«маркеры костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы на фоне максимальной андрогенной блокады» 14. 00. 40 урология

Росздрава
Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Винаров Андрей Зиновьевич

ГОУ ВПО ММА имени И.М. Сеченова Росздрава

доктор медицинских наук,

профессор Бухаркин Борис Викторович

РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАН
Ведущая организация: ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава

Защита состоится «20» апреля 2009 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 в Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «10» февраля 2009 года

Учёный секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Хашукоева А.З.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы

Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью и занимает второе место среди причин смерти мужчин от рака (Матвеев Б. П. и соавт., 2003; Greenlee R. T. at al., 2001). Максимальная андрогенная блокада (МАБ) является методом выбора лечения больных местнораспространенным и/или метастатическим РПЖ. Данные литературы свидетельствуют о том, что МАБ достоверно замедляет рост опухоли и увеличивает показатели выживаемости (Матвеев Б. П. 2003; Бухаркин Б. В. 1995). В тоже время появляется все больше данных о негативном влиянии МАБ, в том числе и на метаболизм костной ткани (Mittan D. at al., 2002; Coates P. S. at al., 2002). У больных РПЖ, на фоне МАБ, наблюдается ускоренное уменьшение костной массы, остеопороз и, как следствие, повышение частоты патологических переломов (Демидко Ю. Л. и соавт., 2008; Melton L. J. at al., 2003). С другой стороны, важной проблемой остается ранняя диагностика метастазов в кости скелета у больных РПЖ как на этапе стадирования заболевания, так и в ходе мониторинга пациентов, перенесших МАБ и/или радикальные методы лечения (Sundkvist G. M. at al., 1993). Необходимо отметить что остеосцинтиграфия, являющаяся в настоящее время «золотым стандартом» диагностики костных метастазов, имеет достаточно низкую разрешающую способность и позволяет выявлять очаги размером более 1 см (Koizumi M. at al., 2000). Несмотря на то, что имеющиеся в настоящее время методы ультразвукового и рентгенологического обследования дают возможность точно определить характер локализации и распространения опухоли по отношению к предстательной железе, проблема раннего выявления метастазов в костную ткань представляет определенные трудности.

До настоящего времени биохимическим показателем в диагностике метастазов в кости скелета у больных РПЖ является определение уровня концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке крови, однако накопленный опыт свидетельствует в пользу низкой специфичности и чувствительности данного маркера (Chambers A. F. at al., 2002; Насонов Е. Л. и соавт., 1997). Ввиду вышесказанного перспективным является изучение костной фракции щелочной фосфатазы - остазы. Остаза синтезируется активно делящимися остеобластами. Доказана корреляция между уровнем концентрации остазы и скоростью формирования кости. Эти данные подтверждаются инвазивными методами обследования - гистоморфометрией и кинетикой радиоактивного кальция в организме (Bettica P. at al., 1995). Повышение уровня концентрации остазы в сыворотке крови связывают с активностью процессов дифференцировки остеобластов, что имеет место в условиях ускоренного формирования кости и является характерным для костных метастазов РПЖ (Withold W. at al., 1994). Однако интерпретация полученных результатов исследования концентрации остазы в сыворотке крови бывает затруднена, что связанно с недостаточной специфичностью метода (Withold W. at al., 1994). Исследование другого маркера – остеокальцина – у данной категории больных показал, что его значения могут значительно колебаться как под влиянием внешних факторов, так и вследствие возрастных изменений. В тоже время достоверно известно, что уровень концентрации остеокальцина повышается к тому времени, когда по данным остеосцинтиграфии уже визуализируются метастазы в костную ткань (Chambers A. F. at al., 2002; Насонов Е. Л. и соавт., 1997).

Вышеизложенное диктует необходимость поиска других, возможно, более чувствительных методов диагностики и дифференциальной диагностики метаболических изменений в костной ткани пациентов, страдающих РПЖ: остеопороза на фоне МАБ, а так же метастазов в кости скелета на этапе, предшествующем их выявлению при остеосцинтиграфии. Это позволит своевременно корректировать лечение с учетом возможных изменений в костях скелета.

