Клинико-инструментальные особенности острых нарушений мозгового кровообращения у лиц молодого возраста с синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани 14. 00. 13 нервные болезни

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 15 июня 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1.

Автореферат разослан 11 мая 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, профессор Л.В. Губский




ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В последние годы во всех регионах мира отмечается неуклонный рост распространенности сосудистых заболеваний, обуславливающий увеличение частоты острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Особую актуальность эта проблема приобретает в Российской Федерации, где ежегодно инсульт переносят более 450 000 человек. Кроме того, в нашей стране наблюдается отчетливая тенденция «омоложения» инсульта с увеличением его распространенности у лиц молодого возраста. Инсульт занимает второе место в структуре общей смертности населения России (23,4%) и в структуре смертности от болезней системы кровообращения (39%). Ежегодная смертность от инсульта в России – одна из наиболее высоких в мире (175 на 100 000 населения). Смертность от инсульта среди лиц трудоспособного возраста увеличилась за последние 10 лет более чем на 30% и составила 41 на 100 000 населения (Гусев Е.И., 2003, Скворцова В.И., 2007, Суслина З.А., 2006).

Изучение различных аспектов инсультов у лиц молодого возраста (15-45 лет по современным рекомендациям ВОЗ) особенно актуально, в связи с особенностями их этиологии, течения и исходов. Своевременное понимание механизма развития ОНМК определяет правильную тактику ведения пациента и может значительно улучшить прогноз и исход заболевания. В ряде случаев, тщательное обследование пациента молодого возраста в остром периоде ОНМК, включающее оценку состояния церебрального кровотока, позволяет выявить непосредственную причину заболевания и проводить раннюю вторичную профилактику повторного инсульта.

С другой стороны, актуальность изучения недифференцированных дисплазий соединительной ткани (НДСТ) связана с частой встречаемостью их в клинической практике, поражением лиц молодого и среднего возраста, прогредиентностью течения, полиорганностью поражения и выраженным клиническим полиморфизмом (Кадурина Т.И., 2000). Проведены исследования, в ходе которых получены убедительные доказательства о влиянии НДСТ на течение и прогноз различных заболеваний (кардиальной, легочной, мочеполовой патологии, изменений в системе гемостаза и иммунитета) (Головский Б.В., 2002, Клеменов А.В., 2003, Glesby M.J., 1989). Выполнены работы, посвященные изучению роли отдельных проявлений НДСТ (патологической извитости брахиоцефальных сосудов, мешотчатых аневризм мозговых сосудов, пролапса митрального клапана, диссекции сонных и позвоночных артерий) в развитии ОНМК (Калашникова Л.А., 2006, Котов С.В., 2007, Лебедева Е.Р., 2007, Лобов М.А., 2003, Boudoulas H., 1989, Jovanovic Z.B., 2005, Schievink W.J., 1994). Однако в настоящее время практически отсутствуют исследования, цель которых заключалась бы в комплексном изучении клинико-инструментальных особенностей инсультов у пациентов с фенотипическими проявлениями НДСТ, что делает данное исследование еще более актуальным.

Выявить клинико-инструментальные особенности острой цереброваскулярной патологии у лиц молодого возраста с фенотипическими проявлениями синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

1. Изучить клинические особенности больных молодого возраста с ОНМК, имеющих и не имеющих фенотипические проявления НДСТ.

2. Оценить состояние экстра – и интракраниальных сосудов у больных с синдромом НДСТ и без проявлений НДСТ.

3. Определить структурные изменения головного мозга у пациентов в исследуемых группах в динамике развития заболевания.

4. Изучить маркеры деградации коллагена у лиц молодого возраста с инсультами.

5. Выявить особенности течения острого периода и оценить исходы ОНМК у лиц молодого возраста с НДСТ и без проявлений НДСТ в ходе динамического наблюдения.

6. Предложить алгоритм обследования больных молодого возраста при острых цереброваскулярных заболеваниях в общей неврологической практике.

Научная новизна

1. Впервые в Российской Федерации описана неврологическая синдромология ОНМК у лиц молодого возраста с синдромом НДСТ и показана динамика восстановления утраченных функций в течение года от момента развития острого эпизода. Впервые выявлены анамнестические особенности и особенности факторов риска развития инсультов у лиц с НДСТ. Представлены клинические особенности инсультов в исследованных группах и показаны функционально-трудовые исходы ишемических и геморрагических инсультов.

2. Выявлены характерные особенности артериального и венозного кровоснабжения головного мозга при ОНМК у лиц молодого возраста с синдромом НДСТ, заключающиеся в более частой встречаемости дисплазий брахиоцефальных сосудов (S-образной деформации, кинкинга внутренних сонных артерий, мешотчатых аневризм мозговых сосудов), редкости атеросклеротического поражения магистральных артерий шеи и головы и в затруднении венозного оттока, как в каротидном, так и вертебральнобазилярном бассейне.

3. Показаны особенности структурных изменений головного мозга и динамика очагового поражения в различные периоды ОНМК у лиц с НДСТ.

4. Впервые проведена количественная оценка содержания свободного и белоксвязанного оксипролина (ОКП) при острых нарушениях мозгового кровообращения у лиц молодого возраста, показано различие концентрации свободного ОКП в зависимости от степени тяжести НДСТ, выявлены достоверные корреляционные связи между содержанием свободного ОКП и тяжестью как ишемического, так и геморрагического инсульта.

Практическая значимость исследования

1. Результаты комплексного диагностического исследования, проведенного у молодых больных, подтверждают патогенетическую значимость НДСТ в развитии острых сосудистых заболеваний головного мозга.

2. Своевременно принятые во внимание выделенные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные особенности ишемических и геморрагических инсультов на фоне НДСТ, позволяют уточнить ведущую причину заболевания и способствуют раннему определению дальнейшей тактики ведения пациента.

3. Впервые показано относительно более благоприятное течение и функциональные исходы как ишемических, так геморрагических инсультов, а также удовлетворительный трудовой прогноз при ишемических инсультах у лиц молодого возраста с фенотипическими проявлениями НДСТ.

