Опухолевый процесс

Опухоль появляется в результате мутаций в соматических клетках, что приводит к превращению нормальных клеток в опухолевые. Опухоль растет "сама из себя", т.е. увеличение ее происходит за счет клона малигнизировавших клеток. Соседние клетки в процесс не вовлекаются.

Опухоль отличается автономностью, выходит из-под контроля регулирующих систем организма.

Для опухолевой ткани характерны все виды атипизма: морфологический, биохимический, функциональный, антигенный.

Причинами превращения нормальной клетки в опухолевую являются канцерогенные факторы. Канцерогенные факторы относятся к мутагенным факторам, которые воздействуют на геном клеток и нарушают процессы регуляции клеточного деления.

Особенности действия канцерогенов: - способность прямо или косвенно влиять на геном клетки;

- способность проникать через внешние и внутренние барьеры;

- для трансформации нормальной клетки в опухолевую достаточна небольшая доза канцерогена, которая не приводит к гибели клеток; действие канцерогена необратимо; характерен эффект суммации и кумуляции.
Виды канцерогенов

ХИМИЧЕСКИЕ: полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) содержатся в продуктах неполного сгорания табачного дыма, выхлопных газах, нефти, битуме, асфальте, дыме доменных печей и продуктах копчения; вызывают рак в местах аппликации;

ароматические азо- и аминосоединения (производные бензола) содержатся в красителях, применяемых в полиграфии, косметике, фотографии, для окраски тканей в промышленности; обладают органотропностью, вызывая рак печени и мочевого пузыря;

нитрозосоединения используются для получения красителей, пестицидов, могут образовываться под действием соляной кислоты из нитритов и нитратов, поступающих с пищей; органотропны, вызывают рак печени, пищевода, опухоли головного мозга и периферической нервной системы;

металлы (никель, хром, мышьяк, кадмий, бериллий, кобальт, свинец, титан, цинк, железо) вызывают опухоли в местах введения.
Механизм действия химических канцерогенных веществ: 1) первый этап - циркуляция канцерогенного вещества в организме и

его метаболические превращения, которые могут происходить в печени под действием микросомальных ферментов, внутри клеток ферментами ядерной оболочки. Происходят два параллельных процесса:

- обезвреживание канцерогена,

- метаболическая активация с образованием канцерогенных метаболитов, которые вызывают малигнизацию.

В ходе метаболических превращений все канцерогены приобретают общие свойства: становятся электрофильными соединениями, способными реагировать с нуклеофильными мишенями клеток, т.е. с биополимерами;

2) связывание метаболитов канцерогенов с биологическим субстратом клетки-мишени (компоненты мембраны, органеллы цитоплазмы, ядро). В процессе малигнизации особую роль играет взаимодействие канцерогенов с ДНК, что приводит к мутациям, или с транспортными РНК, в результате чего нарушается трансляция мРНК и последующий синтез белка.

Закреплению генетических нарушений в результате действия канцерогенов препятствует система репарации ДНК. Ферменты "вырезают" поврежденный участок цепи ДНК и на основе второй цепи ДНК, если она не повреждена, воссоздают исходную структуру по принципу комплементарности.
ФИЗИЧЕСКИЕ: ионизирующие излучения (рентгеновское, a-, b-, g-), ультрафиолетовое излучение.
Механизм действия физических канцерогенов связан с возникновением мутаций в результате прямого или опосредованного (радиолиз воды, активация перекисного окисления липидов) повреждения наследственного материала клетки на генном или хромосомном уровне.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ: вещества, выделяемые некоторыми грибами афлатоксин, стеригматоцистин вызывают опухоли печени. Грибы паразитируют на земляных орехах, кукурузе, рисе, яйцах, сухом молоке;
вирусы ДНК-содержащие: паповавирусы (доброкачественные опухоли - папилломы - кожи и слизистых),

