Маммография в диагностике «малых» форм рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной болезни 14. 01. 12 онкология 14. 01. 13 лучевая диагностика, лучевая терапия

14.01.12 – онкология

14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Томск - 2013

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии»

Сибирского отделения РАМН, г. Томск
Научные руководители: Величко Светлана Андреевна,

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой хирургических болезней медицинского факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный университет» Минздрава России, заведующий 3-м онкологическим отделением ГБУЗ НСО

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой лучевой диагностики и лучевой терапии ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет»

Ведущая организация – ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» Российской академии медицинских наук, г. Москва.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Фролова И.Г.

Несмотря на то что проблеме рака молочной железы уделяется много внимания, до сих пор нерешенными остаются вопросы снижения заболеваемости и смертности от данной нозологии. Контролировать рост заболеваемости раком молочной железы не представляется возможным

Под ранней диагностикой рака молочной железы подразумевают выявление операбельного рака I–II стадии. Наиболее благоприятный прогноз имеют так называемые «малые» формы заболевания (Ефремов Г.Д., 2010; Попова Т.Н., Афанасьева С.С., 2010; Вторушин С.В., 2011; Ropka M.E.,

Сложности диагностики «малых» форм рака молочной железы обусловлены рядом причин организационного и объективного характера. Существенное значение имеет недостаточный уровень технического и кадрового обеспечения, а также отсутствие онкологической настороженности со стороны как самих пациентов, так и врачей общей лечебной сети

В этой связи особую актуальность приобретает изучение рентгенологической семиотики «малого» рака молочной железы, развившегося на фоне различных форм фиброзно-кистозной болезни. Литературные данные, касающиеся этого вопроса, немногочисленны и порой противоречивы. Таким образом, определение наиболее информативных признаков, характеризующих наличие злокачественных новообразований малых размеров в ткани молочной железы, позволит не только повысить качество диагностики истинно раннего рака молочной железы, но и улучшить результаты лечения у данного контингента пациенток. Все вышесказанное и определяет актуальность выполненного исследования.

Повышение эффективности диагностики «малого» рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной болезни.

1. 
   Провести ретроспективный анализ частоты выявления «малых» форм рака молочной железы по данным рентгеновской маммографии.
   
2. 
   Проанализировать эффективность выявления «малых» форм рака молочной железы в зависимости от выраженности фоновой патологии.
   
3. 
   Подробно изучить рентгенологическую семиотику «малых» форм рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной болезни (ФКБ) и ее особенности в зависимости от размеров опухоли.
   
4. 
   Определить наиболее информативные рентгенологические признаки «малых» форм рака молочной железы, развившихся на фоне фиброзно-кистозной болезни, и разработать математические модели для их эффективной диагностики.
   
5. 
   Разработать диагностический алгоритм для выявления «малых» форм рака молочной железы, развившихся на фоне фиброзно-кистозной болезни, и определить показания для дополнительных методов обследования (ультрасонография и методики интервенционной радиологии).
   

Показано, что стандартный подход к анализу маммограмм у женщин с «малыми» формами рака молочной железы, развившимися на фоне фиброзно-кистозной болезни, основанный на выявлении первичных, вторичных и косвенных рентгенологических симптомов злокачественного процесса, обладает недостаточной эффективностью – чувствительность маммографии составляет 62 %. Отмечено, что визуализацию на маммограммах «малых» форм рака в наибольшей степени ухудшает наличие в молочных железах фиброзной формы ФКБ и склерозирующего аденоза средней и тяжелой степени выраженности.

Оценена диагностическая значимость дополнительных рентгенологических признаков «малого» рака молочной железы, развившегося на фоне фиброзно-кистозной болезни, и на их основе разработаны математические модели, которые с высокой точностью позволяют рассчитать вероятность выявления злокачественных новообразований в зависимости от наличия или отсутствия визуализации на рентгенограммах объемного образования высокой плотности.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выделены значимые информативные признаки, характеризующие наличие «малого» рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной болезни. Разработана программа для ЭВМ, применение которой обеспечивает повышение чувствительности метода рентгеновской маммографии в выявлении «малых» форм рака на фоне ФКБ до 92 %.

Предложен алгоритм для диагностики «малого» рака молочной железы на фоне различных проявлений фиброзно-кистозной болезни, использование которого позволяет определить показания к проведению дополнительных методов исследования – ультрасонографии и стереотаксической биопсии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. 
   Стандартный подход к анализу маммограмм у женщин с «малыми» формами рака молочной железы, развившимися на фоне различных форм фиброзно-кистозной болезни, основанный на выявлении первичных, вторичных и косвенных симптомов рака, не обладает достаточной чувствительностью. Наибольшие сложности вызывает интерпретация маммограмм у женщин с фиброзной формой ФКБ и склерозирующим аденозом средней и тяжелой степени выраженности.
   