В последнее время в литературе появились данные о диагностической ценности новых маркеров метаболизма костной ткани. С позиции диагностики дегенеративных изменений костной ткани информативным является перекрестно связанный телопептид коллагена первого типа (β-Кросс-Лапс) (Карякин О. Б. и соавт., 2007; Costa L. at al., 2002). Данный маркер относится к продуктам деградации коллагена, который является основной составляющей костного матрикса и при разрушении остеоцитов попадает в кровь. Учитывая тот факт, что длительная МАБ меняет гормональный фон, являющийся основой нормальной регуляции костной ткани, и приводит к ее активной резорбции, перспективным, на наш взгляд, является определение данного маркера в сыворотке крови больных РПЖ, на фоне МАБ (Демидко Ю. Л. и соавт., 2008; Ермакова И. П. и соавт., 1998). Тартрат резистентная кислая фосфатаза (ТРАП) является ферментом, секретируемым остеокластами для разрушения костного матрикса. Учитывая влияние, оказываемое опухолевыми клетками на здоровую костную ткань, перспективным является определение данного маркера как при первичном обследовании больных РПЖ, так и в ходе мониторинга пациентов, перенесших различные методы лечения (Ермакова И. П. и соавт., 1998; Bikle D. D. at al., 1997). Диагностическая чувствительность ТРАП при метастазирующем в кости РПЖ по данным литературы значительно превосходит простатический специфический антиген (ПСА) (Чисов В. И. и соавт., 2006) и не уступает маркеру остеосинтеза – остазе, существенно превосходя ее по специфичности (Brubaker K. D. at al., 2003). Катепсин-К – так же является ферментом остеокластов (Кoizumi M. at al., 2002). Этот белок синтезируется остеокластами, разрушающими костную ткань. Данные литературы свидетельствуют о возможности использования Катепсина-К в диагностике костных метастазов и оценке эффективности их лечения у больных РПЖ (Кoizumi M. at al., 2002). Несмотря на доказанное влияние костных метастазов РПЖ на сывороточный уровень ТРАП и Катепсина-К, имеются данные, свидетельствующие о выраженном влиянии остеопороза на изменение сывороточных уровней концентрации данных маркеров. (Brubaker K. D. at al., 2003; Кoizumi M. at al., 2002).

В качестве основных регуляторов функции остеокластов изучены десятки разнообразных цитокиновых систем (Roodman G. D. at al., 1996; Suda T. at al., 1997). Однако только недавно были открыты основные медиаторы, регулирующие жизнедеятельность костной ткани. Это цитокины – члены суперсемейства фактора некроза опухоли. Новая цитокиновая система состоит из рецептора активатора нуклеарного фактора (РАНК), лиганда рецептора активатора нуклеарного фактора (РАНКЛ), и ложного рецептора остеопротегерина (ОПГ) (Suda T. at al., 1999; Teitelbaum S.L. at al., 2000). Обширные исследования in vitro и in vivo показали ведущую роль этих медиаторов на всем протяжении жизнедеятельности остеокласта, а также их информативность в качестве маркеров заболевания скелета (Suda T. at al., 1999; Teitelbaum S.L. at al., 2000).

Анализ данных литературы позволил предположить возможность применения маркеров костного метаболизма в диагностике и прогнозе развития метастазов РПЖ в кости скелета, а так же в мониторинге больных РПЖ, получающих МАБ, для ранней профилактики костных осложнений.
Цель работы

Улучшить результаты диагностики и лечения больных РПЖ на основе внедрения в комплекс урологического обследования определение уровней концентрации маркеров костного метаболизма в сыворотке крови.

Задачи исследования

1. 
   Изучить влияние МАБ на метаболизм костной ткани.
   
2. 
   Оценить диагностическую ценность значений ПСА в прогнозе метастатического поражения костей скелета у больных РПЖ.
   
3. 
   Оценить информативность ОПГ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К, остазы и β-Кросс-Лапс в ранней диагностике метастазов РПЖ в кости скелета.
   
4. 
   Изучить влияние различных методов лечения РПЖ на изменение уровней концентрации ОПГ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К, остазы и β-Кросс-Лапс в сыворотке крови.
   
5. 
   Сопоставить степень дифференцировки РПЖ по шкале Gleason и данные остеосцинтиграфии в диагностике и прогнозе костных метастазов.
   

Научная новизна

1. 
   Доказана необходимость выполнения денситометрии на этапе стадирования РПЖ пациентам с исходно низким уровнем концентрации тестостерона и/или больным на фоне МАБ.
   
2. 
   Установлено, что костные метастазы РПЖ стимулируют активность резорбции костной ткани.
   