аденовирусы (пролиферативное воспаление слизистых дыхательных

путей), герпес-вирусы (контагиозный лимфоматоз кур, карцинома почек у

лягушек, лимфома Беркита - вирус Эпштейна-Бар, рак шейки матки - вирус простого герпеса), вирусы группы оспы (доброкачественные гистиоцитомы); вирусы РНК-содержащие:

ретровирусы, онкорнавирусы (имеют фермент обратную транскриптазу, с помощью которого происходит построение ДНК на основе вирусной РНК; вызывают лейкозы, саркомы, рак молочной железы).
Механизм вирусного канцерогенеза заключается в следующем: 1) вирус проникает в клетку, его генетический материал закрепля

ется в клетке путем физической интеграции с клеточной ДНК; 2) в составе вирусного генома есть специфические гены (онкогены),

продукты которых (мРНК, онкобелки) отвечают за превращение нормальной клетки в опухолевую;

3) в результате воздействия онкобелков клетка теряет чувствительность к сигналам, регулирующим ее деление и становится опухолевой и по другим фенотипическим признакам (морфологическим, биохомическим, цитогенетическим и др.).

Стадии развития опухоли I. Инициация. Происходит превращение нормальной клетки в

опухолевую, способную постоянно делиться. Согласно Хьюгсу, процесс деления в каждой клетке регулирует

ся системой генов:

Чтобы клетка вступила в деление, необходимо наличие в геноме фактора, который предупреждает репрессию гена-репрессора 2 или гена-инициатора клеточного деления.

Трансформация может происходить двумя путями: мутационным и эпигеномным.

Мутационный канцерогенез связан с изменением структуры генов, регулирующих деление клетки. Так, если мутации подвергается ген-репрессор 1, то перестает синтезироваться белок-репрессор 1, и ген-инициатор клеточного деления растормаживается. Образуется клон клеток, в которых отсутствует ген-репрессор 1, способные к беспредельному делению.

Если происходит мутация гена-инициатора клеточного деления, то он становится недоступен тормозящему влиянию репрессора 1.

При эпигеномном канцерогенезе на систему генов, контролирующих деление, оказывают влияние факторы, не принадлежащие клеточному геному. Передающееся последующим поколениям клеток эпигеномное влияние может сформироваться под действием вируса. Предполагается, что вирусный геном заменяет функцию гена-репрессора 2, в результате чего растормаживается процесс деления клетки.

Мутационный и эпигеномный механизмы могут сочетаться.
II. Промоция. Трансформированные клетки могут долгое время

находиться в неактивном состоянии. Для того, чтобы клетки начали делиться, требуется дополнительное влияние фактора, стимулирующего клетки к размножению. Как правило, канцерогенные вещества являются полными, т.е. вызывают и трансформацию, и промоцию. Однако, в случае воздействия малой дозы канцерогена активации клеток может не произойти, и канцерогенез будет протекать в два этапа. Кроме канцерогенов, в качестве промоторов могут выступать факторы, не обладающие свойствами канцерогенов: гормоны, медиаторы пролиферации (в частности, при хроническом воспалении, заживлении после травмы).

III. Прогрессия - качественные изменения свойств опухолевой ткани, приводящие к увеличению различий между ней и исходной нормальной тканью. Основным признаком прогрессии является возрастание автономности, т.е. нерегулируемости, опухолевого роста.

Опухолевой трансформации подвергается несколько клеток, из которых развивается несколько клонов. В дальнейшем в опухолевом узле клетки подвергаются отбору под действием ряда условий со стороны организма: питание, кровоснабжение, иннервация, противоопухолевый иммунитет, химиотерапия. опухоли Однако опухолевые клетки легко изменяют свои свойства и могут ускользать из-под регуляторных систем организма. В клетках происходят спонтанные или вызванные вирусами мутации, которые закрепляются вследствие слабости репаративных процессов.

дифференцировку, возвращаясь на более низкий уровень вплоть до эмбрионального. Это явление называется анаплазией. Признаки анаплазии определяются в биохимических особенностях, физико-химических свойствах, в строении и функции.

