На соискание ученой степени кандидата наук

НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА НАУК

аттестационное дело № ______

решение диссертационного совета от 29.10.2015г № 10

О присуждении Ивановой Эмилии Владимировне, гражданке России ученой степени кандидата медицинских наук.

Диссертация «Внутриклеточные протеолитические системы в патогенезе и прогнозе рака желудка и толстой кишки» по специальностям 14.01.12 – онкология и 14.03.03 – патологическая физиология, принята к защите 23.07.2015 года, протокол № 6 диссертационным советом Д 001.032.01 на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский научно-исследовательский институт онкологии», 634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5, совет утвержден приказом Высшей аттестационной комиссии Российской Федерации № 105 н/к от 11.04.12 года.

Соискатель Иванова Эмилия Владимировна, 1989 года рождения,

В 2012 году соискатель окончила Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. В 2013 году поступила в заочную аспирантуру по специальности онкология Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский научно-исследовательский институт онкологии». Работает младшим научным сотрудником в лаборатории биохимии опухолей Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский научно-исследовательский институт онкологии».

Диссертация выполнена в лаборатории биохимии опухолей Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский научно-исследовательский институт онкологии».

Научные руководители – доктор медицинских наук, профессор, Кондакова Ирина Викторовна, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Томский научно-исследовательский институт онкологии», лаборатория биохимии опухолей, заведующая лабораторией;

доктор медицинских наук, Черемисина Ольга Владимировна, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Томский научно-исследовательский институт онкологии», эндоскопическое отделение, заведующая отделением.

Официальные оппоненты:

Дмитриева Алла Ивановна, доктор медицинских наук, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра патофизиологии, профессор кафедры;

Фурсов Сергей Александрович, доктор медицинских наук, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра онкологии, профессор кафедры

дали положительные отзывы на диссертацию.

Ведущая организация - Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва в своем положительном заключении, подписанном Кушлинским Николаем Евгеньевичем, доктором медицинских наук, профессором, член-корреспондентом РАН, заведующим лабораторией клинической биохимии, указала, что, кандидатская диссертация Э.В. Ивановой «Внутриклеточные протеолитические системы в патогенезе и прогнозе рака желудка и толстой кишки» является самостоятельной законченной, научно-квалификационной работой, решающей крупную научную задачу по оценке прогноза опухолей желудка и толстой кишки и связи внутриклеточных протеолитических систем с патогенезом этих новообразований. Исследование имеет научно-практическое значение, выполнено на высоком методологическом уровне и достаточном клиническом материале. По актуальности, объему и уровню проведенных исследований, значению полученных результатов диссертационная работа полностью соответствует критериям пункта 9 «Положения о порядке присуждения ученых степеней», утвержденных постановлением Правительства Российской Федерации от 24 сентября 2013 № 842, предъявляемым к диссертациям на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальностям 14.01.12 – онкология и 14.03.03 – патологическая физиология. В автореферате и публикациях отражено основное содержание работы. Диссертация Э.В. Ивановой «Внутриклеточные протеолитические системы в патогенезе и прогнозе рака желудка и толстой кишки» обсуждена на заседании централизованного клинико-лабораторного отдела ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ (протокол № 6 от «8» сентября 2015 г.). Автор работы Э.В. Иванова заслуживает присуждения искомой степени кандидата медицинских наук.

Соискатель имеет 19 опубликованных работ, в том числе по теме диссертации 13, общим объемом 2,1 печатных листа, работ опубликованных в рецензируемых научных изданиях, 3.

Наиболее значимые научные работы по теме диссертации:

1. Иванова Э.В. Химотрипсинподобная активность и субъединичный состав протеасом в злокачественных опухолях человека [Текст] / И.В. Кондакова, Л.В. Спирина, В.Д. Коваль, Е.Е. Шашова, Е.Л. Чойнзонов, Э.В. Иванова, Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова, Е.М. Слонимская, Е.А. Усынин, С.Г. Афанасьев // Молекулярная биология. – 2014. – Том № 48, № 3. – С. 444 – 451.

2. Иванова Э.В. Химотрипсинподобная активность протеасом и общая активность кальпаинов при раке желудка и толстой кишки [Текст] / Э.В. Иванова, И.В. Кондакова, Л.В. Спирина, С.Г. Афанасьев, А.В. Августинович, О.В. Черемисина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2014. – Том 157, № 6. – С. 753 – 756.

3. Иванова Э.В. Роль убиквитин-протеасомной системы в патогенезе рака желудка [Текст] / Э.В. Иванова, И.В. Кондакова, О.В. Черемисина, С.Г. Афанасьев // Сибирский онкологический журнал. – 2014. – № 5. – С. 64 – 71.

На диссертацию и автореферат поступили отзывы от:

- доктора биологических наук, заместителя директора по научной работе Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Институт биологии развития им. Н. К. Кольцова» РАН, заведующей лабораторией биохимии процессов онтогенеза Шаровой Натальи Петровны;

- доктора медицинских наук, профессора, заведующего кафедрой патологической физиологии лечебного факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Малышева Игоря Юрьевича;

- доктора медицинский наук, руководителя отделения эндоскопии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Российский научный центр хирургии им. академика Б. В. Петровского» Хрусталевой Марины Валерьевны;

- доктора медицинских наук, профессора кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ Бурмистрова Михаила Владимировича.

Отзывы положительные, принципиальных замечаний нет.

Выбор официальных оппонентов и ведущей организации обосновывается сферой их научных и практических интересов в онкологии и патофизиологии, что подтверждено научными, учебно-методическими публикациями и изобретениями.