3. 
   Установлена возможность использования значений β-Кросс-Лапс для оценки степени выраженности резорбции костной ткани у больных РПЖ на фоне МАБ.
   
4. 
   Доказано, что клетки РПЖ способны секретировать ОПГ.
   
5. 
   Доказана возможность использования остазы в диагностике и прогнозе развития костных метастазов у больных РПЖ, на фоне МАБ.
   

6. Показана низкая информативность ОПГ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К и β-Кросс-Лапс в диагностике и прогнозе развития костных метастазов у больных РПЖ.
Практическая значимость

1. 
   Продемонстрирована необходимость выполнения денситометрии больным РПЖ с исходно низкими уровнями концентрации тестостерона и/или пациентам, длительно получающим МАБ.
   
2. 
   Установлено, что увеличения β-Кросс-Лапс в сыворотке крови отражает интенсивность резорбции костной ткани у больных РПЖ на фоне МАБ.
   
3. 
   Показана ценность определения остазы в сыворотке крови больных РПЖ на фоне МАБ в диагностике и прогнозе развития костных метастазов.
   
4. 
   Доказана необходимость выполнения остеосцинтиграфии на этапе стадирования заболевания всем больным РПЖ независимо от исходного уровня концентрации ПСА.
   

Положения, выносимые на защиту

1. 
   Выполнение денситометрии показано всем больным РПЖ с исходно низким уровнем тестостерона сыворотки крови, а так же больным, длительно находящимся на МАБ.
   
2. 
   Определение уровня концентрации β-Кросс-Лапс в сыворотке крови больных РПЖ на фоне МАБ позволяет оценивать степень выраженности резорбции костной ткани.
   
3. 
   Клетки РПЖ способны секретировать ОПГ.
   
4. 
   Определение уровня концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ, на фоне МАБ, позволяет заподозрить метастатическую прогрессию в кости скелета.
   
5. 
   Метастазы РПЖ в кости скелета приводят к усилению резорбции костной ткани.
   
6. 
   Выполнение остеосцинтиграфии на этапе стадирования заболевания показано всем больным РПЖ вне зависимости от уровня концентрации ПСА.
   

7. Определение уровней концентрации ОПГ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К и β-Кросс-Лапс не позволяет диагностировать или заподозрить костные метастазы РПЖ.
Внедрение результатов исследования

Разработанные диагностические подходы и лечебные рекомендации внедрены в клиническую практику кафедры урологии гоу впо ргму Росздрава, отделения урологии ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова и отделения урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедр урологии и онкологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (Москва, 26 июня 2008 г.)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 3 в журнале, рекомендованном ВАК России. Получен патент № 2321854 на способ диагностики рака предстательной железы. Изданы методические рекомендации на тему «Простатический специфический антиген: его варианты и молекулярные формы в диагностике и дифференциальной диагностике рака предстательной железы». В ходе работы над диссертацией получен грант РГНФ № 08-06-00262а.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 114 источников. Работа изложена на 114 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 таблицами и 17 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Характеристика обследованных больных,

методов исследования и лечения

В исследование были включены 58 больных РПЖ и 8 мужчин контрольной группы сопоставимых по возрасту (рисунок 1). Всем больным было проведено комплексное обследование с использованием современных методов диагностики, которое включало в себя сбор анамнеза, физикальный осмотр, общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, посев мочи на стерильность, ультразвуковую диагностику, урофлуометрию, денситометрию костей скелета, КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, МРТ органов малого таза, остеосцинтиграфию, а так же лабораторное исследование сывороточных уровней ПСА, тестостерона, β-Кросс-Лапс, ТРАП, Катепсина-К, остазы, РАНКЛ и ОПГ.

Первую группу составили 30 больных РПЖ, у которых на момент первичного обследования не было выявлено метастазов в кости скелета. В зависимости от характера проводимого лечения больные данной группы были распределены на четыре подгруппы: в первую вошли 6 больных РПЖ в возрасте, которые ранее не получали никакого противоопухолевого лечения. Вторую подгруппу составили 14 больных РПЖ, которым проводили адьювантную или неоадьювантную МАБ. Третью подгруппу составили 5 больных, перенесших радикальную простатэктомию (РПЭ). В четвертую подгруппу вошли 5 больных, перенесших дистанционную лучевую терапию (ДЛТ).

