Иммуномодуляторы в лечении герпетической инфекции, вызванной вирусом простого герпеса

Белорусская медицинская академия последипломного образования

В своей практической деятельности врачи многих специальностей встречаются с заболеваниями, вызванными вирусами семейства Herpesviridae. Вирусы, относящиеся этому семейству, способны вызывать опасные инфекции, рецидивирующие заболевания, трансплацентарные инфекции с возникновением врожденных уродств, потенциально летальные лимфопролиферативные заболевания. Следует отметить возможную роль вируса простого герпеса (ВПГ) (в ассоциации с паповавирусами, цитомегаловирусом, хламидиями, микоплазмами) в развитии неопластических процессов у человека, в частности рака шейки матки и рака предстательной железы. ВПГ-инфекция также может быть причиной нарушения репродуктивной функции, невынашивания беременности, преждевременных родов и патологии плода, иммунодефицитных состояний, что позволяет считать герпесвирусные инфекции важной медико-социальной проблемой практического здравоохранения [2, 9, 12, 16, 17].

Вирусемия у женщин во время беременности может явиться причиной гибели плода, мертворождения, преждевременных родов. Герпесвирусы вызывают до 30% спонтанных абортов на ранних сроках беременности и свыше 50% поздних выкидышей, занимают второе место после вируса краснухи по тератогенности [9, 12].

В настоящее время актуальность герпетической инфекции обусловлена множеством различных факторов, наиболее значимыми из которых являются [2, 9, 12, 16]:

• 
  повсеместное распространением ВПГ,
  
• 
  более чем 90% инфицирование им человеческой популяции,
  
• 
  пожизненная персистенция вируса в организме,
  
• 
  полиморфизм клинических проявлений заболевания,
  
• 
  отрицательное влияние на течение беременности и состояние плода,
  
• 
  торпидность к существующим методам лечения,
  
• 
  наличие постгерпетических осложнений значительно ухудшающих качество жизни.
  

Выделяют первичный, начальный, рецидивирующий и асимптомный простой герпес.

Герпетический процесс проходит 4 последовательные стадии:

1) эритематозную,

2) везикулезную,

3) корковую/эрозивную,

4) клинического выздоровления.

Общая продолжительность всех стадий составляет в среднем 7-14 дней.

Одной из нозологических форм, которую ВПГ вызывают у человека, является генитальный герпес (ГГ). В настоящее время эта форма ВПГ-инфекции считается наиболее распространенной среди всех инфекций, передающихся половым путем.

ГГ вызывают два серотипа вируса простого герпеса: ВПГ-1 и ВПГ-2; причем наиболее часто – ВПГ-2. Согласно данным сероэпидемиологических исследований, инфицирование ВПГ-1 выявляется у 20-40%, а ВПГ-2 – у 50-70% больных генитальным герпесом [2, 16]. Заболевание передается преимущественно при сексуальных контактах от больного генитальным герпесом. Нередко ГГ заражаются от лиц, не имеющих симптомов заболевания на момент полового контакта или не знающих о том, что они инфицированы. Эта особенность ВПГ, связанная с бессимптомным вирусоносительством, является сложной задачей, от решения которой зависит не только трудоспособность и здоровье, но и личная судьба миллионов потенциальных больных. Имеются сведения о том, что от 60 до 80% новорожденных, у которых развивается неонатальный герпес, рождаются от матерей с бессимптомным носительством [12, 16].

• 
  первый клинический эпизод первичного ГГ (первичный герпес);
  
• 
  первый клинический эпизод при существующем ГГ (начальный герпес);
  
• 
  рецидивирующий ГГ;
  
• 
  бессимптомный ГГ.
  

Лечение рецидивирующих форм ВПГ-инфекции, до настоящего времени представляет определенные трудности, которые объясняются особенностями взаимодействия вируса с макроорганизмом. Жизнедеятельность вирусов герпеса основывается на следующих биологических особенностях [16]:

• 
  все вирусы герпеса являются внутриклеточными паразитами;
  
• 
  герпесвирусы пожизненно персистируют в аксоноганглиальных структурах центральной и периферической нервной системы;
  
• 
  в течение жизни человек многократно реинфицируется новыми штаммами вирусов герпеса, при этом возможно одновременное сосуществование нескольких видов и штаммов вирусов;
  
• 
  при нарушении динамического равновесия между иммунным гомеостазом и вирусами последние переходят в активную форму.
  