2. 
   Для повышения эффективности диагностики «малых» форм
   рака молочной железы, развившихся на фоне фиброзно-кистозной
   болезни, необходимо оценивать комплекс наиболее информативных рентгенологических симптомов, определяющим из которых является наличие или отсутствие опухолевого узла, и использовать разработанные математические модели для расчета вероятности наличия злокачественного процесса в молочной железе.
   
3. 
   Предложенный диагностический алгоритм позволяет значимо повысить чувствительность метода рентгеновской маммографии в отношении выявления «малых» форм рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной болезни и определить показания для проведения дополнительного ультразвукового исследования и выполнения стереотаксической биопсии молочной железы.
   

Основные положения и результаты научных исследований представлены на конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии» (г. Томск, 2003), российской научно-практической конференции «Реформа онкологической службы Уральского федерального округа и идеология развития позитронной эмиссионной томографии в регионах»

По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 3 – в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК, остальные – в трудах российских и региональных конференций.

Подана заявка на регистрацию программы для ЭВМ «Диагностика малых форм рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной болезни» и заявка на изобретение «Способ диагностики “малых” форм рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной болезни».
Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц, 21 рисунок и 1 приложение. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и библиографического списка, который включает 252 литературных источника, из них 118 на русском языке и 134 на иностранном.

Рентгенологические симптомы рака молочной железы интерпрети-

С целью более детализированного описания рентгенологической семиотики «малых» форм рака, развившихся на фоне мастопатии, был разработан клинико-диагностический кодификатор, включающий 3 клинических и 35 рентгенологических параметров, который позволил в полной мере охарактеризовать все анатомические структуры молочных желез (кожу, подкожно-жировую клетчатку, состояние соска и ареолы, ретромаммарное пространство), семиотику опухолевого процесса, а также тип и степень выраженности фоновой патологии.

Оценка фоновых изменений в молочных железах на маммограммах осуществлялась по классификации диффузных дисгормональных дисплазий: аденоз, фиброзная, кистозная, смешанная форма и склерозирующий аденоз (Корженкова Г.П., 2004). Степень выраженности мастопатии на рентгенограммах определялась по соотношению соединительнотканно-железистого комплекса и жирового фона (Андреева Е.Н. и др., 2006). Легкая степень характеризуется преобладанием жировой ткани над железистой и фиброзной; при средней степени жировая ткань и плотные структуры находятся приблизительно в равных соотношениях; при тяжелой степени структура молочных желез содержит преимущественно железистые элементы, жировая ткань представлена скудно.

Методы исследования

Рентгеновская маммография выполнялась на пленочном маммографе Mammodiagnost UC (Phillips) и цифровом маммографическом комплексе Giotto в прямой и косой проекциях под углом 45°; технические параметры выполнения маммографии устанавливались в автоматическом режиме.

Ультразвуковое исследование молочных желез и регионарных лимфатических узлов проводилось на аппарате Aloka SSD-5500 высокочастотным датчиком 13 мГц в серошкальном режиме и режиме ЦДК.

По показаниям были использованы методики интервенционной радиологии: автоматическая пистолетная биопсия на стереотаксической приставке высокочастотного рентгеновского маммографа «Маммо-МТ» (Россия) или под контролем ультразвука. Проводилось цитологическое и гистологическое исследование полученного материала.

Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием лицензионного пакета программ SРSS-11.5 for Windows, Statistica 6,0. Применялись следующие методы статистического анализа: расчет описательных статистик (среднее М, стандартная ошибка среднего m), сравнение частот по критерию , сравнение средних значений количественных показателей по критерию Стьюдента для зависимых и независимых выборок. Проверка на нормальность распределения выполнялась по критерию согласия Колмогорова – Смирнова. Полученные цифровые данные обрабатывались статистически параметрическим методом
(t-критерий Стьюдента). Для сравнения значений показателей, распределение которых не соответствовало нормальному, использовали непараметрические критерии (U-критерий Манна – Уитни). Для сравнения качественных признаков использовали непараметрические критерии: и точный критерий Фишера с поправкой Йетса для двух групп. Для сравнения количественных признаков использовали критерий Манна – Уитни с расчетом доверительных интервалов. Различия считались статистически значимыми при уровне р<0,05.

Для установления степени достоверности наиболее часто встречаемых рентгенологических признаков, которые позволяют определять вероятность состояния, использовали метод логистической регрессии. В данном случае зависимой переменной был рак молочной железы, а независимыми переменными служили наиболее часто встречаемые рентгенологические симптомы.