Вторая группа была сформирована из 28 больных РПЖ, у которых на момент скрининга уже были диагностированы МТС в кости скелета. Данная группа была поделена на три подгруппы в зависимости от вида проводимого им лечения. Первую подгруппу составили 10 больных РПЖ, которые находились на адьювантной МАБ. Вторую подгруппу составили 3 больных перенесших РПЭ. В третью подгруппу вошли 15 прошедших курс ДЛТ.

Третью - контрольную группу - составили 8 мужчин не имеющих по данным проведенного комплексного обследования РПЖ.

Проведенное обследование позволило осуществить сопоставительный анализ диагностической и прогностической ценности показателей ПСА, β-Кросс-Лапс, ТРАП, Катепсина-К, остазы, РАНКЛ и ОПГ для ранней диагностики и прогнозирования развития костных метастазов РПЖ, а так же изучить возможность применения этих маркеров для оценки состояния костной ткани у больных РПЖ на фоне МАБ.

Все результаты обследования и лечения были подвергнуты статистическому анализу, что позволило объективизировать полученные данные с позиций доказательной медицины.

Результаты и их обсуждение

В основу исследования были положены клинические наблюдения кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава на базе городской клинической больницы №1 имени Н.И. Пирогова г. Москвы, а так же кафедры онкологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава на базе РОНЦХ имени Н. Н. Блохина РАМН за период с 2005 по 2008 год. Статистическая обработка данных проводилась сотрудниками кафедры медицинской кибернетики и информатики ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Были изучены уровни концентрации ПСА, β-Крос-Лапс, ТРАП, остазы, Катепсина-К, РАНКЛ и ОПГ в сыворотке крови 58 больных РПЖ и 8 мужчин контрольной группы, а так же был проведен анализ результатов обследования этих больных с использованием традиционных методик (ТРУЗИ, ПСА, ТС, КТ, МРТ, остеосцинтиграфия, денситометрия) и лабораторных показателей.

Анализ результатов обследования 58 больных РПЖ и 8 мужчин контрольной группы продемонстрировал, что снижение уровня концентрации тестостерона приводит к статистически достоверному усилению процесса резорбции кости. При этом была отмечена прямая взаимосвязь между сроками проведения МАБ и выраженностью костных изменений по данным денситометрии. Вышесказанное позволяет говорить о негативном влиянии МАБ на метаболизм костной ткани. Полученные данные диктуют необходимость выполнения денситометрии всем больным с низкими уровнями тестостерона сыворотки крови на этапе, предшествующем какому либо лечению РПЖ. Важным, на наш взгляд, является мониторинг минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у больных РПЖ, получающих в качестве лечения адъювантную или неоадьювантную МАБ, что позволит своевременно проводить терапию, направленную на профилактику остеопороза.

Нами были изучены исходные уровни концентрации ПСА у 58 больных РПЖ для прогнозирования метастазов в кости скелета. Анализ результатов обследования этих больных показал, что исходные уровни концентрации ПСА не позволяют прогнозировать наличие или отсутствие костных метастазов РПЖ. Иными словами, у больных с исходными показателями ПСА менее 10 нг/мл может иметь место прогрессия РПЖ в кости скелета, в то время как у больных с высокими уровнями концентрации ПСА не всегда диагностируют метастатическое поражение костной ткани (М.Э. Григорьев 2005). Полученные данные коррелировали с данными литературы о том, что иммуногистохимическое исследование тканей, взятых из очага костного метастаза РПЖ, не выявило наличия ПСА-продуцирующих клеток (Schaffer D.L. at all 1976).

Необходимо отметить, что в подавляющем большинстве случаев наличие метастатических очагов РПЖ в костях скелета коррелировало с данными морфологического исследования биоптатов. Так высокая сумма баллов по шкале Gleason с большей степенью вероятности прогнозировала наличие у больных костных метастазов РПЖ и наоборот. Учитывая вышесказанное, выполнение остеосцинтиграфии больным на этапе стадирования РПЖ, на наш взгляд, является необходимым.

Анализ диагностической и прогностической ценности уровней концентрации ОПГ в сыворотке крови 58 больных РПЖ и 8 мужчин контрольной группы показал, что уровни концентрации данного маркера были достоверно выше в группах больных РПЖ и составили 9,2 ±12,6 пмоль/л (р<0,05) по сравнению с таковыми у здоровых мужчин 7,6 ±1,7 пмоль/л (р<0,05) (рисунок 2). Здесь необходимо отметить, что, кроме блокирования дифференцировки остеокластов, приводящей к снижению костной резорбции, одним из эффектов ОПГ является блокировка апоптоза клеток РПЖ.