• 
  химиотерапия;
  
• 
  иммунотерапия (неспецифическая и специфическая);
  
• 
  комбинация этих двух методов.
  

Основным средством лечения генитального герпеса насегодняшний день являются ациклические нуклеозиды – ингибиторы репликации вируса герпеса, специфически взаимодействующие с вирусным ферментом тимидинкиназой.

Первый лечебный синтетический нуклеозид – ацикловир (ациклический аналог гуанозина) – стал «золотым стандартом» противогерпетической химиотерапии. Ацикловир, будучи включен в какой-либо участок новой ДНК, никогда не заменяется естественным гуанином. В последнее время синтезированы и широко используются новые противовирусные препараты этой группы – валацикловир и фамцикловир.

Достоинство валацикловира в сравнении с ацикловиром состоит в том, что его оральный прием создает концентрации ацикловира в сыворотке крови и других внутренних средах, эквивалентные тем, которые достигаются только при внутривенном введении ацикловира. Именно это позволяет пациенту уменьшить число приемов препарата при рецидиве до 2 раз в день (в отличие от ацикловира, который принимают 5 раз в день) и принимать валацикловир 1 раз в день при супрессивной терапии.

Фамцикловир трансформируется в организме в активное противовирусное соединение – пенцикловир, эффективный в отношении ВПГ-1, ВПГ-2 и других герпесвирусов. Пенцикловир достигает инфицированных ВПГ клеток, где он превращается в трифосфат под действием вирусной тимидинкиназы.

Различают два способа применения противовирусных химиопрепаратов: эпизодическое назначение (при обострениях герпесвирусной инфекции по мере необходимости) и супрессивная или превентивная терапия. В первом случае препарат назначается коротким курсом (5-10 дней), во втором – ежедневный прием препарата в течение нескольких месяцев (а то и лет) призван предотвратить развитие рецидивов как таковых. Супрессивную терапию назначают людям с частыми рецидивами (> 6 рецидивов в год). Те, у кого рецидивы редки, должны принимать противовирусные средства эпизодически только в момент начала высыпаний.

Однако отмечается рост резистентности возбудителя к данным препаратам, а также высокий показатель рецидивирования [10, 19, 20].

Резистентность к ацикловиру может развиваться по одному из четырех механизмов [19, 20]:

1) отсутствие продукции вирусной тимидинкиназы (TK-negative mutants);

2) частичное уменьшение продукции вирусной тимидинкиназы (TK-partial mutants);

3) изменение специфичности субстрата вирусной тимидинкиназы, что приводит к фосфорилированию тимидина, но не ацикловира (TK-altered mutants);

4) изменение вирусной ДНК-полимеразу (DNA polymerase mutants).

Чаще регистрируются первые два механизма развития резистентности. Учитывая, что дифференцировать полное и частичноеуменьшение продукции тимидинкиназы весьма сложно, некоторые эксперты предложили их называть TK-deficient mutants, т.е. дефицитом тимидинкиназы [20].

К тому же ни ацикловир, ни другие противовирусные агенты – фамцикловир, валацикловир – не предотвращают перехода вируса в латентное состояние, возникновения рецидивов после их отмены либо передачи инфекции, а также, к сожалению, не влияют на естественное течение этой инфекции, то есть не гарантируют полного излечения. Поэтому на протяжении последних двух десятилетий ученые изыскивают методы непосредственного воздействия на иммунную систему больных генитальным герпесом с целью стимуляции специфических и неспецифических ее факторов, тем самым способствуя блокаде репродукции вируса [12].

Иммуномодуляторы (ИМ) – это лекарственные препараты, восстанавливающие при применении в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту) [14]. Существует две классификации ИМ: по механизму действия и по происхождению. По механизму действия можно выделить ИМ с преимущественным воздействием на Т-, В-системы иммунитета и фагоцитоз. Вместе с тем любой ИМ, преимущественно влияющий на фагоцитоз, гуморальный или клеточный иммунитет, помимо действия на этот компонент иммунитета, будет оказывать в той или иной степени эффект и на другие компоненты иммунной системы [1].

По происхождению ИМ подразделяют на экзогенные, эндогенные и химически чистые (таблица 1).