Оценку чувствительности метода рентгеновской маммографии с использованием разработанной программы для ЭВМ в диагностике «малого» рака молочной железы на фоне различных форм фиброзно-кистозной болезни рассчитывали по формуле А/(А+С)×100 %, где А – истинно положительные, а С – ложноотрицательные результаты.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Анализ частоты выявления «малых» форм рака молочной железы, развившихся на фоне фиброзно-кистозной болезни,
по данным рентгеновской маммографии
Проведена ретроспективная оценка 100 комплектов маммограмм пациенток с гистологически верифицированным «малым» раком молочной железы (Т_0-1N_0-3М_о), развившимся на фоне различных форм фиброзно-кистозной болезни. Для установления диагноза рака молочной железы традиционно учитывалось наличие первичных, вторичных и косвенных рентгенологических признаков. По результатам анализа маммограмм все пациентки были разделены на 3 группы (рисунок 1). Группу I (n=62) составили женщины, диагноз рака молочной железы у которых был установлен по результатам выполненной рентгеновской маммографии на основании выявления первичных рентгенологических симптомов злокачественного новообразования. В группе II (n=20) диагноз рака молочной железы носил предположительный характер, поскольку на маммограммах выявлялись изменения, требующие проведения дополнительных исследований для подтверждения рака молочной железы. Группу III (n=18) составили женщины, у которых рак молочной железы по данным рентгеновской маммографии не был диагностирован. Особенностью этой группы являлось отсутствие на рентгенограммах изменений, характерных для злокачественного процесса.

Рисунок 1 – Распределение пациенток

Локализация патологического процесса у пациенток I группы была примерно одинаковой: у 46,8 % – в правой молочной железе, у 53,2 % – в левой. В 67,7 % случаев опухоль локализовалась в верхних квадрантах железы, в 25,8 % – в нижних и в 6,5 % – за соском. У пациенток II группы локализация патологического процесса также была одинаковой: у 50 % – в правой молочной железе, у 50 % – в левой. Однако в верхних квадрантах образование локализовалось реже – в 58,8 %, в нижних – примерно в равном соотношении – в 23,5 % случаев; достоверно чаще по сравнению с I группой отмечалась ретроареолярная локализация – 17,6 %.

Рентгенологический симптом	Частота встречаемости, %
	I группа		II группа		III группа
	Менее 1 см	1–1,5 см	Менее 1 см	1–1,5 см
	92,3*		82,4		–
1. Объемное образование высокой плотности	34,5^	65,5	58,8	41,2
2. Симптом лучистости контуров опухолевого узла	51,7*		23,1		–
	50,5	49,5	52,2	47,8
3. Неровные контуры образования	93,1		90,3		–
	18,7^	81,3	35,7^	64,3
4. Неоднородная структура образования	46,8*		18,8		–
	12,2^	81,8	10,6^	89,4
5. Неправильная форма образования	48, 3*		23,1		–
	27,2^	72,8	43,7	52,3
6. Злокачественный тип микрокальцинатов	33,4*		17,0		–
	43,5	56,5	47,3	52,7
* – р<0,05 между группами I и II; ^ – р<0,05 по сравнению с размером опухоли 1–1,5 см

Характерными рентгенологическими признаками злокачественного опухолевого узла являются неровные, нечеткие контуры, неправильная форма и неоднородная структура. Неровные контуры образования имели место у большинства пациенток: в 93,1 % в I группе и в 90,3 % во II. Однако особенностью данного симптома являлось то, что он достоверно чаще визуализировался при размерах опухоли 1–1,5 см по сравнению с образованиями менее 1 см в диаметре: в 81,3 % в I группе и в 64,3 % во II.

Неправильная форма опухолевого узла имела место только в 48,3 % случаев у пациенток I группы и еще реже – в 23,1 % – у пациенток II группы, причем в большинстве случаев чаще при размерах опухоли 1–1,5 см.

Неоднородная структура объемного образования визуализировалась у 46,8 % женщин I группы и 18,8 % пациенток II группы, также достоверно чаще при размере образования 1–1,5 см.

Одним из наиболее патогномоничных рентгенологических признаков злокачественного процесса является симптом лучистости контуров опухолевого узла, обусловленный инфильтративным характером роста. Однако частота его встречаемости при «малых» формах рака молочной железы у женщин I и II групп оказалась невысокой и составила 51,7 % и 21,3 % соответственно. Достоверных различий в частоте обнаружения этого симптома в зависимости от размера опухоли выявлено не было.

Другим первичным рентгенологическим признаком рака молочной железы служат множественные полиморфные микрокальцинаты, располагающиеся в виде локального скопления, размером менее 0,5 мм –

Ко вторичным признакам рака молочной железы относят втяжение соска, локальное утолщение кожи и/или ареолы, инфильтрация пре- и ретромаммарного пространства. Частота их выявления на рентгенограммах оказалась невысока. Так, в I группе втяжение соска имело место в 3,2 % случаев, локальное утолщение кожи и/или ареолы – в 6,5 %. Данные изменения обнаружены у пациенток только с ретроареолярной локализацией опухолевого процесса. Инфильтрация ретромаммарного пространства, обусловленная глубоким расположением опухоли, выявлена в 1,6 % случаев. Во II и III группах вторичные рентгенологические симптомы отсутствовали.

Анализ выявления косвенных рентгенологических симптомов рака молочной железы показал, что наличие асимметричных участков уплотнения звездчатого характера (только на одной проекции), расширение и усиление сосудистого рисунка и расширение млечных протоков имели место у пациенток всех исследуемых групп (таблица 2). Наиболее часто встречаемым симптомом было наличие асимметричного участка уплотнения ткани молочной железы звездчатого характера на одной проекции маммограммы.