Рисунок 2 Уровни концентрации ОПГ у больных РПЖ и мужчин контрольной группы

В свете вышеизложенного интересными являются данные, свидетельствующие о том, что в подгруппах больных, перенесших РПЭ, уровни концентрации данного маркера были в среднем ниже (8 ±0,9 и 7,6 ±2 пмоль/л, р<0,05), чем у больных, получающих другие виды лечения РПЖ, и коррелировали с таковыми у пациентов контрольной группы. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что клетки РПЖ способны секретировать ОПГ. Важно так же отметить, что нами не было выявлено статистически достоверных различий уровней концентрации ОПГ в группах больных РПЖ вне зависимости от наличия или отсутствия у них костных метастазов, что не позволяет рекомендовать его использование для диагностики метастазов РПЖ в кости скелета. Это связано с тем, что существующие на сегодняшний день методы определения уровня концентрации ОПГ не достаточно чувствительны, что ограничивает возможность применения данного маркера в клинической практике. Однако на момент написания работы появились новые данные, свидетельствующие о появлении более чувствительного метода определения ОПГ. Это позволяет надеяться, что применение данного маркера в будущем, возможно, имеет определенные перспективы.

Анализ уровней концентрации РАНКЛ – медиатора, ответственного за дифференцировку остеокластов, в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы не выявил статистически достоверных различий. Средний уровень концентрации данного маркера составил в среднем 0,001 ±17 пмоль/л вне зависимости от вида проводимого лечения (таблица 1). Полученные результаты, на наш взгляд, так же объясняются низкой чувствительностью существующих методов определения данного маркера.
Таблица 1 Уровни концентрации РАНКЛ в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы

Стадии РПЖ	Кол-во человек	Вид лечения	РАНКЛ (пмоль/л)
T1-4N0-1 M0	6	—	0,001
	14	МАБ	0,001±0,1
	5	РПЭ	0,001
	5	ДЛТ	0,001±0,1
T1-4N0-1 M1	15	МАБ	0,001
	9	РПЭ	0,001±0,1
	4	ДЛТ	0,001±0,2
Контрольная группа	8	—	0,001±0,05

Это позволяет сделать вывод о невозможности практического применения РАНКЛ для диагностики костных метастазов РПЖ. Так же не было получено данных, которые позволили бы рекомендовать использование данного показателя в мониторинге больных РПЖ, получающих МАБ, для оценки степени выраженности костной резорбции.

Анализ уровней концентрации остазы – костной фракции щелочной фосфатазы, отражающей степень активности остеобластов, у больных РПЖ и мужчин контрольной группы продемонстрировал, что у 14 больных РПЖ первой группы, на фоне МАБ, уровни концентрации остазы в среднем составили 25,4±11,6 IU/ml и статистически достоверно отличались от таковых у 15 больных второй группы, на фоне МАБ, где они были равны 55,5±52,2 IU/ml (р<0,05).

Это обстоятельство позволило сделать вывод о возможности использования остазы в скрининге больных РПЖ, на фоне МАБ, с целью диагностики метастазов в кости скелета (таблица 2).

Таблица 2. Уровни концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы

Необходимо также отметить, что наиболее высокие уровни концентрации остазы определялись у больных с множественными очагами костных метастазов (таблица 3).
Таблица 3. Результаты обследования больных РПЖ второй группы,

на фоне МАБ

TNM	Gleason	ПСА до лечения (нг/мл)	МАБ (мес)	МПКТ	Количество очагов МТС	Остаза 15-41,3 IU/ml.
T2вN1M1	8	28	4	-2,5	1?	17,66
T3вN0M1	7	68	6	-2,6	>15	65,38
T4N1M1	7	120,3	18	-2,8	>20	150,77
T4N1M1	6	70	20	-2,9	>20	147,91
T3вN1M1	7	184,3	4	-1,8	>20	80,45
T4N1M1	8	241,5	5	-2,1	>20	98,4
T4N1M1	9	256,7	4	-2,7	>20	148,86
T2вN0M1	6	67,2	8	-1,7	1?	20,33
T2аN1M1	7	62,1	17	-2,6	2?	10,28
T4N1M1	6	6091	14	-3,1	>20	97,83
T4N1M1	7	180	22	-3	>20	49,97
T3вN1M1	6	742,26	9	-2,1	>20	55,57
T2вN1M1	7	36	4	-1,1	2?	17,3
T3вN1M1	9	22,5	5	-1,7	2?	15,59
T3аN1M1	7	69	6	-2,2	1?	16,76