4. Предложенный алгоритм обследования больных молодого возраста с ОНМК рекомендуется использовать в общей неврологической практике для повышения качества диагностики.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных молодого возраста с НДСТ острая цереброваскулярная патология проявляется в виде преходящих ОНМК, ишемических инсультов и геморрагических инсультов преимущественно по типу субарахноидальных кровоизлияний.

2. Основные проявления дисплазии экстра - и интракраниальных артерий у лиц молодого возраста включают S-образную извитость и кинкинг внутренних сонных артерий при ишемических инсультах и мешотчатые аневризмы при геморрагических инсультах.

3. В группе пациентов с фенотипическими проявлениями НДСТ при ишемических инсультах по данным методов нейровизуализации отмечается частое отсутствие очаговых изменений в остром периоде заболевания.

4. На фоне проводимой базисной терапии у больных с НДСТ выявляется более выраженный регресс клинических проявлений ОНМК, что сопровождается редким формированием постишемических изменений головного мозга и минимальным остаточным неврологическим дефицитом по сравнению с пациентами без фенотипических проявлений НДСТ.

Внедрение результатов исследования

Комплекс применяемых инструментальных и лабораторных диагностических методов, особенности сбора и анализа анамнестических сведений, целенаправленное выявление факторов риска ОНМК у лиц молодого возраста используется в клинической практике специализированных нейрососудистых отделений МУЗ «Городская клиническая больница №8» г. Ярославля и МУЗ «Городская больница №1» г. Рыбинска.

Основные теоретические положения диссертации используются в лекциях и семинарах, проводимых на кафедре неврологии и медицинской генетики с курсами нейрохирургии и детской неврологии ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава для клинических интернов, ординаторов и врачей.
Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях в клинике неврологии ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава (Ярославль, 2004), на областной научно-практической конференции неврологов (Ярославль, 2007), на II Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2007), на V Мировом конгрессе «Инсульт» (ЮАР, 2006). Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры нервных болезней ГОУ ВПО ЯГМА Росздава и сотрудников неврологических отделений МУЗ КБ №8 г. Ярославля и МУЗ ГБ №1 г. Рыбинска (протокол №90 от 30 июня 2008 года).

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ.

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, состоит из введения, шести глав, клинического примера, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы включает 214 источников: 95 отечественных и 119 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 45 таблицами, 28 рисунками.

В диссертации обобщен анализ 100 наблюдений пациентов с острой сосудистой патологией головного мозга в возрасте от 17 до 45 лет, включенных в исследование методом свободной выборки. Из них у 50 человек выявлялись различной степени выраженности фенотипические проявления НДСТ (основная группа), а 50 пациентов не имели клинических проявлений НДСТ и составили группу сравнения. При оценке клинической формы заболевания использовалась классификация Института неврологии РАМН (Шмидт Е.В., 1985) с учетом МКБ-10. Для постановки диагноза «преходящее нарушение мозгового кровообращения» (ПНМК) и «инсульт» применялись критерии, рекомендованные ВОЗ.

В исследование не включались больные с дисциркуляторной энцефалопатией, с острыми травматическими, демиелинизирующими и инфекционными поражениями нервной системы, а также психическими заболеваниями с выраженными инвалидизирующими эмоциональными и когнитивными расстройствами. Кроме того, в основной группе и группе сравнения исключены случаи инсульта, летальный исход при которых наступил до 10 суток от начала клинических проявлений заболевания.

Средний возраст пациентов в основной группе составил 40,62±0,78 лет, в группе сравнения 40,25±1,25 лет. В основной группе достоверно преобладали женщины, тогда как в группе сравнения значительно больше мужчин.

Отбор пациентов в обе группы производился в специализированных нейрососудистых отделениях МУЗ «Клиническая больница №8» г. Ярославля и МУЗ «Городская больница №1» г. Рыбинска с 2003 по 2007 год. Госпитализация больных с клиническими проявлениями ОНМК осуществлялась в экстренном порядке. В остром периоде заболевания всем пациентам проводилось стандартное консервативное лечение (гемодилюция, антиагреганты, нейропротекторы, ноотропы, антиоксиданты и дегидратация – при ишемическом инсульте (ИИ), антифибринолитики, нейропротекторы и дегидратация – при геморрагическом инсульте (ГИ). Большинство включенных в исследование больных по окончании острого периода инсульта продолжали восстановительное лечение в местном реабилитационном санатории и в неврологическом отделении общего профиля спустя 3 месяца после инсульта. Динамическое наблюдение за больными проводилось в амбулаторном порядке в течение 1 года (осмотр производился через 3 мес, 6 мес и через 1 год после перенесенного ОНМК).

Всем пациентам проводилось клиническое неврологическое обследование, заключавшееся в сборе жалоб, анамнеза заболевания, семейного анамнеза, исследования неврологического статуса по стандартной методике. Уровень расстройства сознания оценивался с использованием шкалы комы Глазго, исследовались функции черепых нервов, сухожильные и кожные рефлексы, мышечная сила и тонус, болевая чувствительность, общепринятые координаторные пробы, высшие корковые функции (речь, счет, чтение, письмо), наличие или отсутствие симптомов раздражения мозговых оболочек. Выраженность неврологического дефицита определялась при поступлении в стационар, на 14-е и 21-е сутки от начала заболевания с использованием Оригинальной шкалы Е.И.Гусева и В.И.Скворцовой и шкалы National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Тяжесть больных с геморрагическим инсультом и субарахноидальным кровоизлиянием в первые сутки заболевания дополнительно определялась по шкале W.Hunt и R.Hess. Определение этиологических подтипов ишемических инсультов производилось в соответствии с критериями TOAST. Осложнения, развившиеся в остром периоде ОНМК, фиксировались с использованием классификации осложнений инсульта Б.С.Виленского.

При исследовании динамики восстановления утраченных функций применяли индекс активностей повседневной жизни Barthel. Оценку проводили на 21-й день заболевания, а также спустя 3 мес, 1 год после перенесенного ОНМК. По окончании восстановительного периода ОНМК (спустя 1 год) определялся класс социально-бытовой активности с использованием классификации Е.В.Шмидта, Т.А.Макинского.