Диссертационный совет отмечает, что на основании выполненных соискателем исследований:

выявлено изменение химотрипсинподобной активности протеасом в зависимости от выраженности лимфогенного метастазирования и субъединичного содержания протеасом от степени гистологической дифференцировки при раке желудка; показано различное содержание субъединиц протеасом в опухоли и неизмененной ткани желудка. Выявлено увеличение общей кальпаиновой активности при раке желудка по сравнению с неизмененной тканью и слизистой оболочкой при антральном очаговом атрофическом гастрите. Выявлено увеличение активности протеасом и их пулов, а также экспрессии иммунных субъединиц протеасом в опухоли ободочной кишки, по сравнению с неизмененной тканью.

Доказано, что при наличии отдаленных метастазов, увеличивается тотальная активность протеасом, что может служить прогностически неблагоприятным фактором течения рака ободочной кишки. При раке ободочной кишки отмечено увеличение общей кальпаиновой активности как при развитии метастазов в регионарных лимфоузлах, так и при отдаленных метастазах. В отличие от рака ободочной кишки, в опухоли прямой кишки не установлено увеличения протеасомной активности по сравнению с неизмененной тканью. При этом зарегистрировано увеличение общей кальпаиновой активности в опухоли.

Теоретическая значимость исследования обоснована тем, что:

полученные данные раскрывают роль протеасомной и кальпаиновой систем в патогенезе рака желудка и толстой кишки. Представленные в работе результаты характеризуют зависимость протеасомной и кальпаиновой систем от клинико-морфологических параметров этих локализаций.

Выявлено, что при раке желудка и раке ободочной кишки происходит значимое усиление протеолиза, осуществляемого как с помощью протеасомной, так и с помощью кальпаиновой систем, при раке прямой кишки, напротив, установлено лишь значимое увеличение общей кальпаиновой активности. Установлено, что при опухолях всех исследуемых локализаций происходит снижение содержания тотального пула протеасом по сравнению с соответствующими неизмененными тканями. Отмечено, что при раке желудка увеличивается экспрессия всех изучаемых субъединиц протеасом относительно неизмененной ткани, при раке ободочной кишки происходит увеличение содержания иммунных LMP2 и LMP7 субъединиц протеасом, а при раке прямой кишки – иммунной LMP2 и активаторной PA28β субъединиц протеасом.

Отмечено, что химотрипсинподобная активность протеасом и их субъединичный состав, а также активность кальпаинов при раке желудка зависит от местной распространенности опухоли, наличия регионарных метастазов, а также степени гистологической дифференцировки опухоли. При раке ободочной кишки активность протеасом зависит от наличия локорегионарных и отдаленных метастазов.

Значение полученных соискателем результатов исследования для практики подтверждается тем, что:

показатели протеасомной системы могут быть использованы в качестве дополнительных критериев прогноза исхода рака желудка. Факторами неблагоприятного исхода рака желудка являются высокая тотальная протеасомная активность, активность 20S пула протеасом, высокая экспрессия LMP7 субъединицы протеасом, низкая экспрессия PA28β субъединицы протеасом в опухоли, высокий уровень экспрессии Rpt6 субъединицы протеасом. Показатели протеасомной и кальпаиновой систем могут быть использованы в качестве дополнительных критериев прогноза течения рака ободочной кишки. Высокая тотальная активность протеасом в опухолевой и неизмененной ткани ободочной кишки, а также высокий уровень общей активности кальпаинов в опухолевой и неизмененной ткани ободочной кишки, являются неблагоприятными прогностическими факторами в отношении безметастатической выживаемости.

С помощью метода дискриминантного анализа разработаны математические модели прогноза исхода заболевания у больных раком желудка и оценки риска развития отдаленных метастазов у больных раком ободочной кишки с высоким уровнем чувствительности и диагностической специфичности.

Оценка достоверности результатов исследования выявила:

что работа выполнена на достаточном клиническом материале, высоком методологическом уровне с использованием спектрофлуориметрических методов исследования и количественного определения субъединиц протеасом методом Вестерн-блоттинг, а также с использованием современных методов статистического анализа, адекватных для решения поставленных задач.

Обоснованность полученных результатов подтверждается корректной статистической обработкой материала. Выводы, сформулированные в диссертации, логически вытекают из представленного материала, научно обоснованы.

Личный вклад соискателя состоит в: анализе литературы по теме диссертации, планировании исследования, определении цели и задач, выборе методов исследования, самостоятельном проведении исследования активности протеасом и их пулов, общей кальпаиновой активности, субъединичного состава протеасом во всех образцах опухоли, неизмененной ткани желудка и толстой кишки, слизистой оболочке при атрофическом гастрите, оценке результатов исследования, их обработке, интерпретации, а также подготовке научных публикаций и оформлении диссертации.

Диссертация охватывает основные вопросы поставленной научной задачи и соответствует критерию внутреннего единства, что подтверждается наличием последовательного плана исследования, единой концепции, а также взаимосвязи полученных выводов с поставленными задачами.

На заседании 29.10.2015 года диссертационный совет принял решение присудить Ивановой Э.В. ученую степень кандидата медицинских наук.

При проведении тайного голосования диссертационный совет в количестве 22 человек, из них 19 докторов наук по специальности 14.01.12 – онкология, участвовавших в заседании, из 26 человек, входящих в состав совета, дополнительно введены на разовую защиту по специальности 14.03.03 – патологическая физиология 3 человека, проголосовали: за - 21, против - нет, недействительный бюллетень - 1.

диссертационного совета Чойнзонов Евгений Лхамацыренович

диссертационного совета Фролова Ирина Георгиевна