Иными словами, повышение уровня концентрации остазы в сыворотке крови у больных РПЖ, получающих МАБ, позволяет заподозрить метастатическую прогрессию опухоли в кости скелета, для подтверждения которой показано выполнение этим больным остеосцинтиграфии. Кроме того, использование остазы в мониторинге данной категории больных, позволяет избирательно подходить к назначению остеосцинтиграфии, что имеет практическую и экономическую значимость.

Анализ уровней концентрации β-Кросс-Лапс – фрагмента коллагена, формирующего кость и попадающего в кровь при ее разрушении, у больных РПЖ и мужчин контрольной группы показал, что наиболее высокие значения определялись у лиц, длительно получающих МАБ. Эти данные коррелировали с результатами денситометрии, свидетельствующей о наличии остеопении и/или остеопороза (рисунок 3), что позволило сделать вывод о возможности применения β-Кросс-Лапс в мониторинге больных РПЖ на фоне МАБ для оценки степени выраженности костной резорбции.

Иными словами, анализ уровней концентрации β-Кросс-Лапс у больных РПЖ подтверждает полученные ранее данные о негативном влиянии антиандрогенной терапии на метаболизм костной ткани.

Рисунок 3. Уровни концентрации β-Кросс-Лапс у больных РПЖ второй группы

Также необходимо отметить, что полученные нами результаты подтверждают данные литературы о возможности применения маркера β-Кросс-Лапс у больных РПЖ, получающих антиандрогенную терапию, для оценки состояния кости, а также в мониторинге больных РПЖ, получающих терапию бифосфонатами.

Анализ данных литературы позволил предположить высокую диагностическую ценность маркера ТРАП, являющегося ферментом, секретируемым остеокластами для разрушения костной ткани, для выявления костных метастазов РПЖ. Однако, полученные нами результаты свидетельствуют об отсутствии достоверных различий между уровнями концентрации ТРАП у больных РПЖ (независимо от наличия или отсутствия костных метастазов) и больных контрольной группы (таблица 4). Вместе с тем важным является тот факт, что в нашем исследовании мы использовали методики определения активности ТРАП в сыворотке крови, в то время как существующие на сегодняшний день исследования по данному вопросу свидетельствуют о диагностической ценности количественного определения уровня концентрации данного маркера.
Таблица 4. Уровни концентрации ТРАП в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы

СтадияРПЖ	Вид лечения	Количество человек	Тестостерон (нг/мл)	МПКТ (СО)	TRAP (Ед/л)
T1-4N0-1 M0	—	6	3,5±1,4	-1,7±39	5,3±1
	МАБ	14	0,3±0,8	-2,6±0,5	5,3±1,3
	РПЭ	5	2,8±1,5	-0,9±1,2	5,8±0,8
	ДЛТ	5	2,9±1,3	-0,7±0,9	5,1±1,4
T1-4N0-1 M1	МАБ	15	0,6±0,7	-2,5±0,5	5,2±1,2
	РПЭ	9	2,6±1,3	-2,6±0,6	5,4±1,3
	ДЛТ	4	1,7±1,2	-1,5±0,8	6,9±2,8
Контрольная группа	—	8	2,2±1,2	-0,8±36	5,7±0,9

Эти данные позволяют сделать вывод о невозможности отдельного применения показателя активности ТРАП для диагностики костных метастазов РПЖ.

В то же время проведенный статистический анализ показал корреляцию уровней концентрации ТРАП со степенью выраженности снижения МПКТ по данным денситометрии, что, возможно, позволит применять его в динамическом мониторинге больных РПЖ, получающих в качестве лечения МАБ. Можно предположить, что одновременное определение количественного показателя ТРАП и его активности позволит получить больше информации по аналогии с определением общего и свободного ПСА в сыворотке крови.

Однако для подтверждения данного мнения необходимо проведение отдельного исследования с большим количеством пациентов, а так же оценка данных показателей в динамике.

Уровни концентрации Катепсина-К, так же являющегося ферментом остеокластов, у больных РПЖ и мужчин контрольной группы в среднем составили 0,01 ±20,3 пмоль/л (таблица 5).