Всем пациентам проводилось физикальное обследование с целью выявления внешних фенотипических проявлений НДСТ. Для количественного определения астенической конституции, кроме внешней оценки телосложения, рассчитывали росто-весовой показатель (РВП). Клинические проявления скелетных аномалий выявлялись на основании осмотра при наличии деформаций грудной клетки (воронкообразная, килевидная), позвоночника (усиление грудного кифоза, наличие сколиоза) и стоп (плоскостопие, hallus valgus). Степень выраженности гипермобильности суставов (ГМС) оценивалась в баллах согласно методики C.Carter – J.Wilkinson в модификации P.Beighton. Количественный подсчет малых аномалий развития (МАР) производился с использованием карты малых аномалий развития.

Оценка степени выраженности фенотипических проявлений НДСТ или ее отсутствие у каждого обследуемого пациента осуществлялась на основании суммы баллов по шкале Л.А.Фоминой. В соответствии со шкалой и значимостью фенотипических признаков НДСТ выделялись три степени НДСТ: легкая (12-17 баллов), умеренная (18-22 балла) и тяжелая (более 23 баллов).

Ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) производили на цифровом УЗ-сканере «General Electrics 500» с использованием линейного датчика 8 МГц и секторального датчика 3-2 МГц. Методом дуплексного сканирования оценивались общие сонные артерии (ОСА), внутренние сонные артерии (ВСА), позвоночные артерии (ПА). При этом получали информацию о форме и правильности хода сосуда, наличии или отсутствии деформаций сосуда (ангиодисплазии), измеряли величину интимо-медиального комплекса (ИМК), диаметр и проходимость артерии. Определялись размеры и тип визуализируемых атеросклеротических бляшек (АБ) внутри артерии в соответствии с классификацией Grey-Weale, наличие и степень стеноза. С применением транстемпорального, окципитального и трансорбитального доступа методом дуплексного сканирования в сочетании с цветным допплеровским картированием также изучались сосуды основания мозга: передние мозговые артерии, средние мозговые артерии, задние мозговые артерии, глазничные артерии, основная артерия, сифон внутренней сонной артерии.

Для характеристики церебральной венозной гемодинамики применяли реоэнцефалографию (РЭГ). Запись реоэнцефалограмм проводилась с помощью программно-аппаратного комплекса, состоящего из реографа 4 РГ-2М и персонального компьютера Pentium III. Качественная оценка кровенаполнения, функционального состояния сосудов и венозного оттока производилась с использованием фронто-мастоидального и окципито-мастоидального отведений, что давало возможность изучить гемодинамику как в бассейне внутренних сонных, так и позвоночных артерий.

При подозрении на разрыв мешотчатой аневризмы (МА) или артериовенозной мальформации (АВМ) как основной причины развития ГИ, больные по окончании острого периода заболевания направлялись в Областную клиническую больницу г. Иваново, в НИИ Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН или в нейрохирургическое отделение Национального Медико-Хирургического Центра им. Н.И. Пирогова Минздрава России для проведения двухсторонней каротидной ангиографии (КАГ).

С целью изучения структурных изменений использовали рентгеновскую компьютерную томографию (РКТ) и магниторезонансную томографию (МРТ) головного мозга. РКТ проводилась дважды: в остром периоде (в первые 5 суток от появления клинической симптоматики) и в восстановительном периоде (спустя 1-2 месяца) на томографе «General Electrics CT/e Dual CT System» в МУЗ «Городская больница №6» г. Рыбинска. МРТ головного мозга также выполнялась дважды в те же сроки в МУЗ «Городская клиническая больница №8» г. Ярославля на томографе «Hitachi-5000» (напряжение магнитного поля 0,2 Т) или в Дорожной клинической больнице станции Ярославль ОАО «РЖД» на томографе «Picker outlook» (напряжение магнитного поля 0,2 Т). При анализе результатов нейровизуализации оценивали количество (одиночные, множественные), локализацию, размеры очаговых ишемических (тотальный, корково-подкорковый, обширный подкорковый, малый корковый, лакунарный инфаркт) и геморрагических изменений головного мозга (латеральная, медиальная, смешанная гематома) и их эволюцию (формирование кисты, глиозных и кистозно-глиозных очагов). Кроме того, определяли степень выраженности наружной и внутренней гидроцефалии, лейкоареоза.

Для выявления патологии полостей и клапанов сердца использовали эхокардиоскопию (Эхо-КС). Эхо-КС выполнялась в отделении функциональной диагностики МУЗ «Городская больница №6» г. Рыбинска и МУЗ «Городская клиническая больница №8» г. Ярославля на аппарате «Medisson 7700» с допплеровским датчиком 3,0 и сферическим датчиком 3,5 МГц. Определяли размеры полостей сердца, наличие изменений в сократимости миокарда, структуре и движениях клапанов сердца. Повышенное внимание уделяли состоянию митрального клапана, при наличии пролапса клапана определяли пролабирующую створку, степень пролапса и выраженность митральной регургитации. Кроме того, фиксировали наличие ложных хорд в левом желудочке сердца и внутриполостных патологических образований (тромбы).

Наличие и выраженность нефроптоза, пиелоэктазии, перетяжек и перегибов желчного пузыря, как органных «маркеров» НДСТ определяли ультразвуковым методом на аппарате «Medisson 7700» со сферическим датчиком 3,5 МГц.

Количественное определение содержания свободного и белоксвязанного ОКП в сыворотке крови проводилось в клинике факультетской терапии ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава по методу, предложенному С.С. Тетянец. Из других лабораторных методов определялось содержание фибриногена (ФГ), тромбоцитов (ТР), протромбиновый индекс (ПТИ), общий холестерин (ОХС).

В случаи смерти больного производилось патологоанатомическое вскрытие с тщательным исследованием головного мозга и магистральных сосудов головы и шеи по стандартным методикам.

