотрены кандидатами для хирургического вмешательства в отличие от многих больных с симптоматическими формами эпилепсии. Огромный выбор противоэпилептических лекарств с различными механизмами действия (нов тоже время похожими и действующими на одни и те же нейрональные структуры) не помогают им. Полученные результаты должны нацеливать ученных на поиск дополнительных факторов, лежащих в основе эпилептогенеза, и новых точек приложения медикаментозной терапии эпилепсии.

www.nevrovma.ru
17
Заключение
Понятие фармакорезистентности у больных с эпилепсией в повседневной практике относится к конкретной клинической ситуации и стратегии лечения. К счастью, в большинстве случаев она является относительной, и при правильном подходе к обследованию и лечению, основное количество больных достигает ремиссии приступов, а в дальнейшем и эпилепсии.

www.nevrovma.ru
18
ЛИТЕРАТУРА
1.
Зенков, Л.Р. Фармакорезистентные эпилепсии Руководство для врачей /
Л.Р. Зенков, Притыко А.Г. – М МЕДпресс-информ, 2003. – 208 с. Броди, М. Фармакорезистентность при эпилепсии / М. Броди // Сб. Диагностика, лечение, социальные аспекты эпилепсии. МС, P. Loisau, J. Loisau // Epilepsy. –
2001. – V. 42. – P. 464.
4.
Kwan, P. Early identification of refractory epilepsy. / P. Kwan, M. Brodie //
N. Engl J Med 2000; 342: 314–19 5.
Гехт, А.Б. Эпидемиология и медико-социальные аспекты эпилепсии в РФ А.Б. Гехт // Сб. тезисов 9 Всероссийского съезда неврологов. – Ярославль, 2006. – с 5–6.
6.
Одинак, ММ. Эпилепсия этиопатогенез, клиника, дифференциальная диагностика, медикаментозное лечение / ММ. Одинак, ДЕ. Дыскин –
СПб.: Политехника, 1997. – с.
7.
Berg, A.T. Haw well can epilepsy syndromes be identified at diagnosis? A reassessment 2 years after initial diagnosis / A.T. Berg [et al.] // Epilepsy. –
2000. – V. 41. – P. 1269–1275.
8.
Devous, M.D. SPECT brain imaging in epilepsy. A Meta analysis / M. D.
Devous [et al.] – 1998. – 328 p.
9.
Spencer, S.S. MRI, SPECT and PET imaging in epilepsy: their relative contributions / S.S. Spencer // Epilepsia – 1995, vol. 35. – P. 572–589 10.
Одинак, ММ. Функциональная нейровизуализация в эпилептологии / ММ. Одинак, С.Н. Базилевич, ДЕ. Дыскин // Материалы ХХ съезда физиологического общества им. И.П. Павлова Москва, 4–8 июня 2007, C.
69.

www.nevrovma.ru
19 11.
David, D. Maudgil Brain imaging in Epilepsy / D. David – London, Chicago:
Remedica, 2003. – 326 p.
12.
Дыскин, ДЕ. Патогенетическая диагностика эпилепсии автореф. дис.
… д-ра мед. наук / ДЕ. Дыскин – СПб.: ВМедА, 2003. – 44 с.

www.nevrovma.ru
20
Полный текст статьи:
Базилевич С.Н. Объективные факторы относительной и возможные причины истинной фармакорезистетности у больных эпилепсией // Вестн. Рос. Воен- мед. акад. – 2009. – №2. – С. 118-123.

Каталог: upload -> file -> nerve articles
file -> Типология личности
file -> Программа вступительных испытаний для поступающих в ординатуру по специальности
file -> Клинические лекции
file -> Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан
file -> Законодательства РФ об охране здоровья граждан
file -> Лекция Узловой зоб. Современные аспекты лечения Ян Виллем Элте (Нидерланды) 12: 30-13: 10 лекция
file -> Программа вступительных испытаний для поступающих в интернатуру (и/или ординатуру) по специальности