Таблица 5. Уровни концентрации катепсина-К в сыворотке крови больных РПЖ и мужчин контрольной группы

Стадия РПЖ	Вид лечения	Количество человек	Катепсин-К (пмоль/л)
T1-4N0-1 M0	—	6	0,01±2,2
	МАБ	14	0,01±22,8
	РПЭ	5	0,01±0
	ДЛТ	5	0,01±1,3
T1-4N0-1 M1	МАБ	15	0,01±8
	РПЭ	9	2,9±10,5
	ДЛТ	4	0,01±51
Контрольная группа	—	8	0,01±5,3

Сравнительный анализ полученных данных не выявил достоверных различий уровней концентрации Катепсина-К в группах больных РПЖ в сравнении с мужчинами контрольной группы. Полученные нами результаты позволяют сделать вывод об отсутствии практической ценности определения уровней концентрации Катепсина-К в сыворотке крови для диагностики и прогноза развития костных метастазов у больных РПЖ.
ВЫВОДЫ

1. 
   Снижение уровня концентрации тестостерона в сыворотке крови больных РПЖ на фоне МАБ по данным денситометрии приводит к снижению МПКТ.
   
2. 
   Повышение уровней концентрации β-Кросс-Лапс в сыворотке крови больных РПЖ, получающих МАБ, свидетельствует об активности костной резорбции, что достоверно коррелирует с данными денситометрии.
   
3. 
   Определение уровня концентрации ПСА не позволяет статистически достоверно говорить о наличии или отсутствии костных метастазов у больных РПЖ как при исходном стадировании заболевания, так и у больных на фоне МАБ.
   
4. 
   Повышение уровня концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ, получающих МАБ, коррелирует с наличием у них метастатической прогрессии в кости скелета.
   
5. 
   Определение уровней концентрации ОПГ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К и β-Кросс-Лапс не позволяет диагностировать костные метастазы РПЖ.
   
6. 
   Высокая сумма балов по шкале Gleason (>7) свидетельствует о наличии микрометастазов РПЖ в кости скелета, несмотря на данные остеостцинтиграфии.
   

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. 
   С целью ранней диагностики костных осложнений у больных РПЖ с исходно низкими уровнями концентрации тестостерона, а так же больным, длительно получающим МАБ, рекомендуем выполнять денситометрию.
   
2. 
   Считаем целесообразным выполнять остеосцинтиграфию на этапе стадирования заболевания всем больным РПЖ независимо от исходных уровней концентрации ПСА.
   
3. 
   С целью оценки степени костной резорбции у больных РПЖ, получающих МАБ, рекомендуем проводить количественный мониторинг уровня концентрации β-Кросс-Лапс.
   
4. 
   В ходе мониторинга больных РПЖ, получающих МАБ, с целью выявления метастатической прогрессии РПЖ в кости скелета при повышении уровня концентрации остазы в сыворотке крови рекомендуем выполнение остеосцинтиграфии.
   

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. 
   «Диагностическая ценность уровней концентрации перекрестно связанного В-телопептида коллагена I типа, тартрат резистентной кислой фосфатазы и тестостерона в сыворотке крови больных раком предстательной железы на фоне максимальной андрогенной блокады». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, В.А. Конорев. Материалы I конгресса российского общества онкоурологов. Р. I стр. 46-47 4-5 октября г. Москва. 2006.
   
2. 
   «Диагностическая ценность значений комплексного простатического специфического антигена в дифференциальной диагностике рака предстательной железы у мужчин с уровнем общего простатического специфического антигена от 3 до 7 нг/мл». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Материалы I конгресса российского общества онкоурологов. Р. I стр. 45-46 4-5 октября г. Москва. 2006
   
3. 
   «Прогностическая ценность времени удвоения ПСА в развитии РПЖ». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Актуальные вопросы урологии. Здравоохранение Башкортостана №3, 2007, с.193.
   
4. 
   «Сравнительные значения молекулярных форм простатического специфического антигена в диагностике рака предстательной железы». Авторы: Е.Б. Мазо, Н.А. Сергеева, М.Э. Григорьев, Д.В. Лебедев, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев, А.А. Кравец. Урология № 3, 2006, стр. 21 – 23.
   
5. 
   «Диагностическая и прогностическая ценность маркеров костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы, получающих гормональную терапию». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, В.А. Конорев. Онкоурология. Материалы II конгресса российского общества онкоурологов. Стр. 41. 2007 г.
   