Результаты исследования вносились в базу данных Microsoft Access 2000, с помощью которой производилась математическая обработка показателей (получение средних величин, стандартных отклонений). Статический анализ результатов исследования выполнен с использованием программы «Statistica 6.0» (SigmaStat, USA, 2001). Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения производился при помощи критерия Лиллиефорса. В зависимости от того, являлось распределение признака нормальным или нет, применялись различные методы статистического анализа. При нормальном распределении признаков для сравнения средних величин использовался t-критерий Стьюдента, а результаты представлялись в виде М±m, где М – среднее значение, m – стандартная ошибка. При сравнении количественных признаков, имеющих распределение, отличное от нормального, применялся критерий Манна-Уитни. Для расчета корреляционных связей между нормально распределенными признаками использовался критерий Пирсона, в остальных случаях рассчитывался критерий Спирмена. В качестве порогового уровня статистической значимости было принято значение р<0,05.

Клиническими проявлениями НДСТ у больных основной группы были все четыре основных симптомокомплекса этого синдрома: кожный – в 92% случаев, связочно-суставной – в 84%, костно-мышечный в – 70% и кардиальный – в 30% случаев, причем у большинства пациентов эти симптомы сочетались. Среди этих пациентов тяжелая степень дисплазии (среднее значение 28,67±2,37 балла при оценке по шкале Л.А. Фоминой) регистрировалась в 12% наблюдений, умеренная степень (среднее значение 19,58±0,42 балла) – в 38% и легкая степень (среднее значение 14,76±0,31 балла) – в 50% наблюдений (рис.1).

Рис.1 Выраженность НДСТ у пациентов основной группы

В группе сравнения фенотипических проявлений НДСТ не выявлялось и среднее значение при оценке по шкале Л.А. Фоминой составило 3,14±0,44 балла. У пациентов молодого возраста, перенесших ОНМК и имеющих проявления НДСТ, достоверно чаще, в отличие от группы сравнения, отмечались следующие клинические признаки: наличие эпиканта (24% и 6%, соответственно), миопия (46% и 8%), бледность кожи (52% и 4%), повышенная растяжимость кожи (32% и 2%), выраженная венозная сеть кожи (38% и 8%) и варикозное расширение вен (36% и 8%), легкое возникновение синяков (32% и 2%), выраженная ГМС (56% и 2%), сколиоз (40% и 6%), пролапс митрального клапана (22% и 4%), а также наличие 5 и более МАР (58% и 8%).

В ходе статистического анализа выявлена прямая зависимость между возрастом больного и содержанием свободного ОКП, уровень которого был достоверно выше в возрасте 30-39 лет (2,62±2,59 мг/л) и в возрасте 40-45 лет (3,28±1,91 мг/л), что сочеталось с частотой развития инсультов в эти возрастные периоды (24% и 72% соответственно). По уровню свободного ОКП можно судить о непрерывно протекающих процессах распада коллагена соединительной ткани. Увеличение его содержания в сыворотке крови с возрастом у пациентов основной группы доказывает прогредиентность течения НДСТ.

Кроме того, получены статистически достоверные различия в исследуемых группах по содержанию свободного ОКП в сыворотке крови, ТР, ФГ, ОХС. При лабораторном исследовании у пациентов с фенотипическими проявлениями НДСТ отмечались более высокое содержание свободного ОКП в сыворотке крови и достоверно более низкие уровни ТР, ФГ и ОХС по сравнению с больными молодого возраста без синдрома НДСТ.

В ходе работы установлено, что у исследуемых больных молодого возраста острая цереброваскулярная патология представлена преходящими нарушениями мозгового кровообращения, ишемическими, геморрагическими и смешанными инсультами: частота ПНМК составила 8%, ИИ – 67%, ГИ – 22% и смешанных инсультов – 3%. При наличии у пациентов фенотипических проявлений НДСТ частота ПНМК, ишемических и геморрагических инсультов была 14%, 62% и 20% соответственно, в то время как у пациентов без фенотипических проявлений НДСТ эти показатели равнялись 2%, 72% и 24%. Пациенты основной группы достоверно отличались от больных из группы сравнения более высокой частотой развития ПНМК, при этом существенных различий в частоте ИИ и ГИ не наблюдалось. В обеих исследуемых группах преобладало поражение каротидного бассейна над вертебральнобазилярным (соотношение равно 2,8:1 и 2,7:1, соответственно). При этом одинаково часто страдали левый и правый его участки. Геморрагические инсульты в основной группе и группе сравнения были представлены паренхиматозным (20% и 59% соответственно), паренхиматозно-субарахноидальным (30% и 25%), субарахноидально-паренхиматозным (0% и 8%) и субарахноидальным (50% и 8%) кровоизлияниями (САК). Эти данные указывают, что среди лиц с ГИ, имеющих фенотипические проявления НДСТ, у каждого второго больного кровоизлияние протекало по типу САК, достоверно отличаясь от пациентов из группы сравнения, где основным было паренхиматозное кровоизлияние. В группе в целом соотношение ишемических и геморрагических форм ОНМК составило 3,5:1, что соответствует данным литературы. В основной группе больных выявлена умеренная положительная корреляционная связь между степенью тяжести НДСТ и уровнем свободного ОКП как при ИИ (r=0,32; p<0,05), так и при ГИ (r=0,60; p<0,05).