Таким образом, косвенные рентгенологические симптомы рака молочной железы наиболее часто диагностировались у пациенток всех групп. Частота визуализации участков уплотнения железы и расширения и усиления сосудистого рисунка не зависела от размеров опухолевого узла; расширение млечных протоков чаще встречалось при размерах опухоли 1–1,5 см у пациенток I и II групп.

Таблица 2 – Косвенные рентгенологические симптомы рака молочной железы у женщин с фиброзно-кистозной болезнью

Рентгенологический симптом	Частота встречаемости, %
	I группа	II группа	III группа
1. Асимметричный участок уплотнения звездчатого характера	70*^	86	81,6
2. Расширение и усиление сосудистого рисунка	38,2*	27,2#	34,5
3. Расширение млечных протоков	28,6	16,4	21,4
* – р<0,05 между группами I и II; ^ – р<0,05 между группами I и III; # – p<0,05 между группами II и III

Оценку чувствительности метода рентгеновской маммографии в выявлении «малых» форм рака молочной железы на фоне различных форм фиброзно-кистозной болезни рассчитывали по формуле А/(А+С) ×100 %, где А – истинно положительные, а С – ложноотрицательные результаты. За число истинно положительных результатов принято количество женщин, которым рак молочной железы был установлен рентгенологически, т.е. пациенток I группы (n=62).

К ложноотрицательным результатам отнесены остальные пациентки,
так как рак молочной железы по данным маммографии не был установлен (n=38). Таким образом, чувствительность метода рентгеновской маммографии в выявлении «малых» форм рака молочной железы, развившихся на фоне различных форм ФКБ, составила 62 %.

По результатам ретроспективного анализа рентгенограмм в отношении выявления «малых» форм рака молочной железы, развившихся на фоне ФКБ, показано, что стандартный подход к их интерпретации на основании выявления первичных рентгенологических признаков злокачественного процесса недостаточно эффективен. В первую очередь это было связано с наличием и характеристиками узлового образования на рентгенограммах. Интерпретацию осложнили небольшие размеры, а в некоторых случаях отсутствие визуализации опухоли на рентгенограммах, ретроареолярная локализация образования. «Малые» формы рака молочной железы, развившиеся на фоне ФКБ, характеризовались также низкой частотой выявления, а в большинстве случаев и отсутствием на рентгенограммах вторичных рентгенологических признаков. Это не позволило у большинства пациенток верифицировать патологический процесс, выявленный по маммограммам. Наиболее часто регистрируемыми рентгенологическими признаками у пациенток всех групп были косвенные, в частности асимметричные участки уплотнения ткани молочной железы звездчатого характера на одной проекции маммограммы. Вышесказанное обусловливает более детальное изучение маммограмм для разработки иного подхода к их анализу с целью повышения чувствительности метода рентгеновской маммографии в отношении выявления «малых» форм рака молочной железы, развившихся на фоне различных форм ФКБ. Все это свидетельствует о необходимости учитывать наличие дополнительных рентгенологических проявлений злокачественного процесса и характеристики фиброзно-кистозной болезни.

В I группе женщин, где диагноз рака молочной железы был верифицирован рентгенологически, наиболее часто встречались фиброзная и кистозная формы мастопатии (51,6 % и 32,3 % соответственно). Остальные формы встречались гораздо реже. Во II группе женщин, у которых диагноз рака молочной железы установлен предположительно, фиброзная форма ФКБ регистрировалась достоверно реже (35 %, р=0,05), вероятно, за счет увеличения удельного веса остальных форм: склерозирующий аденоз имел место в 35 % наблюдений, аденоз и смешанная форма мастопатии – в 20 %. Кистозная форма ФКМ в данной группе не выявлялась. В III группе пациенток, у которых рак молочной железы при описании маммографии установлен не был, достоверно чаще по сравнению с остальными диагностировали склерозирующий аденоз – в 38,9 % случаев (р=0,01). Остальные формы диффузной мастопатии встречались примерно в равных соотношениях, реже остальных – смешанная форма (5,6 %).

Таким образом, из различных форм ФКБ, имевших место у исследуемого контингента женщин, у пациенток II и III групп было отмечено преобладание тех форм, которые в большей степени способны создавать рентгеноплотный фон: фиброзной формы (35 % и 16,7 % соответственно)
и склерозирующего аденоза (25 % и 38,9 % соответственно). Удельный вес других форм в общей структуре ФКБ в исследуемых группах отличался разнообразием и не позволил выявить какие-либо определенные закономерности.