6. 
   «Диагностическая ценность комплексного ПСА в дифференциальной диагностике рака предстательной железы». Авторы: Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Конференция молодых ученых. Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии. Российский научный центр рентгенорадиологии, Москва, 28 сентября 2007 г, с 62.
   
7. 
   «Время удвоения ПСА как прогностический показатель развития РПЖ». Авторы: Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Конференция молодых ученых. Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии. Российский научный центр рентгенорадиологии, Москва, 28 сентября 2007 г, с 64.
   
8. 
   «Прогностическая ценность времени удвоения ПСА в прогрессии ДГП». Авторы: М.Э. Григорьев, Е.Б. Мазо, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Материалы 10 съезда урологов России. Москва 6-8 ноября 2007.
   
9. 
   «Сравнительная оценка прогностической ценности тканевого специфического полипептида и простатспецифического антигена у больных раком простаты при максимальной андрогенной блокаде». Авторы: М.Э. Григорьев, Е.Б. Мазо, А.А. Кравец, В.В. Мешков, В.А. Конорев. Материалы 10 съезда урологов России. Москва 6-8 ноября 2007.
   
10. 
    «Диагностическая ценность маркеров костного метаболизма в мониторинге больных раком предстательной железы, получающих максимальную андрогенную блокаду». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, В.А. Конорев, Е.В. Соловьева, А.А. Кравец. Материалы 10 съезда урологов России. Москва 6-8 ноября 2007.
    
11. 
    «Биохимические маркеры костного метаболизма в диагностике метастазов рака предстательной железы». Авторы: М.Э. Григорьев, В.А. Конорев, О.М. Ермишева. Фарматека 16 [150] 2007.
    
12. 
    «Способ ранней диагностики рака предстательной железы» Авторы:
    

Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Патент на изобретение № 2321854.

13. 
    «Анализ уровней концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ».
    

Авторы: М.Э. Григорьев, В.Б. Матвеев, В.А. Конорев , А.А. Аксенов,

А.Д. Рыжков. Онкоурология 2008.

Методические рекомендации, гранты.

1. 
   «Простатический специфический антиген: его варианты и молекулярные формы в диагностике и дифференциальной диагностике рака предстательной железы». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, Н.А. Сергеева, А. А. Кальченко, Е.В. Соловьева, В.А. Конорев. Учебно-методическое пособие. Москва. ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. 2006. Рекомендовано к изданию ЦКМС ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. 20 стр.
   
2. 
   «Ранняя диагностика костных метастазов у больных раком предстательной железы». Авторы: Е.Б. Мазо, М.Э. Григорьев, В.А. Конорев. Грант РГНФ № проекта 08-06-00262а.
   

Каталог: fileadmin -> rsmu -> documents -> science -> uchenii sovet -> news 2009 january
news 2009 january -> Полиненасыщенные жирные кислоты в комплексной терапии различных форм псориаза на примере жителей Приморского края ( клинико-экспериментальное исследование ) 14. 00. 11 кожные и венерические болезни
news 2009 january -> Роль трехмерной эхографии с мультипланарной реконструкцией изображения и уз ангиографией в диагностике и стадировании рака предстательной железы 14. 00. 40 урология 14. 00. 19 лучевая диагностика, лучевая терапия
news 2009 january -> «прогностическое значение компонентов врожденного иммунитета (tlr2, tlr4 и hbd1) у беременных с высоким риском реализации внутриутробной инфекции» 14. 00. 01 акушерство и гинекология 14. 00. 36 аллергология и иммунология
news 2009 january -> Антимикробная фотодинамическая терапия в комплексном лечении гнойного воспаления околоносовых пазух. 14. 00. 04. болезни уха, горла и носа
news 2009 january -> Клинико-статистическое обоснование проведения ранней пренатальной диагностики (на примере лечебно-профилактических учреждений г. Москвы) 14. 00. 01 акушерство и гинекология 14. 00. 33 общественное здоровье и здравоохранение
news 2009 january -> Повреждения печени и селезенки у больных с закрытой абдоминальной травмой 14. 00. 27 хирургия
news 2009 january -> Клинико-инструментальные особенности острых нарушений мозгового кровообращения у лиц молодого возраста с синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани 14. 00. 13 нервные болезни
news 2009 january -> Дыхательная гимнастика в комплексной реабилитации детей больных аллергическим ринитом 14. 00. 51 Восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия. 14. 00. 09 Педиатрия