У включенных в исследование пациентов выявлено большинство известных факторов риска инсульта. Преобладают «традиционные» факторы (артериальная гипертензия (АГ), курение, гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, злоупотребление алкоголем), они были определены в обеих группах больных. «Специфические» для молодых больных факторы риска инсульта – мигрень, тромбоцитопения, прием оральных контрацептивов, артериальная гипотензия встречаются реже и их доля среди других факторов риска сравнительно мала. Среди факторов риска достоверно чаще в группе сравнения наблюдалась избыточная масса тела как у мужчин (69%), так и у женщин (67%), в отличие от пациентов основной группы, где у мужчин она была в 25% случаев и в 35% случаев среди женщин. У лиц мужского пола из группы сравнения при сопоставлении с мужчинами из основной группы также достоверно чаще обнаруживалась гиперхолестеринемия (46% и 19% соответственно). При этом у 89% мужчин группы сравнения выявлены комбинации из двух и более факторов риска. Частота их выявления в группе сравнения соответствует литературным данным, и именно эти факторы риска способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза, выраженность которого достоверно преобладает у пациентов без фенотипических проявлений НДСТ (Jovicevic M.N., 2007, Lopez-Fernandez J., 2007). На этом фоне отличительными факторами риска у женщин с синдромом НДСТ были случаи ОНМК в анамнезе (29% в основной и 7% в группе сравнения) и наличие острой цереброваскулярной патологии у родственников первой линии в молодом возрасте (29% в основной и 7% в группе сравнения). При анализе анамнестических сведений об ОНМК в молодом возрасте у родственников первой линии у женщин основной группы выявлено, что наследственная отягощенность по материнской линии составила 75%, по отцовской – 25%.

По другим факторам риска (курение, злоупотребление алкоголем, тромбоцитопения, нарушения сердечного ритма, ранее перенесенный инфаркт миокарда, артериальная гипотензия, мигрень, прием оральных гормональных контрацептивов) значимых различий в сравниваемых группах не было.

Инсульт у лиц молодого возраста составляет около 10% всех случаев инсульта. Хотя частота инсульта у молодых пациентов значительно ниже, чем у лиц старше 50 лет, причины инсульта у них более разнообразные, и они существенно отличаются от причин ишемических и геморрагических инсультов в пожилом и старческом возрасте. В 1/3 случаев этиология процесса остаётся невыясненной даже после детального клинического обследования. По литературным данным остается не выясненной этиология ИИ у 16,8% - 27,2% пациентов (Adams H.P, 1995, Carolei A., 1993), ГИ – у 5,3% - 26% (Lai S.L., 2005, Runz-Sandoval J.L., 1999, Yi-Chun C., 2006).

Среди исследованных нами больных встречались атеротромботический подтип у 10% больных основной группы и у 42% больных в группе сравнения, кардиоэмболический подтип – у 6% и 8% соответственно, лакунарный подтип – у 20% и 36% пациентов соответственно. Обращает внимание высокая частота (61%) ИИ неизвестной этиологии среди больных молодого возраста с фенотипическими проявлениями НДСТ по отношению к 11% в группе сравнения.

Основными причинами геморрагического инсульта у пациентов с синдромом НДСТ были выявленные при КАГ или по данным аутопсии МА (50%) и АВМ (20%), в то время как в группе сравнения они встречались в 8% и 25% случаев соответственно. Эти данные объясняют преобладание САК среди остальных форм ГИ у пациентов основной группы. В обеих группах МА значительно чаще встречались в сосудах каротидного (84%), а не вертебральнобазилярного бассейна (16%). АВМ также чаще формировались из сосудов каротидного бассейна и преобладали в передних отделах полушарий головного мозга. Также у пациентов основной группы с ГИ, произошедшим в результате разрыва МА мозгового сосуда, было отмечено, что содержание свободного ОКП в сыворотке крови достоверно выше, чем у больных с ГИ на фоне АГ (4,13±4,66 и 2,40±3,13 мг/литр), что указывает на патогенетическую роль патологически измененной соединительной ткани (коллагеновых, эластических и ретикулярных волокон) у больных с синдромом ее дисплазии. Эти факты подтверждают известные литературные данные о тесной взаимосвязи МА и НДСТ (Lebedeva E.R., 2005). В этом случае необходимо учитывать возможную роль НДСТ в происхождении МА и расценивать НДСТ как фактор риска МА. При выявлении у молодых больных с ГИ внешних и внутренних фенотипических «маркеров», составляющих основные симптомокомплексы НДСТ, можно предположить разрыв МА в качестве непосредственной причины кровоизлияния. В отношении АВМ оснований для подобного предположения не получено.

По результатам исследования были определены частота и выраженность основных неврологических нарушений в зависимости от характера ОНМК у лиц в возрасте от 17 до 45 лет (табл. 1).

Таблица 1

Частота основных неврологических нарушений при ИИ и ГИ

Заболевание	Основная группа	Группа сравнения
Расстройство сознания
ИИ	12,5%	50%***
ГИ	90%	75%
Двигательные нарушения
ИИ	60%	85%*
ГИ	30%	82%*
Чувствительные расстройства
ИИ	30,5%	52,6%
ГИ	10%	8%
Глазодвигательные расстройства
ИИ	15%	45%*
ГИ	10%	33%
Бульбарный синдром
ИИ	2,5%	13%
ГИ	-	-
Мозжечковые нарушения
ИИ	35%	18%
ГИ	-	-
Менингеальный синдром
ИИ	5%	18%
ГИ	80%	75%
Речевые расстройства
ИИ	53%	76%*
ГИ	20%	50%
Зрительные расстройства
ИИ	23%	24%
ГИ	10%	50%*

В обеих группах клинически выявляемые основные неврологические симптомокомплексы соответствовали типу и локализации острого нарушения мозгового кровообращения, однако больные с НДСТ отличались достоверно меньшей их выраженностью. Для дебюта ИИ у молодых больных с синдромом НДСТ менее характерно расстройство сознания, а среди очаговой симптоматики реже встречались двигательные нарушения в форме гемипареза, а также глазодвигательные и речевые расстройства. При ГИ у пациентов с НДСТ так же достоверно реже наблюдались гемипарезы и зрительные нарушения. Основные осложнения, диагностированные у больных в остром периоде ишемического и геморрагического инсультов, были сопоставимы между группами, достоверных различий по частоте отдельных осложнений не выявлено, однако чаще они развивались у пациентов группы сравнения.