Степень выраженности фоновой патологии молочных желез в исследуемых группах женщин также имела различия. Так, в I группе преимущественно была диагностирована легкая степень фиброзно-кистозной болезни (62,2 %). Она характеризовалась преобладанием в молочной железе жировой ткани над железистой и фиброзной, что не создавало выраженных трудностей для визуализации рентгенологических симптомов рака молочной железы. Средняя и тяжелая степени ФКБ встречались достоверно реже (15,2 %, р=0,01, и 22,6 %, р=0,05, соответственно). При средней степени ФКБ жировая ткань и железистые структуры находились приблизительно в равных соотношениях, а при тяжелой степени структура молочных желез была представлена преимущественно железистыми элементами. Во II группе достоверно чаще имели место средняя и тяжелая степени фиброзно-кистозной болезни (55 %, р=0,015, и 30 %, р=0,036, соответственно), тогда

Таким образом, во II и III группах прослеживалась четкая тенденция к возрастанию удельного веса тех форм фиброзно-кистозной болезни, которые создают дополнительные трудности для диагностики «малых» форм рака молочной железы. Кроме того, в этих группах преобладали средняя и тяжелая формы ФКБ, что повлекло создание рентгеноплотного фона у данного контингента женщин. По всей вероятности, это стало одной из причин низкой эффективности выявления «малых» форм рака молочной железы методом рентгеновской маммографии.

Как ранее было сказано, основным рентгенологическим признаком рака молочной железы было наличие визуализируемого узлового образования высокой плотности – 92,3 % в I группе и 82,4 % во II (р=0,036). При визуализации на рентгенограммах объемного образования высокой плотности значимым фактором является его размер, поскольку при наличии образований менее 1 см в диаметре проведение дифференциальной диагностики рака молочной железы и доброкачественной патологии практически всегда вызывает затруднения. Как оказалось, по нашим данным, далеко не все «малые» формы рака характеризовались наличием классических рентгенологических проявлений злокачественного процесса (таблица 3).

Рентгенологический симптом	Частота встречаемости, %
	I группа		II группа		III группа
	Менее 1 см	1–1,5 см	Менее 1 см	1–1,5 см	–
1. Объемное образование высокой плотности	92,3*		82,4		–
	34,5!	65,5	58,8	41,2
2. Однородная структура образования	53,2*		81,2		–
	81,8!	12,2	89,4!	10,6
3. Правильная форма образования	51,7*		76,9		–
	72,8!	27,2	43,7	52,3
4. Ровные контуры образования	6,9		9,7		–
	81,3!	18,7	64,3!	35,7
* – р<0,05 между группами I и II; ! – р<0,05 по сравнению с размером опухоли 1–1,5 см

Оценка структуры опухолевого узла проводилась по степени интенсивности затемнения всех отделов образования. Оказалось, что однородная структура имела место в 53,2 % случаев у пациенток I группы и в 81,2 % – II группы. Причем частота встречаемости данного симптома достоверно преобладала при размерах опухоли менее 1 см у пациенток обеих групп (81,8 % и 89,4 % соответственно). По всей вероятности, это обусловлено отсутствием дегенеративных процессов в опухолевом узле. Данная характеристика опухоли также не является типичной для злокачественного процесса, вследствие чего постановка диагноза рака молочной железы вызывала существенные затруднения.

Традиционно считается, что опухолевый узел характеризуется неровностью и нечеткостью контуров, однако в нашем исследовании ровный и четкий контур образования имел место у 6,9 % больных I группы и у 9,7 % пациенток II группы, при этом достоверно чаще отмечался в подгруппах с размером опухоли до 1 см.

Таким образом, установлено, что правильная форма и однородная структура узла с ровным четким контуром могут присутствовать среди рентгенологических симптомов «малых» форм рака молочной железы, развившихся на фоне ФКБ, особенно при размерах опухоли менее 1 см. Наличие на маммограммах данных симптомов требует дифференциальной и уточняющей диагностики.

Вследствие важной роли кальцинатов в постановке диагноза рака молочной железы проведена их детальная оценка по форме, размерам и типу распределения в ткани молочной железы. По нашим данным, у больных
I группы они визуализировались в 32,3 % случаев, у пациенток II группы –
в 41,2 %, III группы – в 27,8 %.

При исследовании распределения кальцинатов в ткани молочной железы наиболее характерный для рака молочной железы тип в виде локального скопления отмечен у пациенток I группы в 22,2 % случаев, II – в 34,1 % и у женщин III группы в 31,7 %. Преимущественный тип распределения кальцинатов выявить не удалось: в I группе преобладал смешанный тип локализации – 55,5 %, в III группе отмечались единично рассеянные кальцинаты, а во II группе были представлены практически все типы распределения, что не позволило выделить ведущий.

Обращало на себя внимание, что во всех трех группах преобладали кальцинаты округлой формы – 71,5, 63,6 и 100,0 % соответственно, что не рассматривается как признак, характеризующий злокачественный процесс. Также во II группе преобладали кальцинаты смешанной формы, а пылевидные кальцинаты, более характерные для рака молочной железы, встречались только у пациенток III группы, однако их количество и тип распределения не позволили однозначно диагностировать злокачественный процесс.

Размер кальцинатов во всех группах был различен. Так, в I группе по сравнению с остальными группами достоверно чаще определялись микрокальцинаты (менее 0,5 мм в диаметре). Во II и III группе преобладали кальцинаты среднего и крупного размера (0,5–1 мм и более 1 мм в диаметре соответственно), что не позволило соотнести их с изменениями, свойственными злокачественному процессу.