Морфологические особенности опухолевых клеток заключаются в утрате органоспецифичности и тканеспецифичности, снижении степени дифференцировки. В клетках наблюдаются нарушенные митозы, дефекты хромосом. Встречаются многоядерные клетки.

Биохимические особенности опухоли связаны с изменением генетической регуляции клкток. Происходит дерепрессия генов, отвечающих за клеточное деление, в связи с этим увеличивается количество митотических белков, активируется синтез нуклеиновых кислот. Опухолевые клетки утрачивают специализированные функции, однако может происходить неожиданная дерепрессия синтеза веществ, несвойственных данной ткани, например, гормонов (АКТГ или гонадотропный гормон в аденокарциноме легких, тироксин в опухоли почки). Для обеспечения синтеза белков опухолевые клетки улавливают аминокислоты из крови, т.к. неспособны сами образовывать необходимые аминокислоты. Поэтому опухоль является "ловушкой азота".

Энергетическое обеспечение происходит преимущественно за счет гликолиза. Причем в опухолевых клетках гликолиз протекает при нормальном напряжении О2 (отрицательный эффект Пастера). Энергия образуется из глюкозы, которую опухоль интенсивно захватывает из крови (является "ловушкой глюкозы").

В опухолевых клетках резко ослаблено тканевое дыхание из-за того, что субстрат окисления захватывается мощной гликолитической системой.

Физико-химические особенности опухолевой ткани связаны с биохимической перестройкой. Интенсивный гликолиз приводит к накоплению молочной кислоты, в результате чего снижается pH. В опухоли повышено содержание воды и некоторых электролитов (в частности, К+). Опухолевые клетки имеют высокий отрицательный заряд, величина которого приближается к заряду лимфоцитов, что затрудняет распознавание.
Влияние опухоли на организм - развитие опухоли в определенных тканях приводят к утрате их

функций (опухоли пищеварительной системы, легких, эндокринных желез и др.);

- опухоль захватывает питательные вещества и субстраты окисления из крови (аминокислоты, глюкозу), а также выделяет токсические вещества, которые нарушают обмен веществ в организме, что приводит к развитию кахексии;

- опухоли могут вызывать сдавление окружающих тканей, тем самым нарушить их функции (опухоли мозга, средостения и др.);

- гормонально активные опухоли вызывают нарушения определенных органов (гиперкатехоламинемия при феохромацитоме, гипергастринемия при опухоли поджелудочной железы, гиперкортицизм при опухолях легких и др.).

Противоопухолевый иммунитет

Развитие опухоли происходит на фоне интенсивного контроля системы противоопухолевой защиты. В этой системе важное место занимают иммунный надзор (специфический противоопухолевый эффект) и естественная резистентность.

Особенностями системы естественной резистентности являются: - иммунный неспецифический характер распознавания опухолевых кле

ток; - готовность к немедленной реакции, не требующей предварительной

иммунизации ("спонтанная" цитотоксичность); - способность к неспецифической активации;

- отсутствие "иммунологической памяти".

В систему естественной резистентности входят активированные макрофаги, естественные киллеры, естественные цитостатические клетки, нейтрофилы, естественные антитела и ряд гуморальных факторов (фактор некроза опухоли, интерферон, интерлейкины, продуцируемые Т-лимфоцитами).

Антигенные особенности опухолевых клеток заключаются в антигенной анаплазии. Специфические опухолевые АГ отсутствуют. Под влиянием мутаций опухолевые клетки начинают отличаться от нормальных. В опухолях вирусного происхождения появляются индуцированные вирусами АГ.

Появление в организме опухолевых клеток распознается иммунной системой. В результате клон клеток с антигенными отличиями устраняется. Развитие опухоли наблюдается только при ускользании клеток из-под иммунного надзора: - прогрессия опухоли сопровождается антигенным упрощением - оста

ются только видоспецифичные АГ, к которым существует иммунологическая толерантность;

- появление фетальных и эмбриональных АГ, к которым существует иммунологическая толерантность;

- маскирование АГ опухоли, что затрудняет их распознавание;

- канцерогенные факторы вызывают иммунодепрессию;