В ходе работы выявлены значимые различия между пациентами молодого возраста, имеющих и не имеющих фенотипические проявления НДСТ, по состоянию магистральных сосудов головы и шеи и характеристикам церебральной гемодинамики при ИИ и ГИ по результатам дуплексного ультразвукового сканирования брахиоцефальных сосудов и реоэнцефалографии. В группе в целом среди лиц молодого возраста с инсультами ангиодисплазии брахиоцефальных артерий, включающие различные виды патологической извитости ВСА, ОСА, ПА (значимые и незначимые для динамики крови по сосуду), а также гипоплазии и аномальное вхождение ПА в канал шейных позвонков регистрировались у 62% больных (n=31) основной группы и у 22% пациентов (n=11) группы сравнения. В основной группе, в отличие от группы сравнения, достоверно чаще отмечались S-образная извитость ВСА (24% и 6% соответственно), кинкинг ВСА (14% и 2% соответственно), гипоплазии ПА (24% и 6% соответственно) и аномальное вхождение ПА в канал шейных позвонков (16% и 2% соответственно). Следует особенно отметить, что при сопоставлении результатов ультразвукового исследования сосудов комбинации из патологической извитости и перегиба артерий в двух магистральных артериях и более, обнаруживались у 20% пациентов основной группы и только у 6% пациентов из группы сравнения (p<0,05). Среди пациентов основной группы самый высокий уровень свободного ОКП был выявлен у больных с кинкингом ВСА (3,76±1,85 мг/л, р<0,005) и S-образной извитостью ВСА (3,71±2,56 мг/л, р<0,05). Высокая частота выявленных ангиодисплазий у лиц молодого возраста с инсультами с преобладанием у пациентов с синдромом НДСТ является, вероятно, одним из проявлений этого синдрома и может быть результатом как наследственной формы патологии соединительной ткани, так и НДСТ приобретенного генеза в результате влияния разнообразных неблагоприятных факторов на плод в период его внутриутробного развития, что приводит к дефекту формирования соединительнотканного каркаса сосудистой стенки. Учитывая наследственную предрасположенность и внутриутробное формирование фенотипических проявлений НДСТ, а также повсеместное распространение в организме соединительной ткани, имеются основания рассматривать происхождение обнаруженных сдвигов в тесной связи с генетически измененным фибриллогенезом.

В зависимости от подтипа ИИ у лиц молодого возраста с синдромом НДСТ ангиодисплазии встречались со следующей частотой: при атеротромботическом – в 9%, при кардиоэмболическом – в 6%, при лакунарном – в 19% и при инсульте неизвестной этиологии – в 61%.

В то же время у пациентов молодого возраста с инсультами из группы сравнения достоверно чаще обнаруживалось атеросклеротическое поражение брахиоцефальных артерий (p<0,05), что согласуется с преобладанием атеросклеротического подтипа ИИ у данных больных. Более чем у трети пациентов (34%) из группы сравнения отмечалось атеросклеротическое поражение церебральных сосудов с одинаковой частотой встречаемости атеросклеротических бляшек третьего (10%), четвертого (14%) и пятого (10%) типа по Grey-Weale и стенозы (42%) всех пяти степеней: односторонние (28%), двусторонние (8%) и эшелонированные (6%).

Выявленные достоверные отрицательные корреляционные связи между выраженностью НДСТ и величиной ИМК ОСА (r=-0,41; p<0,05), а также между содержанием свободного ОКП в сыворотке крови и величиной ИМК ОСА (r=-0,44; p<0,05), в основной группе пациентов, предполагают, что наличие дисплазии соединительной ткани и в первую очередь той, которая окружает кровеносные сосуды и образует их базальные оболочки и мембраны клеток, играет «протективную» роль в развитии атерогенеза. Теоретически можно предполагать и генетически обусловленные особенности строения внутренней и средней оболочки артерий при НДСТ. Все эти факты позволяют предположить своеобразное влияние НДСТ – тормозящее развитие и прогрессирование атеросклеротического процесса. Несомненно, связь НДСТ и атеросклероза требует дальнейшего тщательного изучения.

При помощи РЭГ была проведена оценка состояния венозной системы у лиц молодого возраста с инсультами и оказалось, что у пациентов основной группы имели место симптомы венозной дисгемии в виде увеличения амплитуды и формы венозной кривой на РЭГ, достоверно более высокий систоло-диастолический показатель в левом и правом бассейнах в отличие от больных из группы сравнения. Эти результаты свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс не только артериального, но и венозного звена в условиях недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Затруднение венозного оттока из каротидного и вертебральнобазилярного бассейна при ОНМК, чаще определяемое у лиц с признаками НДСТ, вероятно связано в данной ситуации со снижением эластичности венозных стенок. Генерализованная «слабость» вен считается характерным фенотипическим проявлением НДСТ (Земцовский Э.В., 2000) и, кроме результатов РЭГ, представлена частым обнаружением у пациентов с НДСТ варикозного расширения вен нижних конечностей и усиленного подкожного венозного рисунка.

Нейровизуализационное обследование всем пациентам проводилось дважды: первичное - в остром периоде (первые 5 суток от появления клинической симптоматики) и повторное – в восстановительном периоде заболевания (спустя 1-2 месяца), при этом РКТ головного мозга выполнена в 72% случаев, МРТ – в 28% случаев. В группе в целом при первичном обследовании у лиц молодого возраста с инсультами очаговое поражение головного мозга встречалось в 66% случаев, при этом малые подкорковые очаги регистрировались у 26% больных, малые корковые – у 5%, обширные подкорковые – у 6% и корково-подкорковые – у 29% больных, частота которых была выше в группе сравнения (42,1% и 17,5% соответственно). «Свежее» очаговое поражение головного мозга не встречалось в 47,5% ИИ у больных с синдромом НДСТ и только в 18,4% у больных группы сравнения (табл. 2).

Таблица 2

Частота и вид очагового поражения головного мозга при ишемическом инсульте в остром периоде

Вид очагов	Частота очагового поражения
	Основная группа (n=40)	Группа сравнения (n=38)
Малые подкорковые	25%	26,3%
Малые корковые	5%	5,3%
Обширные подкорковые	5%	7,9%
Корково-подкорковые	17,5%	42,1%*
Всего очагов	52,5%	81,6%**
Отсутствие очагов	47,5%**	18,4%

В ходе работы при изучении группы больных молодого возраста (n=19), у которых отсутствовали очаговые изменений по данным РКТ/МРТ головного мозга в остром периоде, отмечалось преобладание среди них женщин (63%) и достоверно более высокое содержание свободного ОКП в сыворотке крови, в отличие от больных с диагностированными при РКТ или МРТ очагами в головном мозге (3,43±0,224 мг/л и 2,24±0,115 мг/л соответственно, p<0,001).