На основании перечисленных выше характеристик (форма, размер, тип распределения) формировались типы кальцинатов (таблица 4). Было показано, что злокачественный тип выявлялся на рентгенограммах достаточно редко (33,4 %, 17,0 % в I и II группах соответственно и не выявлен в III группе). В результате анализа типов кальцинатов было установлено, что преобладающим при «малых» формах рака является промежуточный тип – 11,1, 63 и 89,1 % во всех трех группах соответственно.
Таблица 4 – Рентгенологическая характеристика кальцинатов
у пациенток с «малым» раком молочной железы, развившимся
на фоне фиброзно-кистозной болезни

Рентгенологический симптом	Частота встречаемости, %
	I группа	II группа	III группа
1. Доброкачественный тип	27,2*	18,6*	10,9
2. Злокачественный тип	33,4	17,0	–
3. Смешанный тип	28,3*	1,4	–
4. Промежуточный тип	11,1*	63,0*	89,1
* – р<0,05

По всей вероятности, разнообразие форм и характера распределения кальцинатов также стало одной из причин, обусловивших низкую выявляемость рака молочной железы у исследуемого контингента женщин.

Таким образом, для повышения диагностической эффективности маммографии в отношении выявления «малых» форм рака молочной железы, развившихся на фоне различных форм ФКБ, необходимо учитывать вариабельность синдрома кальцинатов, обращая особое внимание на наличие таких характеристик, как округлая форма, средние размеры и промежуточный тип кальцинатов.

Пристального внимания заслуживает описание косвенных признаков рака молочной железы, поскольку частота их визуализации оказалась преобладающей среди рентгенологических симптомов у пациенток всех трех групп. Традиционно считается, что косвенные симптомы не являются высокоинформативными для постановки диагноза рака молочной железы, однако, по нашим данным, визуализация асимметричных участков уплотнения звездчатого характера на одной проекции маммограммы, расширения и усиления сосудистого рисунка и/или расширения млечных протоков обладает высокой информативностью и должна настораживать в отношении наличия «малого» рака молочной железы на фоне ФКБ. Наиболее часто встречаемым симптомом оказалось наличие асимметричного участка уплотнения ткани молочной железы звездчатого характера на одной проекции маммограммы: 70 % в I группе, 86 % во II и 81,6 % в III.

Таким образом, углубленный анализ рентгенограмм у женщин с «малыми» формами рака молочной железы, развившимися на фоне ФКБ, позволил выделить дополнительные рентгенологические симптомы, которые могут указывать на наличие злокачественного процесса.
Разработка диагностического алгоритма с целью выявления
«малых» форм рака молочной железы с использованием
методов математического моделирования

При углубленном анализе маммограмм женщин с «малыми» формами рака молочной железы, развившимися на фоне фиброзно-кистозной болезни, были выделены наиболее часто встречаемые рентгенологические симптомы. Их информативность определяли с помощью методов математического моделирования. Для оценки вероятности наличия на рентгенограммах признаков «малого» рака молочной железы использовали алгоритм логистической регрессии. Он представляет собой многомерный метод статистики, позволяющий на основе выбранных качественных (независимых) признаков определить вероятность возникновения зависимого признака. В данном случае зависимой переменной является рак молочной железы, а независимыми переменными – наиболее часто встречаемые рентгенологические симптомы. Для них были рассчитаны численные значения, которые затем добавлялись в формулу расчета дискриминантной функции f. Ее значение позволяет определить вероятность наличия у пациентки «малого» рака молочной железы. Если дискриминантная функция f>0, то можно с высокой вероятностью предполагать на основании анализа рентгенограммы наличие у пациентки «малого» рака молочной железы; если f<0, то более вероятно его отсутствие.

Формула расчета дискриминантной функции:

, где А_j – суммарное значение весового признака.

В зависимости от наличия на рентгенограммах основного рентгенологического симптома – объемного образования высокой
плотности – все пациентки были разделены на две группы. Первую группу (n=76) составили женщины, у которых на рентгенограммах визуализировалось объемное образование высокой плотности. Вторую группу (n=34) составили пациентки, на рентгенограммах которых объемное образование высокой плотности не визуализировалось. На основании анализа встречаемости рентгенологически значимых симптомов были разработаны две математические модели прогнозирования наличия у пациентки с ФКБ «малого» рака молочной железы в зависимости от наличия/отсутствия основного рентгенологического симптома – объемного образования высокой плотности. Произведен расчет чувствительности и специфичности данных моделей и процент их правильного распознавания в каждом отдельном случае.

При наличии объемного образования высокой плотности в молочной железе наиболее значимыми рентгенологическими признаками оказались объемное образование высокой плотности, симптом лучистости контуров опухолевого узла, локальная перестройка железы, промежуточный тип кальцинатов и округлая форма кальцинатов. Чувствительность формулы расчета вероятности наличия у пациентки «малого» рака молочной железы

При отсутствии объемного образования в молочной железе наиболее значимыми рентгенологическими признаками оказались промежуточный тип кальцинатов, округлая форма кальцинатов, локальная перестройка железы

С учетом полученных данных разработана программа для ЭВМ, представляющая собой автоматизированную систему расчета вероятности рентгенологического выявления рака молочной железы, которая позволяет на основе набора качественных параметров оценить риск выявления/не выявления рака молочной железы. Ее чувствительность составила 87,9 %, специфичность – 78,2 %, процент правильного распознавания – 86,2 %.