При повторном исследовании у больных молодого возраста, перенесших инсульт, в группе в целом очаговое поражение головного мозга встречалось в 50% случаев в виде формирующихся кист – в 37,5%, очагов глиоза – в 2,5% и кистозно-глиозной трансформации – в 10% случаев (табл. 3).

Таблица 3

Частота и вид очагового поражения головного мозга при ишемическом инсульте в восстановительном периоде

Вид очагов	Частота очагового поражения
	Основная группа (n=40)	Группа сравнения (n=38)
Кисты	37,5%	68,4%*
Очаги глиоза	2,5%	7,9%
Кистозно-глиозная трансформация	10,5%	13,2%
Всего очагов	50%	89,5%***
Отсутствие очагов	50%***	10,5%

При геморрагическом инсульте в группе в целом наблюдались медиальное, латеральное, смешанное внутримозговые кровоизлияния в 72,7% случаев с достоверным преобладанием в группе сравнения (92% и 50% соответственно) и конвекситальное или базальное субарахноидальное кровоизлияние в 27,3% случаев, достоверно чаще выявлявшиеся в основной группе (50% и 10% соответственно). Также в группе сравнения у пациентов с внутримозговым кровоизлиянием достоверно чаще определялись гематомы объемом более 20 см³ (50% и 10% соответственно). В восстановительном периоде ГИ у всех выживших больных в основной группе выявлено формирование кистозной полости на месте кровоизлияния, а в группе сравнения – формирующиеся кисты у 91% больных и кистозно-глиозная трансформация – у 9% пациентов.

Другие структурные изменения головного мозга по данным нейроимиджа у пациентов молодого возраста с ОНМК включали в группе в целом двухстороннее диффузное расширение щелей субарахноидального пространства на конвекситальной поверхности головного мозга – у 32%, расширение боковых желудочков – у 31% и диффузные хронические изменения белого вещества головного мозга по типу лейкоареоза – у 42%. Проявления лейкоареоза достоверно преобладали в группе сравнения, в отличие от основной группы, где зафиксированы лишь незначительные изменения белого вещества. Незначительная выраженность диффузных изменения белого вещества мозга, маркером которых является лейкоареоз, обусловлена доказательствами его взаимосвязи с атеросклерозом сонных артерий и артериальной гипертензией (Ананьева Н.И., 2005, Naess H., 2004), выраженность которых у пациентов с НДСТ сравнительно небольшая.
Течение, функциональные и трудовые исходы у больных молодого возраста с инсультами

При поступлении в стационар выявилось, что тяжесть ИИ у больных молодого возраста с НДСТ достоверно ниже тяжести ИИ в группе сравнения при использовании как Оригинальной шкалы Е.И.Гусева и В.И.Скорцовой (41,37±0,48 и 38,92±0,69 балла соответственно, p<0,005), так и NIHSS (5,13±0,52 и 8,8±0,83 балла соответственно, p<0,005). Положительная динамика у пациентов молодого возраста с инсультами определялась на 14-е сутки (42±0,56 и 40,43±0,60 балла соответственно, p<0,05; 4,2±0,40 и 6,1±0,25 балла, p<0,005) и 21-е сутки заболевания (45,73±0,43 и 43,63±0,54 балла, соответственно, p<0,005; 3,13±0,31 и 5,5±1,00 балла соответственно, p<0,005), когда наблюдались достоверные различия между показателями в основной группе и группе сравнения. Не было выявлено достоверных различий по тяжести ИИ при поступлении в стационар у пациентов основной группы как женского, так и мужского пола в зависимости от степени НДСТ. У пациентов молодого возраста с геморрагическим инсультом более тяжелое течение отмечалось в группе сравнения, где данные динамического наблюдения за больными по шкале NIHSS при поступлении в стационар были 11,5±1,66 балла (у больных основной группы - 5,4±1,53 балла, p<0,005), на 14-е сутки - 8,6±1,74 и 4,44±1,44 балла соответственно (p<0,05) и на 21-е сутки – 6,09±1,18 и 3,44±1,19 балла соответственно (p<0,05). При оценке по шкале W.Hunt и R.Hess в основной группе преобладали пациенты с II степенью тяжести (50%), в группе сравнения - с IV степенью тяжести (67%).

Достоверно более благоприятные результаты наблюдались у больных с синдромом НДСТ в отличие от группы сравнения при оценке степени восстановления утраченных функций по шкале Barthel как при ишемическом инсульте на 21-е сутки (90,25±2,09 и 80,1±3,69 балла соответственно, p<0,05), к 3-му месяцу (96,25±1,08 и 89,0±2,32 балла соответственно, p<0,005) и через 1 год после перенесенного ИИ (97,37±0,81 и 90,79±1,98 балла соответственно, p<0,005), так и при геморрагическом инсульте на момент окончания острого периода заболевания (88,3±3,28 и 69,5±8,10 балла соответственно, p<0,005) и через 1 год (93,89±3,22 и 84,5±5,64 балла соответственно, p<0,05).

На основании корреляционного анализа выявлена связь между выраженностью НДСТ и тяжестью ИИ при поступлении в стационар в основной группе больных при оценке по шкале NIHSS (r=-0,38; p<0,05), а также между содержанием свободного ОКП и тяжестью ИИ как по Оригинальной шкале (r=0,25; p<0,05), так и по шкале NIHSS (r=-0,22; p<0,05). Схожие данные зарегистрированы у пациентов с геморрагическим инсультом. Корреляционная связь у этих больных оказалась достоверной между тяжестью ГИ при оценке по NIHSS и выраженностью НДСТ (r=0,44; p<0,05) и между тяжестью ГИ по шкале NIHSS и содержанием свободного ОКП (r=-0,77; p<0,05). Эти данные позволяют предполагать существование прямого влияния НДСТ на развитие ОНМК.

Пациенты молодого возраста, имеющие синдром НДСТ и перенесшие ОНМК, отличались от группы сравнения достоверно более благоприятными трудовыми исходами (табл. 4).

Таблица 4

Социально-трудовые исходы у лиц молодого возраста с инсультами

Исходы	Возвращение к прежней работе	Работа с ограничениями	Инвалидность
Группы
Ишемический инсульт
Основная группа	44%*	18%*	38%
Группа сравнения	20%	17%	63%*
Геморрагический инсульт
Основная группа	12,5%	12,5%	75%
Группа сравнения	10%	18%	72%

В течение 1 года наблюдения в группе в целом у пациентов, перенесших ишемические ОНМК, повторные инсульты развились в 17,9% случаев, в том числе у 15% пациентов основной группы и у 21% пациентов группы сравнения. Все повторные ОНМК имели ишемический характер и чаще развивались спустя 3-4 месяца после ИИ в виде преходящих ОНМК. Среди всех больных, перенесших ГИ, отмечено 2 случая повторных ОНМК, одно из которых в виде кровоизлияния произошло через 6 месяцев у пациента основной группы на фоне разрыва АВМ и у 1 пациента из группы сравнения через 4 месяца развился обширный ИИ. Статистически достоверные различия между группами получены при оценке содержания свободного ОКП у пациентов с повторными ИИ (4,13±2,48 мг/литр в основной группе, 2,33±2,07 мг/литр – в группе сравнения, p<0,001), что может отображать взаимосвязь генетически обусловленных нарушений различных структур соединительной ткани и является фактором риска возникновения повторного инсульта.

Проведенное динамическое наблюдение за больными дает основания отметить относительно благоприятное течение и функционально-трудовые исходы ОНМК у молодых пациентов. Минимальное ограничение или полное сохранение неврологических функций (75-100 баллов при оценке по шкале Barthel) спустя 1 год после заболевания имели 65% выживших пациентов, при этом 47% больных вернулись к работе. Эти показатели приблизительно сопоставимы с данными зарубежных исследований, где благоприятный функциональный исход отмечался у 78%, а возврат к работе стал возможным у 58% пациентов (Camerlingo M., 2000, Naess H., 2004). Через 1 год после ГИ функционально независимым остался каждый второй пациент (58%), а к работе вернулись 26% выживших больных.

Таким образом, пациенты молодого возраста с инсультами и имеющими синдром НДСТ, отличаются от больных соответствующего возраста, но не имеющих синдрома НДСТ, cтруктурой ишемических и геморрагических форм ОНМК, патогенетическими подтипам ишемических инсультов, факторами риска, клинической картиной, характером патологии магистральных артерий головы и шеи, очаговыми и структурными поражениями головного мозга, а также по степени тяжести на момент развития острого эпизода, течением и исходами. Объяснение заключается в связи характерных для них факторов риска с дисплазиями брахиоцефальных сосудов, в первую очередь, с различными видами патологической извитости ВСА и ПА, ассоциированными с НДСТ и диагностированными у 62% пациентов основной группы. Учитывая наследственный характер НДСТ с признаками аутосомно-доминантного типа наследования (Кадурина Т.И., 2002), высока вероятность выявления подобных патологических состояний у нескольких поколений, что позволяет сделать предположение об аналогичной этиологии и механизмах развития острой ишемии головного мозга. Это подтверждается достоверно более высоким уровнем свободного ОКП у больных с ОНМК в анамнезе, а также у тех пациентов, родственники первой линии которых перенесли ОНМК в молодом возрасте. В связи с этим для первичной и вторичной профилактики инсультов в молодом возрасте необходимо учитывать данные факторы риска ОНМК, особенно у лиц, обследование которых выявляет фенотипические признаки НДСТ.

1. В структуре острой цереброваскулярной патологии у больных молодого возраста с фенотипическими проявлениями НДСТ среди ишемических форм преобладают ПНМК, а основная форма геморрагического инсульта представлена субарахноидальным кровоизлиянием. Анализ факторов риска инсульта у молодых пациентов с НДСТ часто выявляет анамнестические данные о предшествующих ОНМК и инсультах у родственников первой линии. Проведенное тщательное клинико-инструментальное обследование продемонстрировало доминирование среди основных патогенетических подтипов по критериям TOAST ишемических инсультов неизвестной этиологии, диагностированных у 61% пациентов с НДСТ.

2. Для пациентов молодого возраста с фенотипическими проявлениями НДСТ характерно частое обнаружение дисплазий сосудов головного мозга и шеи с преобладанием S-образной извитости и кинкинга внутренней сонной артерий, гипоплазии и аномального вхождения позвоночной артерии в канал шейных позвонков, аневризм мозговых артерий.

3. Проведение КТ – и МРТ – исследования не обнаруживает очагового поражения головного мозга у 47% пациентов с НДСТ в остром периоде ОНМК и постинсультных изменений у 50% в восстановительном периоде ишемического инсульта. Картина геморрагического инсульта у половины больных с фенотипическими проявлениями НДСТ представлена субарахноидальным кровоизлиянием.

4. В ходе исследования отмечено более высокое содержание в сыворотке крови свободного оксипролина у пациентов с НДСТ как при ишемическом, так и при геморрагическом инсульте. Наибольшими концентрациями свободного оксипролина отличались пациенты с тяжелой степенью НДСТ, с дебютом клинических проявлений ОНМК в возрасте 30–45 лет, а также больные с предшествующими ОНМК в анамнезе и инсультами в молодом возрасте у родственников первой линии. Получены достоверные корреляции между содержанием свободного оксипролина и тяжестью ОНМК, а также с динамикой восстановления утраченных функций при геморрагическом инсульте у пациентов с НДСТ.

5. Больных молодого возраста с фенотипическими признаками НДСТ отличает хороший регресс неврологического дефицита в динамике заболевания, менее тяжелое течение и лучшие функциональные исходы ишемических и геморрагических форм ОНМК, а также относительно благоприятный трудовой прогноз при ишемическом инсульте.