Для оценки эффективности данной программы были использованы маммограммы тех же 100 пациенток с гистологически верифицированным диагнозом рака молочной железы. В результате ее применения заключение «вероятен рак молочной железы» имело место у 92 пациенток, «маловероятен рак молочной железы» – у 8 пациенток. Таким образом, чувствительность метода рентгеновской маммографии в сочетании с программой для ЭВМ в отношении диагностики «малых» форм рака молочной железы на фоне различных форм фиброзно-кистозной болезни составила 92 %.

Оценка чувствительности маммографии  в сочетании с  программой для ЭВМ осуществлялась на 30 пациентках проспективгого набора с наличием признаков подозрительных на злокачественный процесс в молочной железе на фоне ФКБ. Результаты проверки показали, что высокий риск наличия «малых » форм рака молочной железы  присутствовал в 90 % случаев.

На основе результатов исследования разработан оптимальный алгоритм маммографических методик с использованием программы для ЭВМ с целью диагностики «малых» форм рака молочной железы на фоне ФКБ (рисунок 2). Согласно ему при высоком риске наличия у пациентки «малого» рака необходимо выполнение стереотаксической биопсии опухолевого узла, или кальцинатов, или участка локальной перестройки ткани молочной железы, при низком риске – дообследование с помощью ультрасонографии и последующее динамическое наблюдение.

Рисунок 2 – Алгоритм диагностики «малых» форм рака молочной железы,

1. 
   Стандартный подход к анализу маммограмм c описанием первичных, вторичных и косвенных симптомов злокачественного процесса обладает низкой информативностью в отношении выявления «малых» форм рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной болезни и имеет чувствительность 62 %.
   
2. 
   Наличие в молочных железах проявлений фиброзно-кистозной болезни существенно затрудняет визуализацию «малого» рака при выполнении маммографии, формируя рентгеноплотный фон. Наибольшие трудности создает фиброзная форма мастопатии (25,9 %) и склерозирующий аденоз (32,0 %), характеризующиеся средней (41,4 %) и тяжелой (45,6 %) степенью выраженности.
   
3. 
   «Малый» рак молочной железы на фоне фиброзно-кистозной болезни, помимо наличия классических симптомов, может визуализироваться на маммограммах как объемное образование правильной формы в 63,5 % случаев, однородной структуры в 68,3 %, имеющее четкие ровные контуры в 8,8 %, а также в виде кальцинатов различных форм и размеров доброкачественного типа в 28 %, смешанного типа в 15,6 % и промежуточного типа в 61,4 %.
   
4. 
   Диагностически значимыми рентгенологическими признаками «малых» форм рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной болезни являются объемное образование высокой плотности, симптом лучистости контуров опухолевого узла, локальная перестройка ткани железы, промежуточный тип кальцинатов, округлая форма и средний размер кальцинатов, а также сочетание этих признаков.
   
5. 
   На основании выделенного симптомокомплекса разработаны две математические модели, позволяющие оценить наличие «малого» рака молочной железы на фоне мастопатии в зависимости от присутствия ведущего симптома – узла высокой плотности. Создана программа для ЭВМ «Диагностика “малых” форм рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной болезни», чувствительность которой при визуализации объемного образования на рентгенограммах составляет 87,9 %, специфичность – 78,2 %, процент правильного распознавания – 86,2 %.
   
6. 
   На основе программы для ЭВМ, позволяющей оценить вероятность наличия «малых» форм рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной болезни, разработан диагностический алгоритм, который повышает выявляемость «малых» форм рака молочной железы до 92 % и дает возможность уточнить показания для стереотаксической биопсии, ультрасонографии.
   

1. 
   При описании на маммограммах стандартных рентгенологических изменений, подозрительных на «малый» рак молочной железы, у женщин с выраженными проявлениями фиброзно-кистозной болезни анализ должен проводиться на основании определения первичных, вторичных и косвенных признаков злокачественного процесса, а также следует учитывать дополнительные рентгенологические характеристики объемного образования, такие как его однородная структура и правильная форма, четкий и ровный контур, наличие кальцинатов различного типа.
   
2. 
   Визуализация на рентгенограммах у пациенток с фиброзно-кистозной болезнью значимых рентгенологических симптомов, таких как объемное образование высокой плотности, симптом лучистости контуров опухолевого узла, промежуточный тип кальцинатов, кальцинаты среднего размера, округлой формы и участок локальной деформации ткани молочной железы либо их сочетание, является показанием к использованию предлагаемой программы для ЭВМ с целью определения вероятности наличия «малого» рака молочной железы.
   
3. 
   Разработанный диагностический алгоритм позволяет определить целесообразность использования дополнительных методов – ультрасонографии и стереотаксической биопсии – с целью повышения информативности маммографии в отношении выявления «малых» форм рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной болезни.
   

1. 
   Бухарин Д.Г. Комплексная лучевая диагностика рака молочной железы [текст] / Д.Г. Бухарин, М.А. Цесарский, С.А. Величко, И.Г. Фролова, В.Ю. Усов // Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии: материалы российской научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. – Томск, 2003. – С. 246–247.
   
2. 
   Бухарин Д.Г. Совершенствование лучевой диагностики рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной мастопатии [текст] /
   Д.Г. Бухарин, С.А. Величко, И.Г. Фролова // Материалы 10-го российского онкологического конгресса. – М., 2006. – С. 170.
   
3. 
   Бухарин Д.Г. Особенности диагностики рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной мастопатии [текст] / Д.Г. Бухарин, С.А. Величко, И.Г. Фролова // Новые горизонты: Невский радиологический форум: сб. науч. тр. – СПб., 2007. – С. 376–377.
   
4. 
   Бухарин Д.Г. Роль стереотаксической биопсии в диагностике рака молочной железы [текст] / Д.Г. Бухарин // Сибирский онкологический журнал. – 2008. – Прил. № 1. – С. 22–23.
   
5. 
   Бухарин Д.Г. Комплексная диагностика раннего рака молочной железы [текст] / Д.Г. Бухарин, С.А. Величко, И.Г. Фролова, С.В. Лунева // Сибирский онкологический журнал. – 2008. – Прил. № 2. – С. 30–31.
   
6. 
   Бухарин Д.Г. Лучевая диагностика мультицентрических образований молочных желез [текст] / Д.Г. Бухарин, С.А. Величко, И.Г. Фролова // Реформа онкологической службы Уральского федерального округа и идеология развития позитронной эмиссионной томографии в регионах: материалы российской научно-практической конференции. – Челябинск: Иероглиф, 2009. – С. 42–43.
   
7. 
   Бухарин Д.Г. Стереотаксическая биопсия в диагностике малых форм рака молочной железы [текст] / Д.Г. Бухарин, С.А. Величко // Проблемы современной онкологии: материалы российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул, 2009. – С. 80–81.
   
8. 
   Бухарин Д.Г. Комплексное лучевое исследование при ранних раках молочной железы [текст] / Д.Г. Бухарин, С.А. Величко // Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации: материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием. – Казань, 2009. – С. 50–52.
   
9. 
   Бухарин Д.Г. Особенности рентгенологической семиотики непальпируемых форм рака молочной железы на фоне мастопатии [текст] / Д.Г. Бухарин, С.А. Величко, И.Г. Фролова // Достижения, перспективы и основные направления развития лучевой диагностики в Сибири: первый съезд врачей лучевой диагностики Сибирского федерального округа. – Новосибирск, 2010. – С. 36–37.
   
10. 
    Бухарин Д.Г. Возможности рентгеновской маммографии в диагностике малых форм рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной болезни [текст] / Д.Г. Бухарин // Сибирский онкологический журнал. – 2011. – Прил. 1. – С. 24–25.
    
11. 
    Бухарин Д.Г. Особенности диагностики рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной мастопатии [текст] / Д.Г. Бухарин, С.А. Величко, И.Г. Фролова // Сибирский онкологический журнал. – 2011. – Прил. 2. –
    С. 14–15.
    
12. 
    Бухарин Д.Г. Особенности маммографической визуализации «малых» форм рака молочной железы, развившегося на фоне фиброзно-кистозной болезни [текст] / Д.Г. Бухарин, Е.М. Слонимская,
    С.А. Величко, И.Г. Фролова, С.В. Лунева, Е.Ю. Гарбуков,
    А.В. Дорошенко // Вопросы онкологии. – 2011. – Т. 57, № 5. – С. 664–667.
    
13. 
    Бухарин Д.Г. Роль маммографии в диагностике «малых» форм рака молочной железы, развившегося на фоне фиброзно-кистозной болезни [текст] / Д.Г. Бухарин, Е.М. Слонимская, С.А. Величко,
    И.Г. Фролова, С.В. Лунева, Е.Ю. Гарбуков, А.В. Дорошенко // Сибирский онкологический журнал. – 2011. – № 6. – С. 10–13.
    
14. 
    Бухарин Д.Г. Ультрасонография и рентгеновская маммография в диагностике рака молочной железы, развившегося на фоне мастопатии [текст] / Д.Г. Бухарин, С.А. Величко, И.Г. Фролова, С.В. Лунева // Сибирский медицинский журнал. – 2012. – № 1. – С. 99–102.
    

КТ – компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

РМЖ – рак молочной железы

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФКБ – фиброзно-кистозная болезнь

ЭВМ – электронно-вычислительная машина

Тираж 100 экз. Заказ 109.

Томский государственный университет
систем управления и радиоэлектроники.

634050, г. Томск, пр. Ленина, 40